سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL): فهم تقرير علم الأمراض الخاص بك

بواسطة جايسون واسرمان دكتوراه في الطب دكتوراه FRCPC
15 نيسان 2026

يُعدّ سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) أكثر أنواع سرطان الغدد الليمفاوية شيوعًا لدى البالغين. وهو سرطان شرس يبدأ في الخلايا البائية، وهي خلايا الدم البيضاء التي تُساعد الجسم عادةً على مكافحة العدوى. تشير كلمة "منتشر" إلى كيفية نمو الخلايا السرطانية في مناطق مسطحة تشبه الصفائح تنتشر في جميع أنحاء الأنسجة المصابة، بدلًا من تكوين التجمعات الدائرية المدمجة التي تُرى في سرطانات الغدد الليمفاوية بطيئة النمو. على الرغم من سلوكه الشرس، يُمكن علاج سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة لدى العديد من المرضى، والهدف من العلاج في معظم الحالات هو الوصول إلى حالة هدأة طويلة الأمد أو الشفاء التام. ستساعدك هذه المقالة على فهم نتائج تقرير علم الأمراض الخاص بك، ومعنى كل مصطلح، وأهميته في رعايتك الصحية.

ما هي أعراض سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة؟

تتمثل الأعراض الأكثر شيوعًا في ظهور كتلة أو تورم سريع النمو، وغالبًا ما يكون كتلة غير مؤلمة ولكنها تنمو بسرعة في الرقبة أو الإبط أو الفخذ، نتيجة تضخم العقدة الليمفاوية . ولأن سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) يمكن أن يبدأ في أي مكان تقريبًا في الجسم، فإن أول عرض يعتمد على مكان تطور الورم الليمفاوي. قد تسبب الكتلة الموجودة في الصدر السعال أو ضيق التنفس أو الشعور بالضغط خلف عظمة القص. أما الورم الليمفاوي في البطن فقد يسبب الألم أو الانتفاخ أو الشعور بالامتلاء. بينما ينتج الورم الليمفاوي في الدماغ أو العظام أو الجلد أو غيرها من المواقع خارج العقد الليمفاوية (الأعضاء والأنسجة خارج العقد الليمفاوية) أعراضًا خاصة بذلك الموقع.

يعاني العديد من الأشخاص أيضًا من أعراض عامة تُعرف بأعراض "ب"، وهي: حمى غير مبررة، وتعرق ليلي غزير، وفقدان وزن غير مقصود يزيد عن 10% من وزن الجسم خلال ستة أشهر. كما يُعدّ التعب وفقدان الشهية من الأعراض الشائعة. ولأن سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) ينمو بسرعة، فإن الأعراض غالبًا ما تتطور وتتفاقم خلال أسابيع بدلًا من أشهر، ولذلك يُعدّ التقييم والعلاج الفوريان ضروريين بمجرد التشخيص.

ما الذي يسبب سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة؟

في معظم الحالات، لا يُعثر على سبب محدد. ينشأ سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) من تغيرات جينية مكتسبة - طفرات وتغيرات كروموسومية تحدث في خلية بائية خلال حياة الشخص، وليست وراثية. تُخل هذه التغيرات بالضوابط الطبيعية لنمو الخلايا البائية وبقائها، مما يسمح لخلية بائية واحدة غير طبيعية بالتكاثر لتكوين مجموعة من الخلايا الكبيرة الخبيثة.

تزيد عدة عوامل من خطر الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL). يُعد ضعف الجهاز المناعي - سواءً كان ذلك بسبب الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، أو تناول أدوية مثبطة للمناعة لفترة طويلة بعد زراعة الأعضاء، أو نقص المناعة الوراثي - عاملاً رئيسياً في زيادة الخطر، ويعود ذلك جزئياً إلى أن الجهاز المناعي عادةً ما يثبط نمو الخلايا البائية غير الطبيعي، وجزئياً إلى أن عدوى فيروس إبشتاين-بار (EBV)، الأكثر شيوعاً لدى الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة، قد تُحفز تطور سرطان الغدد الليمفاوية. كما تُعد أمراض المناعة الذاتية المزمنة، والتاريخ المرضي السابق للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية منخفض الدرجة الذي يتحول إلى سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (سيتم تناوله بمزيد من التفصيل لاحقاً) من عوامل الخطر المعروفة. يرتبط التقدم في السن بزيادة معدل الإصابة، على الرغم من أن سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة قد يصيب الأشخاص من جميع الأعمار. ويُصاب الرجال به أكثر من النساء بنسبة طفيفة.

