طفرات جين BRAF في سرطان الرئة

بقلم ماثيو سيتشيني، دكتور في الطب، حاصل على درجة الدكتوراه، زميل الكلية الملكية للأطباء والجراحين في كندا
20 آذار، 2026

اطبع هذه المقالة

جين BRAF هو جين يُشفّر بروتين كيناز، وهو إنزيم يعمل كحلقة وصل في سلسلة إشارات تُسمى مسار MAPK، الذي يتحكم في نمو الخلايا وانقسامها. في الخلايا الطبيعية، ينقل BRAF الإشارات من مستقبلات سطحية مُنشّطة (بما في ذلك بروتينات RAS) إلى باقي أجزاء الخلية بطريقة مُحكمة التنظيم. عندما يحمل جين BRAF طفرة ، يُمكن أن يُصبح هذا المفتاح الناقل نشطًا باستمرار، مما يُحفز تكاثر الخلايا بشكل مُستمر دون الضوابط الطبيعية. توجد طفرات BRAF في حوالي 2-4% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا . على عكس سرطان الجلد (الميلانوما)، حيث تُمثل طفرة BRAF واحدة (V600E) الغالبية العظمى من الحالات، تحمل سرطانات الرئة طيفًا أوسع من طفرات BRAF، ولا تُؤثر جميعها بنفس الطريقة على العلاج. يمكن استهداف أهم مجموعة فرعية، وهي سرطانات الرئة المتحولة BRAF V600E، بمزيج من الأدوية تسمى مثبطات BRAF وMEK، والتي تحقق معًا معدلات استجابة عالية وقد غيرت نتائج المرضى الذين يعانون من هذا التغيير المحدد.

ما يبحث عنه الاختبار

يقع بروتين BRAF ضمن سلسلة إشارات RAS-RAF-MEK-ERK، والمعروفة أيضًا بمسار MAPK. يُعد هذا المسار أحد الآليات الرئيسية للخلية في ترجمة إشارات النمو الخارجية إلى انقسام خلوي. يتلقى BRAF إشارة تنشيط من بروتين RAS، ثم يُنشط MEK، الذي يُنشط بدوره ERK، الذي يدخل النواة ويُفعّل الجينات المسؤولة عن نمو الخلية. في السرطانات التي تحمل طفرة BRAF، يبقى BRAF نشطًا حتى في غياب إشارات RAS، مما يُبقي مسار MAPK مُنشطًا باستمرار.

تحدث طفرات BRAF في سرطان الرئة في عدة مواقع مختلفة في الجين، وتنقسم إلى فئات وظيفية ذات سلوكيات بيولوجية متميزة وآثار علاجية مختلفة:

BRAF V600E (الفئة الأولى). طفرة في الكودون 600 تستبدل حمض الفالين بحمض الجلوتاميك. تُعد هذه الطفرة الأكثر شيوعًا في جين BRAF في سرطان الرئة، إذ تُمثل حوالي 50% من جميع طفرات BRAF في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). يُنتج تغيير V600E بروتين BRAF نشطًا للغاية كجزيء أحادي - بشكل مستقل عن RAS - ويُحفز إشارات ERK قوية ومستمرة. هذه هي طفرة BRAF الوحيدة في سرطان الرئة التي يُعتمد لها حاليًا علاج مُوجه مُركب. تُوجد سرطانات الرئة المُصابة بطفرة BRAF V600E بشكل أكثر شيوعًا لدى النساء، وغير المُدخنين أو المُدخنين بشكل خفيف، وهي في الغالب سرطانات غدية.
طفرات BRAF غير V600 (الفئة الثانية والفئة الثالثة). تحدث مجموعة من طفرات BRAF الأخرى في مواقع كودونات مختلفة، بما في ذلك G469A (الفئة الثانية) وD594G (الفئة الثالثة)، وغيرها. تُفعّل هذه الطفرات مسار MAPK عبر آليات تختلف عن تلك الخاصة بطفرة V600E. بعضها يُرسل إشارات على شكل ثنائيات بدلاً من أحاديات، وبعضها الآخر يُظهر نشاطًا كينازيًا منخفضًا أو معدومًا، ولكنه يُفعّل المسار عبر وسائل بديلة. لا تستجيب هذه الطفرات لنفس الأدوية المستخدمة لعلاج V600E، وهي عمومًا غير قابلة للاستهداف حاليًا بالعلاجات المعتمدة، على الرغم من أن التجارب السريرية تبحث في مناهج جديدة. ترتبط طفرات BRAF غير V600 في سرطان الرئة ارتباطًا أقوى بتاريخ تدخين التبغ مقارنةً بطفرة V600E.

