بواسطة جايسون واسرمان دكتوراه في الطب دكتوراه FRCPC
3 نيسان 2026
إذا ذكر تقرير علم الأمراض أو نتائج الاختبارات الجزيئية ما يلي: طفرة RAS — الأكثر شيوعاً تلك السلطات, HRAS أو KRAS يشير هذا إلى تغيير في أحد ثلاثة جينات وثيقة الصلة تُساعد في تنظيم نمو وانقسام خلايا الغدة الدرقية. تُعد طفرات جين RAS من أكثر النتائج الجزيئية شيوعًا في سرطان الغدة الدرقية وفي عقيدات الغدة الدرقية التي يتبين لاحقًا أنها غير سرطانية. على عكس بعض المؤشرات الحيوية الأخرى للغدة الدرقية، لا تُحدد طفرة جين RAS حاليًا ما إذا كنت مرشحًا لتلقي دواء مُستهدف مُحدد. بدلًا من ذلك، تُقدم معلومات تُساعد في تأكيد التشخيص، وتقدير سلوك الورم المُحتمل، وبالتزامن مع نتائج جزيئية أخرى، تُحدد مجموعة فرعية صغيرة من المرضى الذين يحمل سرطانهم أعلى خطر للسلوك العدواني. تُوضح هذه المقالة معنى نتيجة جين RAS في سياق تشخيصك الخاص بالغدة الدرقية.
تتكون عائلة RAS من ثلاثة جينات — تلك السلطات, HRASو KRAS — كل منها يُشفّر بروتينًا وثيق الصلة. تعمل بروتينات RAS كمفاتيح جزيئية داخل الخلايا، حيث تنقل إشارات النمو من سطح الخلية إلى داخلها. في حالتها الطبيعية، تُفعّل بروتينات RAS لفترة وجيزة عند وصول إشارة نمو، ثم تُعطّل مرة أخرى. عندما يكون جين RAS متحور، ويبقى البروتين الناتج في حالة "التشغيل"، مما يدفع نمو الخلية وانقسامها باستمرار، حتى في غياب إشارة.
في سرطان الغدة الدرقية، تلك السلطات الطفرات هي الأكثر شيوعاً، تليها HRAS الطفرات. KRAS تُعد الطفرات نادرة نسبيًا في أورام الغدة الدرقية. أكثر المواقع تأثرًا في سرطان الغدة الدرقية هو الكودون 61 من تلك السلطات و HRAS، والكودون 12/13 من KRAS، على الرغم من أن الطفرة المحددة لا تغير الإدارة السريرية حاليًا.
تُفعّل طفرات RAS نفس مسار إشارات نمو MAPK الذي تُفعّله طفرات BRAF V600E. ومع ذلك، فإنها تفعل ذلك بطريقة أقل فعالية وأقل تحديدًا، وتميل الأورام التي تُنتجها إلى امتلاك خصائص مختلفة - بما في ذلك نمط نمو جريبي أكثر، واحتمالية أقل لانتشار العقد الليمفاوية، وميل أكبر للانتشار عبر مجرى الدم إلى مواقع بعيدة مثل الرئتين والعظام.
من السمات المهمة لطفرات جين RAS في أمراض الغدة الدرقية أنها ليست خاصة بالسرطان. فهي لا توجد فقط في الأورام الخبيثة، بل أيضاً في الأورام الحميدة. الأورام الجريبية، في ورم الغدة الدرقية الجريبي غير الغازي ذو السمات النووية الشبيهة بالورم الحليمي (NIFTP) — آفة حدية لا تُعتبر سرطانية — وأحيانًا في عُقيدات حميدة أخرى. هذا يعني أن تحديد طفرة RAS في خزعة عُقيدة الغدة الدرقية لا يُؤكد، بحد ذاته، وجود ورم خبيث. مع ذلك، فإنه يزيد بشكل ملحوظ من احتمالية أن تكون العُقيدة ورمية وقد تتطلب استئصالًا جراحيًا.
يخدم اختبار RAS في سرطان الغدة الدرقية وعقيدات الغدة الدرقية ثلاثة أغراض مترابطة: دعم اتخاذ القرارات الجراحية في خزعات عقيدات الغدة الدرقية غير المحددة، والمساهمة في التصنيف الجزيئي لسرطانات الغدة الدرقية التي تم تشخيصها، وبالاقتران مع اختبار طفرة محفز TERT، تحديد الأورام ذات المخاطر المرتفعة بشكل كبير للسلوك العدواني.