كيف يتم التشخيص؟

لا يُمكن تشخيص سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) إلا بفحص نسيج من المنطقة المصابة تحت المجهر. تُجرى خزعة للحصول على عينة من النسيج، إما خزعة استئصالية تُستأصل فيها العقدة الليمفاوية بأكملها، أو خزعة بالإبرة من كتلة الورم عندما يتعذر الاستئصال الجراحي. ولا يكفي سحب عينة بالإبرة الدقيقة وحدها. يفحص أخصائي علم الأمراض النسيج تحت المجهر ويُجري مجموعة من الاختبارات الخاصة لتأكيد التشخيص، وتحديد نوع الخلية الأصلية، وتحديد الخصائص الإضافية التي تؤثر على التشخيص والعلاج.

تشمل هذه الاختبارات الفحص المناعي النسيجي الكيميائي (IHC) للكشف عن بروتينات محددة في خلايا اللمفوما، وقياس التدفق الخلوي لتوصيف بروتينات سطح الخلية، وتقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للبحث عن إعادة ترتيبات كروموسومية محددة تشمل جينات MYC وBCL2 وBCL6. وقد يُجرى تسلسل الجيل التالي في بعض المراكز لتوصيف النمط الجزيئي الفرعي بدقة أكبر. وبمجرد تأكيد التشخيص، يُستخدم التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT)، وفحوصات الدم، وأحيانًا خزعة نخاع العظم لتحديد مدى انتشار المرض.

كيف تبدو ورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة تحت المجهر؟

تحت المجهر، يتكون سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) من خلايا بائية غير طبيعية كبيرة الحجم، أكبر بكثير من الخلايا الليمفاوية الطبيعية، ولها نواة بارزة (الحجرة داخل كل خلية التي تحتوي على الحمض النووي DNA) مع نويات كبيرة وواضحة (تراكيب كثيفة داخل النواة). تنقسم هذه الخلايا بسرعة، وعادةً ما يسهل العثور على الخلايا المنقسمة (الأشكال الانقسامية). تنمو خلايا الليمفوما بنمط منتشر، حيث تنتشر على شكل صفائح مسطحة عبر العقدة الليمفاوية أو النسيج بدلاً من تكوين تجمعات جريبية متراصة. يحل هذا النمو المتسلل محل البنية الطبيعية للنسيج المصاب، وقد يشمل الأنسجة المحيطة إذا أصبح الورم كبيرًا بما يكفي.

قد يختلف مظهر الخلايا. تُظهر معظم الحالات إما شكلاً مركزياً - خلايا ذات نواة مستديرة أو بيضاوية الشكل وعدة نويات صغيرة - أو شكلاً مناعياً، حيث تحتوي الخلايا على نوية مركزية كبيرة واحدة وسيتوبلازم أكثر وفرة. تشمل الأشكال النادرة الشكل الكشمي (خلايا كبيرة جداً وغير منتظمة الشكل) والشكل البلازمي. تُذكر هذه الأشكال المختلفة في تقرير علم الأمراض، وقد يكون لها آثار على التشخيص والعلاج المحددين.

الخلية الأصلية: GCB مقابل النمط الفرعي ABC

يُعدّ تصنيف الخلية الأصلية من أهم المعلومات في تقرير علم الأمراض الخاص بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) ، إذ يصف المرحلة التي تُشبه فيها خلايا الليمفوما إلى حد كبير مراحل تطور الخلايا البائية. يقسم هذا التصنيف سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة إلى نوعين فرعيين جزيئيين رئيسيين: النوع الشبيه بالخلايا البائية في المركز الجرثومي (GCB) والنوع الشبيه بالخلايا البائية المنشطة (ABC). ولهذا التصنيف آثارٌ على التنبؤ بمآل المرض، كما أنه يكتسب أهمية متزايدة في اختيار العلاج.

تمر الخلايا البائية عادةً عبر بنية داخل العقد اللمفاوية تُسمى المركز الجرثومي، حيث تخضع لإعادة تشكيل جيني مكثفة لتحسين قدرتها على التعرف على أنواع محددة من العدوى. يشبه سرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة من النوع GCB الخلايا البائية في مرحلة المركز الجرثومي، بينما يشبه سرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة من النوع ABC الخلايا البائية التي غادرت المركز الجرثومي وأصبحت في حالة نضج ونشاط. أما الفئة الثالثة، والتي تُسمى غير المصنفة أو غير GCB، فتشمل الحالات التي لا تندرج ضمن أي من المجموعتين وفقًا للتصنيف القياسي القائم على الكيمياء النسيجية المناعية.