لماذا يتم إجراء الاختبار

لتحديد BRAF V600E وتحديد أهلية العلاج المركب بمثبط BRAF/MEK. تمت الموافقة على استخدام مزيج دابرافينيب (تافينلار) وتراميتينيب (ميكينيست) - وهو مثبط لـ BRAF مقترن بمثبط لـ MEK - لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم المصحوب بطفرة BRAF V600E. وقد تجاوزت معدلات الاستجابة في التجارب السريرية 60%، وأظهرت فعالية طويلة الأمد. ويُعد تحديد الطفرة المحددة الطريقة الوحيدة لتحديد المرضى المؤهلين لهذا العلاج.
لتمييز طفرات BRAF التي يمكن اتخاذ إجراء بشأنها عن تلك التي لا يمكن اتخاذ إجراء بشأنها. نظراً لاختلاف الآثار العلاجية لطفرات BRAF V600E وغير V600E اختلافاً جذرياً، فإن معرفة الطفرة المحددة - وليس مجرد معرفة وجود طفرة في جين BRAF - أمرٌ بالغ الأهمية. ولا يكفي تقريرٌ يذكر فقط "تم الكشف عن طفرة في جين BRAF" دون تحديد نوعها، وذلك لوضع خطة علاجية مناسبة.
لتوصيف المشهد الجزيئي الكامل للورم. يُحدد التحليل الجزيئي الشامل جميع التغيرات الجينية القابلة للاستهداف في آنٍ واحد. ويُعد اختبار BRAF جزءًا من هذه الصورة الأوسع إلى جانب EGFR وALK وKRAS وROS1 وMET وRET وغيرها.
لتوجيه قرارات العلاج المناعي. تُظهر بعض سرطانات الرئة الحاملة لطفرة BRAF تعبيرًا ملحوظًا عن PD-L1، وقد تستجيب لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، لا سيما الأورام الحاملة لطفرة BRAF غير V600 التي لا يتوفر لها علاج موجه. يُجرى اختبار PD-L1 بالتزامن مع اختبار BRAF كجزء من الفحوصات التشخيصية الروتينية.
لدعم أهلية المشاركة في التجارب السريرية. لا تزال التجارب جارية لدراسة مثبطات BRAF للطفرات غير V600، ومثبطات BRAF من الجيل التالي، واستراتيجيات العلاج المركب. معرفة طفرة BRAF المحددة تفتح آفاقًا جديدة للتجارب السريرية.

من ينبغي فحصه؟

توصي الإرشادات الحالية بإجراء اختبار طفرة BRAF لما يلي:

جميع المرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم أو المنتشر يخضعون لتحليل جزيئي شامل عند التشخيص.
المرضى المصابون بسرطان غدي رئوي، على وجه التحديد، حيث توجد طفرات BRAF بشكل أكثر شيوعًا، على الرغم من أن الإرشادات تدعم عمومًا اختبار جميع الأنواع الفرعية لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة كجزء من لوحة شاملة.

من الناحية العملية، يتم إجراء اختبار BRAF في وقت واحد مع جميع اختبارات المؤشرات الحيوية الرئيسية الأخرى لسرطان الرئة كجزء من لوحة NGS شاملة في وقت التشخيص ولا يتم طلبه بشكل منفصل.

كيفية إجراء الاختبار

يستخدم اختبار طفرة BRAF في سرطان الرئة نفس المنصات الجزيئية المستخدمة لجينات أخرى محفزة لسرطان الرئة.

تسلسل الجيل التالي (NGS)

يُعدّ التسلسل الجيني الشامل من الجيل التالي (NGS) على أنسجة الورم النهج المُفضّل. تقوم لوحات NGS القائمة على الحمض النووي بتسلسل الإكسونات ذات الصلة من جين BRAF ، وخاصةً الإكسون 15 الذي يحتوي على كودون V600، وتُبلغ عن جميع المتغيرات المكتشفة مع تغييرات الأحماض الأمينية المحددة. يُفضّل استخدام NGS على فحوصات الجينات المفردة لأنه يُحدد في الوقت نفسه جميع جينات سرطان الرئة الأخرى ذات الصلة، ويُحدد الطفرات المصاحبة التي قد تؤثر على قرارات العلاج، ويُغني عن الحاجة إلى إجراء اختبارات متسلسلة. يجب الإبلاغ عن المتغير المحدد (مثل V600E، G469A، D594G) بدلاً من مجرد الإشارة إلى وجود طفرة في جين BRAF.