عندما ينتج عن خزعة الشفط بالإبرة الدقيقة لعقدة الغدة الدرقية نتيجة غير محددة - مما يعني أن الخلايا تبدو مشبوهة ولكن لا يمكن تصنيفها بشكل قاطع على أنها حميدة أو خبيثة - يتم استخدام لوحات الاختبار الجزيئي التي تشمل تحليل طفرة RAS لتقدير احتمالية الإصابة بالسرطان وتوجيه القرار بشأن ما إذا كانت الجراحة ضرورية.
في هذا السياق، تُعدّ نتيجة طفرة RAS الإيجابية ذات دلالة، ولكن يجب تفسيرها بحذر. ولأن طفرات RAS قد تتواجد في كلٍّ من الأورام الحميدة والخبيثة ذات النمط الجريبي، فإن النتيجة الإيجابية لا تُؤكد الإصابة بالسرطان، بل تزيد من احتمالية وجود ورم خبيث (يتطلب استئصاله جراحيًا وفحصه بدقة)، وتؤثر على نوع الجراحة المُوصى بها. تجمع لوحات الاختبارات الجزيئية المُستخدمة في هذا السياق، مثل ThyroSeq وAfirma، نتائج طفرة RAS مع مؤشرات جزيئية أخرى لتوليد تقدير شامل للمخاطر، وهو أكثر دقة من أي تغيير منفرد.
في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الغدة الدرقية بعد الجراحة، تساهم نتائج طفرة جين RAS في فهم النمط الجزيئي الفرعي للسرطان. وتوجد طفرات جين RAS بشكل مميز في الأورام ذات النمط الجريبي، بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية الجريبي، وهو نوع جريبي من سرطان الغدة الدرقية الحليميو سرطان الغدة الدرقية المتمايز بشكل سيئ على عكس سرطان الغدة الدرقية الحليمي الكلاسيكي، حيث يُعدّ طفرة BRAF V600E هي الطفرة السائدة. يساعد الملف الجزيئي لسرطان الغدة الدرقية، بما في ذلك حالة RAS، في تأكيد نوع الورم وتحديد السلوك السريري المتوقع.
يُعدّ اختبار طفرة جين RAS بالتزامن مع اختبار طفرة مُحفِّز جين TERT الاستخدامَ الأكثر أهميةً سريريًا في تشخيص سرطان الغدة الدرقية المُؤكَّد. طفرات مُحفِّز جين TERT هي تغييرات في جين يتحكّم في كيفية احتفاظ الخلايا بكروموسوماتها أثناء الانقسام الخلوي المُتكرِّر. عندما تتواجد طفرة جين RAS وطفرة مُحفِّز جين TERT معًا في الورم نفسه، يرتبط هذا التزامن ارتباطًا وثيقًا بسلوك عدواني للورم، بما في ذلك ارتفاع ملحوظ في خطر عودة الورم، وانتشاره إلى أعضاء أخرى، والوفاة المرتبطة بالسرطان، مقارنةً بالأورام التي تحتوي على إحدى الطفرتين فقط أو لا تحتوي على أيٍّ منهما.
يُعدّ نمط الطفرات المشتركة هذا ذا أهمية خاصة في سرطانات الغدة الدرقية جيدة التمايز وضعيفة التمايز، حيث يُمكنه تحديد مجموعة فرعية عالية الخطورة ضمن ما قد يبدو غير متجانس. وقد يؤثر تحديد هذا المزيج على شدة العلاج المساعد، وتواتر المتابعة، والقرارات المتعلقة بالعلاج الجهازي في المراحل المتقدمة من المرض.
يُعد اختبار طفرة RAS مناسبًا في السياقات السريرية التالية:
لا يتم عادةً فحص طفرات جين RAS بشكل منفرد. في معظم المراكز، يتم تحديدها كجزء من لوحة تسلسل الجيل التالي الأوسع نطاقًا والتي تقيّم أيضًا جينات BRAF وRET وNTRK وTERT وغيرها من الجينات ذات الصلة في وقت واحد.