يُحدد نوع الخلية الأصلية باستخدام تقنية الكيمياء النسيجية المناعية، وذلك باتباع خوارزمية موحدة تُسمى خوارزمية هانز ، والتي تجمع نتائج ثلاثة مؤشرات بروتينية - CD10 وBCL6 وMUM1 - لتصنيف الورم الليمفاوي إلى فئة GCB أو غير GCB. يوفر تحليل التعبير الجيني باستخدام تقنية التسلسل من الجيل التالي تصنيفًا جزيئيًا أكثر دقة، ولكنه غير متاح بشكل عام في الممارسة السريرية الروتينية.

يرتبط سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة من النوع GCB عمومًا بتوقعات أفضل مع العلاج الكيميائي القياسي R-CHOP، حيث يحقق ما يقارب 60-70% من المرضى هدأة طويلة الأمد. أما سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة من النوع ABC، فيميل إلى الاستجابة بشكل أقل فعالية للعلاج R-CHOP، وله توقعات أقل إيجابية نوعًا ما، حيث تبلغ معدلات الهدأة طويلة الأمد حوالي 40-50% مع العلاج القياسي. وقد دفع هذا الاختلاف إلى إجراء تجارب سريرية جارية لاختبار عوامل جديدة، مثل إيبروتينيب (مثبط BTK) وليناليدوميد، تحديدًا في النوع ABC، حيث يُعد تنشيط مسار NF-κB محركًا رئيسيًا لبقاء خلايا سرطان الغدد الليمفاوية. وتستمر الأهمية السريرية لتصنيف منشأ الخلية وتأثيره على اختيار العلاج في التطور مع تطوير علاجات جديدة.

نتائج الكيمياء المناعية النسيجية

يُستخدم الفحص المناعي النسيجي الكيميائي (IHC) لتحديد بروتينات معينة في خلايا اللمفوما، وهو ضروري لتأكيد التشخيص، وتحديد نوع الخلية الأصلية، وتقييم التعبير عن جيني MYC وBCL2، واستبعاد أنواع اللمفوما الأخرى التي قد تبدو مشابهة. يُوضح أدناه النمط البروتيني النموذجي لسرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL).

CD20 - إيجابي. يُعبَّر عن CD20 على سطح معظم الخلايا البائية، وفي الغالبية العظمى من حالات سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL). وهو أيضًا هدف ريتوكسيماب، وهو الجسم المضاد أحادي النسيلة الذي يُعد حجر الزاوية في علاج هذا النوع من السرطان. وفي حالات نادرة، تكون الخلايا سلبية لـ CD20، مما يؤثر على اختيار العلاج.
PAX5 - إيجابي. عامل نسخ (بروتين يقوم بتشغيل أو إيقاف الجينات) يؤكد أصل الخلايا الليمفاوية من الخلايا البائية.
BCL6 - إيجابي في حوالي 70-80% من الحالات. BCL6 هو بروتين يحفز عادةً تكوين المراكز الجرثومية. ويعكس وجوده في سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) أصل الورم الليمفاوي من المراكز الجرثومية في كثير من الحالات.
CD10 — إيجابي أو سلبي، يعتمد ذلك على نوع الخلية الأصلية. إيجابي في النوع GCB؛ سلبي عادةً في النوع ABC. يُستخدم كجزء من خوارزمية هانز.
MUM1 (IRF4) — إيجابي أو سلبي، يعتمد ذلك على نوع الخلية الأصلية. سلبي في النوع GCB؛ إيجابي عادةً في النوع ABC. يُستخدم كجزء من خوارزمية هانز.
BCL2 — إيجابي أو سلبي. بروتين BCL2 هو بروتين يمنع موت الخلايا، مما يساعد خلايا اللمفوما على البقاء. يُلاحظ وجود بروتين BCL2 في حوالي 50-60% من حالات سرطان الغدد اللمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL) عند فحصها بتقنية الكيمياء النسيجية المناعية. وتعتمد أهميته على نوع الخلية الأصلية، وما إذا كان التعبير المشترك لبروتين BCL2 مع بروتين MYC يُشير إلى وجود ورم لمفاوي مزدوج التعبير (انظر أدناه).
CD5 — سلبي في معظم الحالات. مجموعة فرعية صغيرة من سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (حوالي 5-10٪) تعبر عن CD5، وهو ما يرتبط بمسار سريري أكثر عدوانية ويعتقد أنه ينشأ من مجموعة محددة من الخلايا البائية السلفية.
CD23 — سلبي.
سيكلين D1 - سلبي. يساعد في استبعاد سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية، والذي قد يظهر أحيانًا بخلايا كبيرة.
CD3 — سلبي في خلايا اللمفوما، مما يؤكد أنها ليست خلايا تائية.
كي 67 - عالي، تتراوح النسبة عادةً بين 60 و90% أو أعلى. يقيس مؤشر Ki-67 نسبة الخلايا التي تنقسم بنشاط؛ وتعكس القيمة العالية الطبيعة العدوانية والتكاثر السريع لسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة.