المقايسات القائمة على PCR

تستطيع فحوصات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) الكشف عن طفرات BRAF محددة، وخاصةً طفرة V600E، بحساسية عالية، وتُستخدم في بعض المراكز التي لا تتوفر فيها تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي (NGS) أو عند الحاجة إلى نتائج سريعة. مع ذلك، فإنها عادةً ما تقيّم عددًا محدودًا من الطفرات، وقد لا تكشف عن المتغيرات غير V600. يُفضّل عمومًا استخدام تقنية NGS عند توفر عينة نسيجية.

خزعة سائلة

يمكن لفحص الحمض النووي الورمي المنتشر الخالي من الخلايا الكشف عن طفرة BRAF V600E وغيرها من الطفرات النقطية في جين BRAF في الدم. تُعد طفرة BRAF V600E مناسبة تمامًا للكشف عنها باستخدام الخزعة السائلة باعتبارها طفرة أحادية النوكليوتيد. وتُعد الخزعة السائلة مفيدة بشكل خاص عندما لا يتوفر نسيج أو يكون غير كافٍ لتحليل التسلسل الجيني من الجيل التالي (NGS)، أو لمراقبة المرض أثناء العلاج. لا تنفي نتيجة الخزعة السائلة السلبية وجود طفرة BRAF، وينبغي إجراء فحص نسيجي لاحق عندما يكون السؤال السريري مهمًا ويكون النسيج متاحًا.

كيفية الإبلاغ عن النتائج

تُبلغ نتائج BRAF باستخدام التسمية البروتينية القياسية التي تحدد التغير الدقيق في الحمض الأميني - على سبيل المثال، "تم الكشف عن BRAF p.V600E (c.1799T>A)" أو "تم الكشف عن BRAF p.G469A". أما النتيجة التي تؤكد عدم وجود طفرة فتُبلغ على أنها "BRAF من النوع البري" أو "لم يتم الكشف عن أي متغير BRAF ممرض".

ستشير تقارير NGS الشاملة أيضًا إلى تردد الأليل المتغير (VAF) - نسبة نسخ الحمض النووي التي تحمل الطفرة - وستسرد أي طفرات مشتركة في جينات أخرى، والتي قد تكون ذات صلة سريرية بتخطيط العلاج.

قد تُشير بعض التقارير إلى الفئة الوظيفية للطفرة (الفئة الأولى أو الثانية أو الثالثة) أو ما إذا كان من المتوقع أن تكون الطفرة من النوع المُحسِّس لمثبط BRAF. في حال عدم توفر هذه المعلومات، يُمكن لطبيب الأورام أو فريق الأورام الجزيئي تفسير نوع الطفرة في ضوء الأدلة المتاحة.