يُجرى اختبار طفرة جين RAS في سرطان الغدة الدرقية باستخدام نسيج الورم - إما من العينة الجراحية بعد إزالة الغدة الدرقية أو العقدة، أو من خزعة تم الحصول على العينة قبل الجراحة.
الطريقة الأساسية هي تسلسل الجيل القادم تقنية التسلسل الجيني من الجيل الجديد (NGS) تقرأ الشفرة الجينية للورم عبر العديد من الجينات في آنٍ واحد. تستطيع هذه التقنية الكشف عن طفرات جين RAS إلى جانب طفرات جينات BRAF، وRET، وNTRK، وطفرات مُحفِّز جين TERT، وغيرها من التغيرات ذات الأهمية السريرية، وذلك في اختبار واحد. يُعد هذا النهج الشامل بالغ الأهمية لأن الأهمية السريرية لطفرة جين RAS غالبًا ما تعتمد على التغيرات الأخرى الموجودة - أو غير الموجودة - في الورم نفسه.
لتقييم عقيدات الغدة الدرقية قبل الجراحة، تُجرى اختبارات جزيئية متوفرة تجاريًا - بما في ذلك ThyroSeq وAfirma Genomic Sequencing Classifier - على عينات مأخوذة من خزعة بالإبرة الدقيقة. صُممت هذه الاختبارات خصيصًا لحالات العقيدات غير المحددة، وتجمع نتائج طفرات RAS مع مؤشرات أخرى لتقدير المخاطر الإجمالية.
طفرات جين RAS هي تغيرات جسدية، أي أنها تنشأ في خلايا الورم خلال حياة الشخص ولا تُورَث. لا يُنصح بإجراء فحص جيني للخلايا الجرثومية في الدم عند اكتشاف طفرة جين RAS في ورم الغدة الدرقية. كما أن وجود طفرة جين RAS في سرطان الغدة الدرقية لا يؤثر على أفراد العائلة.
يتم عادةً الإبلاغ عن نتائج طفرة RAS بإحدى الطرق التالية:
عند إجراء الاختبار كجزء من لوحة جزيئية لعقيدة الغدة الدرقية غير المحددة، يمكن عرض النتيجة جنبًا إلى جنب مع تصنيف المخاطر الإجمالي أو تقدير الاحتمالية الذي تم إنشاؤه بواسطة اللوحة، بدلاً من نتيجة RAS مستقلة.
عند استخدام تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي (NGS) على سرطان مؤكد، ستظهر نتيجة RAS جنبًا إلى جنب مع نتائج الجينات الأخرى - بما في ذلك حالة طفرة محفز TERT، وهي أهم النتائج المشتركة التي يجب البحث عنها جنبًا إلى جنب مع طفرة RAS.
إن وجود طفرة في جين RAS في خزعة عقدة درقية غير محددة يعني أن العقدة تحتوي على تغير جزيئي مرتبط بأورام الغدة الدرقية ذات النمط الجريبي، سواء كانت حميدة أو خبيثة. ولا يُعد هذا التغير دليلاً قاطعاً على الإصابة بالسرطان.
عمليًا، تزيد طفرة جين RAS في هذا السياق من احتمالية أن تكون العقدة ورمًا حقيقيًا - أي شيئًا يستدعي استئصاله وفحصه بدقة - إلا أن احتمالية الخباثة تختلف اختلافًا كبيرًا تبعًا للطفرة المحددة ونتيجة الفحص النسيجي الشامل. في معظم الحالات، تستدعي العقدة غير المحددة ذات طفرة RAS استئصالًا جراحيًا (عادةً استئصال فص) للحصول على صورة نسيجية كاملة. ولا يمكن وضع التشخيص النهائي - سواء كان ورمًا غديًا جريبيًا، أو ورمًا جريبيًا جريبيًا غير غازي، أو سرطانًا جريبيًا، أو سرطانًا حليميًا جريبيًا متغيرًا - إلا بعد فحص كبسولة العقدة والأنسجة المحيطة بها بالكامل تحت المجهر.