MYC وBCL2 ومفهوم التعبير المزدوج

يُعدّ بروتينان، MYC وBCL2، مهمين بشكل خاص في سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL)، لأنّ التعبير المشترك عنهما بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية يُحدّد مجموعة فرعية من المرضى ذوي تشخيص أقلّ مواتاة. قد يصف تقرير علم الأمراض هذه النتائج ويستخدم مصطلح "الورم الليمفاوي ذو التعبير المزدوج".

يُعدّ MYC بروتينًا يُحفّز تكاثر الخلايا السريع، إذ يدفعها إلى الانقسام بسرعة. أما BCL2 فهو بروتين يمنع موت الخلايا، فيُبقيها على قيد الحياة في حين ينبغي لها أن تموت. في الوضع الطبيعي، يُؤدي النشاط المتزامن لهذين البروتينين في خلية واحدة إلى تكوين مزيج قوي يُساهم في استمرار السرطان، حيث تتكاثر الخلايا بسرعة ولا يُمكن القضاء عليها. عندما يتم الكشف عن كل من بروتين MYC (الذي يُعرّف عادةً بأنه إيجابي في 40% أو أكثر من الخلايا) وبروتين BCL2 (الذي يُعرّف عادةً بأنه إيجابي في 50% أو أكثر من الخلايا) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية في نفس ورم الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL)، تُصنّف الحالة على أنها ورم ليمفاوي مزدوج التعبير. يحدث هذا في حوالي 20-30% من جميع حالات DLBCL، ويرتبط بتشخيص أسوأ مقارنةً بـ DLBCL الذي لا يُظهر التعبير المشترك.

من المهم فهم أن التعبير المشترك للبروتينات الذي يُكشف عنه بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية يختلف عن وجود إعادة ترتيب الجينات الذي يُكشف عنه بواسطة تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH). عندما يُعاد ترتيب كل من جين MYC وجين BCL2 (وأحيانًا BCL6) - أي عندما تنتقل أجزاء من الحمض النووي إلى مواقع جديدة على الكروموسومات - يُصنف الورم الليمفاوي على أنه ورم ليمفاوي عالي الدرجة للخلايا البائية مع إعادة ترتيب جيني MYC وBCL2 (يُسمى أحيانًا ورم ليمفاوي "الضربة المزدوجة")، وهو كيان متميز وأكثر عدوانية يُعالج بشكل مختلف عن ورم الخلايا البائية الكبيرة المنتشر القياسي. يتداخل ورم الخلايا البائية الكبيرة المنتشر ذو التعبير المزدوج مع ورم الخلايا البائية الكبيرة المنتشر ذي الضربة المزدوجة، لكنهما ليسا الشيء نفسه - فالعديد من الأورام ذات التعبير المزدوج لا تحتوي على إعادة ترتيب جيني، وتختلف آثار العلاج.

اختبار التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للكشف عن إعادة ترتيب جينات MYC وBCL2 وBCL6

يُوصى بشدة بإجراء اختبار التهجين الموضعي الفلوري ( FISH ) في جميع حالات سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL) لتحديد ما إذا كانت هناك إعادة ترتيب جيني محددة. يستخدم اختبار FISH مجسات فلورية للكشف عما إذا كانت الجينات قد انتقلت من مواقعها الطبيعية على الكروموسومات، وهي نتيجة تُعرف بإعادة ترتيب الجينات أو الانتقال الكروموسومي . في سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا، يُستخدم اختبار FISH للبحث عن إعادة ترتيب ثلاثة جينات: MYC وBCL2 وBCL6.

عادةً ما يتبع الاختبار نهجًا تسلسليًا. يُختبر جين MYC أولًا لأنه المحرك الرئيسي للسلوك العدواني. في حال الكشف عن إعادة ترتيب جين MYC، يُختبر جين BCL2، وفي كثير من الحالات يُختبر جين BCL6 أيضًا. إذا لم يُكتشف إعادة ترتيب جين MYC، فقد تُجرى اختبارات FISH إضافية حسب السياق السريري والممارسات المحلية.