معنى كل نتيجة

تم الكشف عن BRAF V600E. يُعدّ طفرة BRAF من أكثر الطفرات الجينية فعاليةً في علاج سرطان الرئة. يحمل هذا النوع من السرطان طفرة V600E، التي تُنتج بروتين BRAF مفرط النشاط بشكلٍ دائم، مما يُحفّز إشارات MAPK بشكلٍ مستمر، بغض النظر عن RAS الموجود في مسار الإشارة. تمت الموافقة على استخدام مزيج دابرافينيب (تافينلار) وتراميتينيب (ميكينيست) لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم (NSCLC) الحامل لطفرة BRAF V600E. يعمل دابرافينيب على تثبيط BRAF الطافر بشكلٍ مباشر، بينما يُثبّط تراميتينيب MEK - البروتين التالي في مسار الإشارة - مما يُوفّر حجبًا مزدوجًا للمسار. يُعدّ الجمع بين هذين الدواءين أكثر فعالية من استخدام أيٍّ منهما على حدة، ويُقلّل من خطر حدوث آلية مقاومة مُحدّدة (إعادة تنشيط مسار MAPK بشكلٍ مُتناقض) والتي قد تحدث مع تثبيط BRAF بعاملٍ واحد. في التجربة السريرية المحورية، تجاوز معدل الاستجابة 60%، وبلغت فترة البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور المرضي حوالي 10 أشهر لدى المرضى الذين سبق علاجهم، مع استجاباتٍ أكثر استدامة لدى بعض الأفراد. يتوفر هذا المزيج على شكل دوائين يُؤخذان عن طريق الفم يوميًا. سيناقش طبيب الأورام الخاص بك ما إذا كان ينبغي استخدام هذا المزيج كعلاج أولي أو ما إذا كان العلاج المناعي (مع أو بدون العلاج الكيميائي) أكثر ملاءمة بالنظر إلى حالتك السريرية العامة وتعبير PD-L1.
تم الكشف عن طفرة BRAF غير V600E (الفئة الثانية أو الفئة الثالثة). توجد طفرة في جين BRAF، ولكنها ليست من نوع V600E الذي تمت الموافقة على العلاج المركب الموجه له. تُفعّل هذه الطفرات مسار MAPK عبر آليات أقل استجابة - وفي بعض الحالات لا تستجيب إطلاقًا - لمزيج دابرافينيب/تراميتينيب المستخدم لعلاج V600E. لا يوجد حاليًا علاج موجه معتمد خصيصًا لطفرات BRAF غير V600E في سرطان الرئة. سيتم توجيه العلاج بناءً على مستوى تعبير PD-L1، وقد يشمل العلاج المناعي مع أو بدون العلاج الكيميائي. يُنصح بمناقشة المشاركة في التجارب السريرية مع طبيب الأورام، حيث تُجري العديد من التجارب أبحاثًا حول مناهج تستهدف تغيرات BRAF غير V600E. سيتم ذكر الطفرة المحددة في التقرير، وقد تكون ذات صلة بأهلية المشاركة في التجارب المستقبلية.
لم يتم الكشف عن أي طفرة في جين BRAF (النمط البري). لم يُعثر على أي طفرة في جين BRAF في المناطق التي تم فحصها. لذا، لا يُنصح بالعلاج الموجّه لجين BRAF. سيُحدد التحليل الجزيئي الكامل مسار العلاج، بما في ذلك مراجعة الطفرات المحفزة الأخرى ومستوى التعبير عن بروتين PD-L1.

سرطان الرئة BRAF V600E والعلاج المناعي

أحدث العلاج المناعي باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية ثورة في علاج سرطان الرئة، ويُطرح التساؤل حول استخدام العلاج المناعي، أو العلاج الموجه ضد BRAF/MEK، أو كليهما معًا، لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الحامل لطفرة BRAF V600E. لا يُجمع بين هذين النهجين العلاجيين بشكل روتيني، لأن الاستخدام المتزامن لمثبطات BRAF/MEK مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية يزيد من خطر حدوث آثار جانبية خطيرة، لا سيما التهاب الكبد. ويتمثل النهج القياسي عمومًا في استخدام استراتيجية واحدة في كل مرة، ويُحدد ترتيبها بناءً على عوامل فردية لكل مريض، تشمل مستوى التعبير عن PD-L1، والحالة الصحية العامة، وحجم الورم، ومدى الحاجة المُلحة للاستجابة.

بالنسبة للمرضى الذين لديهم مستويات عالية من بروتين PD-L1، قد يختار بعض أطباء الأورام العلاج المناعي كخيار أول، ويؤجلون العلاج المركب BRAF/MEK إلى مراحل لاحقة. أما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض سريع التطور أو مستويات منخفضة من بروتين PD-L1، فقد يُفضل البدء بدابرافينيب مع تراميتينيب. ينبغي اتخاذ هذا القرار بالتشاور مع أخصائي أورام الصدر.