يجد بعض المرضى صعوبة في تقبّل نتيجة التحليل الجزيئي التي لا تُقدّم إجابة قاطعة. من المهم فهم أن هذا الغموض متأصل في طبيعة أورام الغدة الدرقية ذات النمط الجريبي، حيث تبدو الخلايا متشابهة في كل من الأورام الحميدة والخبيثة، لذا لا يمكن لأي مؤشر جزيئي أن يحسم التمييز بينهما تمامًا إلا بعد فحص الورم بالكامل. تكمن أهمية نتيجة تحليل RAS في هذا السياق في تحسين القرار الجراحي، وليس في تشخيص السرطان.
في حالة المريض الذي تم تشخيص إصابته بسرطان الغدة الدرقية، توفر طفرة جين RAS معلومات حول النمط الجزيئي الفرعي للسرطان. وتساهم هذه الطفرة في تقييم التنبؤات، لا سيما عند دمجها مع نتائج طفرة مُحفِّز جين TERT.
في حد ذاتها، ترتبط طفرة RAS في سرطان الغدة الدرقية عالي التمايز (السرطان الجريبي أو السرطان الحليمي الجريبي المتغير) بسلوك سريري يختلف نوعًا ما عن السرطانات الناتجة عن طفرة BRAF V600E. تميل سرطانات الغدة الدرقية عالية التمايز الحاملة لطفرة RAS إلى الانتشار بشكل أقل إلى العقد اللمفاوية، وبشكل أكثر شيوعًا عبر مجرى الدم إلى مواقع بعيدة - وخاصة الرئتين والعظام - مما يؤثر على نوع التصوير المستخدم للمتابعة. كما أنها تميل إلى الاحتفاظ بقدرتها على امتصاص اليود المشع بسهولة أكبر من الأورام الحاملة لطفرة BRAF، وهو أمر ذو أهمية سريرية لأن اليود المشع يُعد علاجًا رئيسيًا للنقائل البعيدة.
إن طفرة RAS وحدها، في سرطان متمايز جيدًا تم استئصاله بالكامل، لا تغير عادةً نهج العلاج مقارنة بسرطان RAS السلبي من نفس النوع والمرحلة.
عندما تتواجد طفرة في جين RAS وطفرة في مُحفِّز جين TERT في الورم نفسه، تتغير الصورة السريرية بشكل ملحوظ. يُعد هذا المزيج مؤشراً قوياً على السلوك العدواني لسرطان الغدة الدرقية، أكثر بكثير من أي من الطفرتين على حدة.
أظهرت الدراسات التي أُجريت على مرضى سرطان الغدة الدرقية المتمايز وغير المتمايز باستمرار أن الجمع بين جيني RAS وTERT يرتبط بارتفاع معدلات انتشار السرطان إلى أعضاء بعيدة، وضعف الاستجابة للعلاج، وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالأورام التي تحمل أحد هذين الطفرتين فقط. ويبدو أن طفرة مُحفِّز جين TERT تُضخِّم تأثير RAS المُحفِّز للنمو، ويدفع هذان الطفران معًا بيولوجيا الورم نحو مزيد من العدوانية.
عند اكتشاف الطفرتين معًا، تؤثر هذه المعلومات على مدى دقة المتابعة الطبية وعتبة بدء العلاج الجهازي في المراحل المتقدمة من المرض. وقد تؤثر أيضًا على أهلية المشاركة في التجارب السريرية التي تبحث في علاجات مخصصة لهذه المجموعة الجزيئية الفرعية. سيناقش طبيب الأورام أو طبيب الغدد الصماء معك دلالات النتيجة المشتركة لحالتك ومرحلة المرض.
إن نتيجة سلبية لاختبار RAS في حالة وجود عقدة درقية غير محددة تقلل من احتمالية الإصابة بورم ذي نمط جريبي، ولكنها لا تستبعدها تمامًا. وتُعدّ نتيجة التحليل الجزيئي الشاملة، وليس نتيجة اختبار RAS وحدها، هي التي تُوجّه التخطيط الجراحي في هذا السياق.
في حالة الإصابة المؤكدة بسرطان الغدة الدرقية، تشير النتيجة السلبية لفحص RAS إلى أن طفرات RAS ليست هي المحرك الجزيئي للمرض. قد تُكتشف تغيرات أخرى - مثل BRAF، أو اندماجات RET، أو اندماجات NTRK، أو غيرها - في نفس الفحص، وتُناقش دلالاتها بشكل منفصل. ولا يُعدّ غياب طفرة RAS بحد ذاته مؤشرًا تنبؤيًا ذا أهمية خاصة.