تحدد نتيجة اختبار FISH كيفية تصنيف الورم الليمفاوي والإبلاغ عنه:

لم يتم رصد أي تغييرات في الترتيبات — تم تصنيف الورم الليمفاوي على أنه DLBCL، غير محدد بشكل آخر (DLBCL-NOS) وتم علاجه بالعلاج القياسي القائم على R-CHOP.
إعادة ترتيب جين MYC المعزول (بدون إعادة ترتيب جين BCL2) — لا يزال الورم الليمفاوي مصنفًا على أنه ورم ليمفاوي كبير الخلايا منتشر غير محدد النوع، ويُبلغ عنه على أنه "ورم ليمفاوي كبير الخلايا منتشر مع إعادة ترتيب جين MYC". ترتبط هذه النتيجة بسلوك أكثر عدوانية من الورم الليمفاوي كبير الخلايا المنتشر بدون أي إعادة ترتيب، ولكن التشخيص ونهج العلاج لا يتغيران بنفس الطريقة كما هو الحال بالنسبة للمرض ذي الضربة المزدوجة.
إعادة ترتيب جيني MYC و BCL6 (بدون إعادة ترتيب جين BCL2) — لا يزال الورم الليمفاوي مصنفًا على أنه ورم ليمفاوي كبير الخلايا منتشر غير محدد النوع، ويُبلغ عنه على أنه "ورم ليمفاوي كبير الخلايا منتشر مع إعادة ترتيب جيني MYC وBCL6". وهذا يختلف عن الورم الليمفاوي ذي الضربة المزدوجة، ويتم التعامل معه على أنه ورم ليمفاوي كبير الخلايا منتشر، على الرغم من أن التشخيص قد يكون أقل إيجابية إلى حد ما.
إعادة ترتيب جيني MYC و BCL2 (مع أو بدون إعادة ترتيب جيني BCL6) — يتغير التشخيص من سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة إلى سرطان الغدد الليمفاوية من الخلايا البائية عالي الدرجة مع إعادة ترتيب جيني MYC و BCL2 — سرطان الغدد الليمفاوية "المضاعف". وهو نوع متميز وأكثر شراسة، ويتطلب عادةً علاجًا أكثر كثافة من العلاج الكيميائي القياسي R-CHOP.

هناك قيود تقنية هامة يجب الانتباه إليها. لا تغطي مجسات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) المستخدمة للكشف عن إعادة ترتيب جين MYC جميع نقاط الانقطاع المحتملة في هذا الجين. قد لا تكشف مجسات FISH القياسية عن بعض عمليات إعادة الترتيب، بما في ذلك إدخالات صغيرة من الحمض النووي في جين MYC أو إدخال جين MYC في مواقع كروموسومية أخرى، وعمليات إعادة الترتيب عند نقاط انقطاع غير معتادة. قد تتطلب هذه العمليات الخفية تصميمات مجسات مختلفة (تُسمى فحوصات مجسات الاندماج) لتحديدها. وبالمثل، قد لا تكشف مجسات FISH القياسية أحيانًا عن عمليات إعادة ترتيب جين BCL2 النادرة. هذا يعني أن نتيجة FISH السلبية، على الرغم من كونها مطمئنة، لا تستبعد تمامًا وجود إعادة ترتيب في جميع الحالات. إذا كانت الصورة السريرية مثيرة للشك، فقد يوصي فريق الرعاية أو أخصائي علم الأمراض بإجراء فحوصات إضافية.

سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة مع إعادة ترتيب IRF4

من بين النتائج الجزيئية الإضافية التي تستحق الفهم إعادة ترتيب جين IRF4. في المرضى الأصغر سنًا المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) والمتمركز في العقد الليمفاوية في منطقة الرأس والرقبة، والذين تُظهر خلاياهم الليمفاوية تعبيرًا قويًا وموحدًا لبروتين يُسمى IRF4 (المعروف أيضًا باسم MUM1) عند فحصها بتقنية الكيمياء النسيجية المناعية، يُجري أخصائي علم الأمراض عادةً اختبار التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للكشف عن إعادة ترتيب جين IRF4. في حال الكشف عن إعادة ترتيب جين IRF4، يتغير التشخيص تمامًا - من سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) إلى كيان منفصل يُسمى سرطان الغدد الليمفاوية ذي الخلايا البائية الكبيرة مع إعادة ترتيب جين IRF4 ، وهو مرض متميز ذو طبيعة بيولوجية مختلفة وتوقعات أفضل بشكل عام. يُعد تحديد هذا الكيان مهمًا لأنه قد يُعالج بشكل مفرط إذا تمت إدارته كعلاج قياسي لسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL). سيشير تقرير علم الأمراض إلى ما إذا تم إجراء اختبار IRF4 وما هي النتيجة.