طفرات جين BRAF في سرطان الرئة مقابل أنواع السرطان الأخرى

قد يصادف مرضى سرطان الرئة المصابون بطفرة BRAF V600E معلوماتٍ حول العلاج الموجّه لـ BRAF في سياق سرطان الجلد أو سرطان الغدة الدرقية، حيث تنتشر طفرة BRAF V600E أيضاً وتُستخدم مثبطات BRAF. وقد تمت الموافقة على استخدام نفس الأدوية - دابرافينيب وتراميتينيب - لعلاج هذه الأنواع من السرطان، مما قد يُطمئن المريض. مع ذلك، توجد اختلافات جوهرية في كيفية تفاعل طفرة BRAF V600E مع أنواع السرطان المختلفة، كما أن نهج العلاج ليس متطابقاً بينها. لذا، ينبغي على المرضى مناقشة حالتهم الخاصة - سرطان الرئة المصاب بطفرة BRAF V600E - بدلاً من افتراض أن نتائج تجارب سرطان الجلد أو سرطان الغدة الدرقية تنطبق عليهم مباشرةً.

في الغالبية العظمى من حالات سرطان الرئة، تكون طفرات جين BRAF جسدية، أي أنها تنشأ داخل الخلايا السرطانية ولا تُورَث. ترتبط طفرات جين BRAF الجرثومية بمتلازمات نمائية نادرة (مثل متلازمة القلب والوجه والجلد)، ولكنها لا ترتبط إطلاقًا بطفرات جين BRAF الجسدية الموجودة في سرطان الرئة. لا داعي للقلق من انتقال طفرة جين BRAF إلى الأبناء، ولا يحتاج أفراد العائلة إلى فحص جين BRAF بناءً على ذلك.

ماذا حدث بعد ذلك

في حال العثور على BRAF V600E: سيناقش طبيب الأورام خيارات العلاج، والتي تشمل مزيج دابرافينيب وتراميتينيب، وربما العلاج المناعي بناءً على مستوى بروتين PD-L1 وعوامل سريرية أخرى. يُؤخذ كل من دابرافينيب وتراميتينيب عن طريق الفم. سيستعرض طبيب الأورام الآثار الجانبية المتوقعة، والتي تشمل الحمى والتعب وتغيرات الجلد وغيرها، بالإضافة إلى جدول المتابعة. قد يُوصى بإجراء تصوير للدماغ نظرًا لميل سرطان الرئة ذي طفرة BRAF V600E إلى الانتشار إلى الدماغ لدى بعض المرضى.
في حالة العثور على طفرة BRAF غير V600E: لا يوجد علاج معتمد يستهدف طفرة BRAF المحددة لديك. سيتم توجيه العلاج بناءً على مستوى تعبير PD-L1 والملف الجزيئي العام. استشر طبيب الأورام الخاص بك لمعرفة ما إذا كانت هناك أي تجارب سريرية متاحة لدراسة طفرات BRAF غير V600.
في حال عدم العثور على طفرة في جين BRAF، ستُحدد نتائج التحليل الجزيئي الكامل مسار العلاج. العلاج الموجه لجين BRAF غير مُوصى به.
عند التقدم في استخدام دابرافينيب بالإضافة إلى تراميتينيب: يُنصح بإجراء اختبارات جزيئية متكررة لتحديد آليات المقاومة. قد تشمل الخيارات المشاركة في تجربة سريرية، أو العلاج المناعي، أو العلاج الكيميائي، وذلك بناءً على تاريخ العلاج السابق والنتائج الجزيئية عند تفاقم الحالة.

أسئلة لطرح طبيبك

هل تم فحص الورم الخاص بي بحثًا عن طفرات BRAF، وما هي الطفرة المحددة - V600E أم شيء آخر؟
إذا كنت أعاني من BRAF V600E، فهل يُنصح لي بتناول مزيج دابرافينيب وتراميتينيب؟
هل ينبغي أن أبدأ بالعلاج الموجه لـ BRAF/MEK أو العلاج المناعي، بالنظر إلى مستوى التعبير عن PD-L1 لدي؟
هل يمكن الجمع بين مثبطات BRAF/MEK والعلاج المناعي بأمان؟
ما هي الآثار الجانبية التي يجب أن أتوقعها من دابرافينيب وتراميتينيب، وكيف يتم التعامل معها؟
إذا كنت أعاني من طفرة BRAF غير V600E، فهل هناك تجارب سريرية يجب أن أضعها في الاعتبار؟
إذا تفاقم السرطان لديّ أثناء العلاج بمثبطات BRAF/MEK، فما هي الخيارات المتاحة؟
ما هي المؤشرات الحيوية الأخرى التي تم فحصها في الورم الخاص بي، وهل تم العثور على أي تغييرات أخرى قابلة للتنفيذ؟