على عكس طفرات BRAF V600E، التي تمت الموافقة على مثبطات موجهة لها (دابرافينيب وتراميتينيب) لعلاج سرطان الغدة الدرقية، لا توجد حاليًا علاجات موجهة لبروتينات RAS معتمدة خصيصًا لعلاج سرطان الغدة الدرقية. لطالما كان استهداف بروتينات RAS مباشرةً بالأدوية أمرًا صعبًا. ومع ذلك، يُعد هذا مجالًا بحثيًا نشطًا، لا سيما بالنسبة لبروتين KRAS، حيث تمت الموافقة مؤخرًا على مثبطات له لعلاج أنواع أخرى من السرطان، مثل سرطان الرئة وسرطان القولون والمستقيم.
عادةً ما يُعالج مرضى سرطان الغدة الدرقية المتقدم أو المقاوم لليود المشع، والذين يحملون طفرة في جين RAS، والذين يحتاجون إلى علاج جهازي، بمثبطات الكيناز المتعددة مثل لينفاتينيب أو سورافينيب، والتي تعمل عن طريق تثبيط العديد من البروتينات المحفزة للنمو في آنٍ واحد - بما في ذلك البروتينات المستهدفة التي تقع أسفل جين RAS - بدلاً من تثبيط RAS مباشرةً. سيناقش طبيب الأورام معك خيارات العلاج الجهازي المناسبة لحالتك.
لا تزال التجارب السريرية جارية لدراسة العلاجات التي تستهدف جين RAS في سرطان الغدة الدرقية. إذا تفاقم سرطانك رغم العلاجات التقليدية، فمن المفيد الاستفسار عن إمكانية المشاركة في التجارب السريرية.
إذا تم تحديد طفرة RAS في خزعة عقدة الغدة الدرقية غير المحددةمن المرجح أن يوصي طبيبك باستئصال العقدة جراحياً - عادةً استئصال فص من الغدة الدرقية - للحصول على صورة مرضية كاملة. وسيتم تحديد التشخيص النهائي واتخاذ أي قرارات علاجية أخرى بناءً على نتائج الفحص النسيجي بعد الجراحة.
إذا تم تحديد طفرة RAS في تم تأكيد الإصابة بسرطان الغدة الدرقيةسيأخذ طبيب الغدد الصماء أو طبيب الأورام هذا الأمر بعين الاعتبار إلى جانب الملف الجزيئي الكامل - وخاصةً حالة طفرة مُحفِّز جين TERT، ونوع الورم، ومرحلته، وغيرها من الخصائص - عند التخطيط للعلاج والمتابعة. بالنسبة لمعظم المرضى المصابين بسرطان الغدة الدرقية المتمايز جيدًا والمُستأصل جراحيًا والموضعي، والذي يحمل طفرة في جين RAS، يُطبَّق العلاج القياسي باستخدام اليود المشع (عند الحاجة) والمراقبة القائمة على قياس مستوى الثيروجلوبولين. قد تستدعي النتائج المُجتمعة لطفرتي RAS وTERT اتباع نهج علاجي أكثر كثافة.
إذا لم يتم إجراء تحليل جزيئي شامل لسرطان الغدة الدرقية لديك - خاصة إذا كنت تعاني من سرطان الغدة الدرقية ضعيف التمايز، أو سرطان الغدة الدرقية المتمايز الذي انتشر أو توقف عن الاستجابة لليود المشع - فمن الجدير بالسؤال عن طبيب الأورام أو طبيب الغدد الصماء عما إذا كان الاختبار متاحًا ومناسبًا.
تنويه: المقالات المنشورة على موقع MyPathologyReport هي لأغراض إعلامية عامة فقط، ولا تُغطي الحالات الفردية. وهي لا تُغني عن استشارة الطبيب المختص أو التشخيص أو العلاج. لا تتجاهل أبدًا نصيحة الطبيب المختص عند طلب العلاج بناءً على أي معلومة قرأتها على موقع MyPathologyReport.