طفرة MYD88 وسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة خارج العقد الليمفاوية

في بعض الحالات، لا سيما عندما تكون خزعة الورم صغيرة أو عندما ينشأ الورم الليمفاوي في موقع خارج العقد الليمفاوية كالدماغ أو الخصية أو أي موقع غير معتاد، قد يساعد إجراء اختبارات جزيئية إضافية للكشف عن طفرات جينية محددة في تأكيد التشخيص. تُوجد طفرة MYD88 (وأكثرها شيوعًا هو المتغير L265P) في الغالبية العظمى من حالات سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL) الأولية في الجهاز العصبي المركزي وسرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا الأولية في الخصية، ويمكن أن يدعم اكتشافها في خزعة من موقع غير معتاد تشخيص الورم الليمفاوي في الحالات التي تكون فيها كمية الأنسجة محدودة. لا يُجرى اختبار MYD88 بشكل روتيني على جميع خزعات سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا، ولكن قد يُطلب إجراؤه عند الضرورة السريرية.

التحول من سرطان الغدد الليمفاوية منخفض الدرجة

لا تنشأ جميع حالات سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL) من تلقاء نفسها (أي تظهر لأول مرة دون وجود ورم ليمفاوي سابق منخفض الدرجة). يتطور جزء من حالات DLBCL من خلال التحول، وهي عملية يكتسب فيها ورم ليمفاوي بطيء النمو (خامل) تغيرات جينية إضافية ويتحول إلى مرض عدواني. تشمل الأورام الليمفاوية منخفضة الدرجة التي يمكن أن تتحول إلى DLBCL: الورم الليمفاوي الجريبي ، والورم الليمفاوي الليمفاوي الصغير ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، والورم الليمفاوي في المنطقة الهامشية العقدية وخارج العقدية ، والورم الليمفاوي البلازمي.

من المهم تشخيص سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة المتحول، لأنه عادةً ما يكون أكثر شراسةً وأصعب علاجًا من سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة الأولي. سيُبين تقرير علم الأمراض ما إذا كان سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة قد نشأ عن طريق التحول، وذلك بناءً على وجود مكون متبقٍ من سرطان الغدد الليمفاوية منخفض الدرجة إلى جانب خلايا سرطان الغدد الليمفاوية الكبيرة. إذا كان لديك تاريخ سابق للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية منخفض الدرجة، فسيدرس فريق الرعاية الصحية ما إذا كان سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة لديك يُمثل تحولًا وكيف يؤثر ذلك على خطة العلاج.

التدريج

يُصنَّف سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) وفقًا لتصنيف لوغانو، الذي يصف مدى انتشار الورم الليمفاوي في الجسم. ويُحدَّد التصنيف بواسطة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT)، وفي بعض الحالات، خزعة نخاع العظم وبزل قطني (للتحقق من إصابة السائل المحيط بالدماغ والحبل الشوكي). يُعدّ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT) الطريقة التصويرية المُفضَّلة لأنه يكشف عن المرض النشط أيضيًا في جميع أنحاء الجسم، ويُعتبر بمثابة خط الأساس الذي تُقاس عليه استجابة العلاج.

المرحلة الأولى — يُصاب منطقة واحدة من العقد اللمفاوية أو موقع واحد خارج العقد اللمفاوية.
المرحلة الثانية — يتم إصابة منطقتين أو أكثر من العقد الليمفاوية على نفس جانب الحجاب الحاجز، أو موقع واحد خارج العقدة مع إصابة العقدة الليمفاوية الإقليمية على نفس الجانب.
المرحلة الثالثة — تتأثر مناطق العقد اللمفاوية على جانبي الحجاب الحاجز.
المرحلة الرابعة — انتشر الورم الليمفاوي إلى عضو واحد أو أكثر خارج العقد الليمفاوية مثل نخاع العظم أو الكبد أو الرئة أو الجهاز العصبي المركزي.

تُضاف الحروف A و B للدلالة على غياب (A) أو وجود (B) أعراض B. ويُشار إلى المرض الضخم - الذي يُعرَّف عادةً بأنه كتلة واحدة يبلغ قياسها 10 سم أو أكثر - لأنه يؤثر على قرارات العلاج. وعلى عكس العديد من الأورام اللمفاوية البطيئة النمو، حيث لا تعني المرحلة المتقدمة بالضرورة علاجًا عاجلًا، فإن سرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) في المرحلة المتقدمة يتطلب علاجًا فوريًا لأن المرض ينمو بسرعة.

تصنيف المخاطر: المؤشر الدولي للتنبؤ

يُعدّ المؤشر الدولي للتنبؤ (IPI) نظامًا شائع الاستخدام لتقدير النتائج المحتملة لسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) ويساعد في توجيه شدة العلاج. ويُخصص نقطة واحدة لكل عامل من العوامل الخمسة السلبية الموجودة عند التشخيص: العمر فوق 60 عامًا، والمرحلة المتقدمة (الثالثة أو الرابعة)، وإصابة أكثر من موقع خارج العقد الليمفاوية، وارتفاع مستوى إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) في الدم (مؤشر على سرعة تجدد الخلايا)، وانخفاض الحالة الصحية العامة (مقياس لقدرة الشخص على القيام بالأنشطة اليومية).

يُصنَّف المرضى إلى أربع مجموعات حسب مستوى الخطورة: منخفض (0-1 نقطة)، متوسط الخطورة (نقطتان)، متوسط الخطورة (3 نقاط)، وعالي الخطورة (4-5 نقاط). ترتبط درجات مؤشر التنبؤ الدولي (IPI) الأعلى بانخفاض معدلات الاستجابة وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة مع العلاج القياسي. يُبسِّط الإصدار المُحدَّث، المسمى مؤشر التنبؤ الدولي المُعدَّل (R-IPI)، هذه المجموعات قليلاً. سيقوم فريق الرعاية الخاص بك بحساب درجة مؤشر التنبؤ الدولي (IPI) الخاصة بك واستخدامها إلى جانب نتائج أخرى لتوجيه توصيات العلاج.

ما هو التكهن؟

سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) سرطانٌ شرس، ولكنه قابل للشفاء في الغالب، وهذا ما يميزه عن العديد من الأورام الليمفاوية البطيئة النمو، التي نادرًا ما تُشفى تمامًا، ولكن غالبًا ما تُسيطر عليها لسنوات عديدة. مع العلاج الكيميائي المناعي الحديث كخط علاج أول، يحقق ما يقارب 60-70% من المرضى هدأة طويلة الأمد، ويُعتبر الكثير منهم متعافين. أما المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج الأولي أو الذين ينتكسون، فيواجهون وضعًا أكثر صعوبة، على الرغم من أن العلاجات الإنقاذية - بما في ذلك زراعة الخلايا الجذعية والعلاجات المناعية الحديثة - توفر فرصًا إضافية للشفاء.

تشمل العوامل المحددة المرتبطة بالتنبؤ بالتشخيص ما يلي:

مؤشر الأداء الدولي (IPI) — يحقق المرضى ذوو الخطورة المنخفضة (من 0 إلى 1 عامل) هدأة طويلة الأمد في حوالي 70-80% من الحالات باستخدام العلاج القياسي R-CHOP. أما المرضى ذوو الخطورة العالية (من 4 إلى 5 عوامل) فيحققون هدأة طويلة الأمد في حوالي 40-50% من الحالات.
الخلية الأصلية — يتمتع النوع GCB عمومًا بتوقعات أفضل من النوع ABC مع العلاج القياسي R-CHOP، على الرغم من أن هذه الفجوة تضيق مع تحسين أساليب العلاج.
حالة التعبير المزدوج — يرتبط التعبير المشترك لبروتينات MYC و BCL2 بانخفاض معدلات الشفاء على المدى الطويل بنسبة 20-30% تقريبًا مقارنة بـ DLBCL بدون التعبير المشترك، على الرغم من أن التأثير يختلف باختلاف السياق السريري.
سرطان الغدد الليمفاوية ذو الضربة المزدوجة — تشير إعادة ترتيب جينات MYC و BCL2 إلى تشخيص أسوأ بكثير مع العلاج القياسي R-CHOP؛ وعادة ما يتلقى هؤلاء المرضى علاجًا أكثر كثافة.
مرحلة المرض وحجمه الكبير — المرض في مراحله المحدودة، والذي لا يُظهر أعراضًا بارزة، يحمل في طياته تشخيصًا ممتازًا. أما المرض المنتشر أو في مراحله المتقدمة فيرتبط بارتفاع خطر الانتكاس.
الاستجابة للعلاج — يُعدّ تحقيق استجابة أيضية كاملة في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب بعد العلاج أقوى مؤشر منفرد على الشفاء التام على المدى الطويل. ويُعاني المرضى الذين تظهر لديهم بقايا مرضية إيجابية في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بعد العلاج من خطر انتكاس أعلى بكثير.
مشاركة الجهاز العصبي المركزي — إن انتشار سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة إلى الجهاز العصبي المركزي (الدماغ أو الحبل الشوكي) - والذي يحدث عند التشخيص في حوالي 5٪ من الحالات وكنتيجة انتكاس في حالات أخرى - يرتبط بتشخيص سيئ ويتطلب علاجًا محددًا.

ماذا يحدث بعد التشخيص؟

نظراً لنمو سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة بسرعة، يبدأ العلاج عادةً في غضون أيام إلى أسابيع قليلة من التشخيص. ويُحال معظم المرضى إلى أخصائي أمراض الدم أو أخصائي أورام الغدد الليمفاوية لمتابعة حالتهم. والهدف من العلاج في معظم الحالات هو الشفاء التام.

يُعدّ العلاج القياسي الأولي لمعظم المرضى هو R-CHOP ، وهو مزيج من ريتوكسيماب (جسم مضاد لـ CD20) مع أربعة أدوية للعلاج الكيميائي: سيكلوفوسفاميد، دوكسوروبيسين، فينكريستين، وبريدنيزون. يُعطى R-CHOP على شكل دورات كل ثلاثة أسابيع، عادةً لمدة ست دورات في حالات المرض المتقدمة، أو من ثلاث إلى أربع دورات في حالات المرض المحدودة، وغالبًا ما يتبعه علاج إشعاعي للمنطقة المصابة. ويتم تقييم الاستجابة للعلاج بواسطة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب بعد العلاج.

تم تطوير أنظمة علاجية حديثة كخط أول لعلاج فئات فرعية محددة. وقد أظهر نظام Pola-R-CHP (بولاتوزوماب فيدوتين - وهو دواء مُقترن بالأجسام المضادة يستهدف CD79b - ليحل محل فينكريستين في نظام R-CHOP الأساسي) تحسناً ملحوظاً في معدل البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض مقارنةً بنظام R-CHOP في تجربة سريرية دولية واسعة النطاق، ويُستخدم بشكل متزايد لدى المرضى المؤهلين. أما بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية ذي الطفرة المزدوجة، فغالباً ما يُوصى بأنظمة علاجية أكثر كثافة مثل DA-EPOCH-R بدلاً من نظام R-CHOP القياسي.

المرضى المعرضون لخطر كبير لانتكاس الجهاز العصبي المركزي (CNS) - بناءً على عوامل الخطر السريرية المحددة ومواقع معينة لإصابة المرض - يتلقون عادةً الوقاية من الجهاز العصبي المركزي عن طريق العلاج الكيميائي داخل القراب (الدواء الذي يتم توصيله مباشرة إلى السائل المحيط بالعمود الفقري) أو الميثوتريكسات بجرعات عالية.

بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيب مرضهم للعلاج الأولي أو ينتكس بعده، تشمل الخيارات العلاج الكيميائي المناعي الإنقاذي متبوعًا بزراعة الخلايا الجذعية الذاتية (جمع وإعادة حقن الخلايا الجذعية للمريض نفسه بعد العلاج الكيميائي المكثف) للمرضى المؤهلين للزراعة. يُعد علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T cell therapy) - وهو شكل من أشكال العلاج المناعي حيث تُعدّل الخلايا التائية للمريض وراثيًا للتعرف على خلايا اللمفوما وقتلها - معتمدًا لعلاج سرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) المنتكس أو المقاوم للعلاج بعد خطين أو أكثر من العلاج السابق، ويُستخدم بشكل متزايد كعلاج من الخط الثاني للمرضى الذين ينتكسون بعد العلاج الكيميائي الأولي. تشمل منتجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا المعتمدة لعلاج سرطان الغدد اللمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) دواءي أكسيكابتاجين سيلولوسيل وليسوكابتاجين مارالوسيل. تُعد الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، مثل إيبكوريتاماب وجلوفيتاماب، التي تُحفز الخلايا التائية وخلايا اللمفوما في آنٍ واحد، خيارات إضافية لعلاج المرض المنتكس.

أسئلة لطرح طبيبك

ما هو النوع الفرعي للخلايا الأصلية لسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا الكبيرة (DLBCL) الخاص بي - GCB أو ABC - وكيف يؤثر ذلك على علاجي؟
هل يُظهر تقريري التعبير المشترك لبروتين MYC أو BCL2 (التعبير المزدوج)، وماذا يعني ذلك بالنسبة لتوقعات سير المرض؟
هل تم إجراء اختبار FISH لإعادة ترتيب MYC و BCL2 و BCL6، وهل تم العثور على أي إعادة ترتيب؟
ما هو مؤشر IPI الخاص بي، وماذا يشير إليه بشأن تشخيصي مع العلاج القياسي؟
ما هي مرحلة سرطان الغدد الليمفاوية لدي، وهل هناك أي إصابة لنخاع العظم أو الجهاز العصبي المركزي؟
ما هو نظام العلاج الذي توصي به - R-CHOP، أو Pola-R-CHP، أو شيء آخر - ولماذا؟
كم عدد دورات العلاج التي سأحتاجها، وهل سأحتاج أيضاً إلى العلاج الإشعاعي؟
هل سيتم تقييمي لتحديد خطر إصابة الجهاز العصبي المركزي، وهل سأحتاج إلى وقاية للجهاز العصبي المركزي؟
كيف سنعرف ما إذا كان العلاج فعالاً؟ متى سأخضع لفحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)؟
هل نشأ سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) لديّ من خلال تحول من سرطان الغدد الليمفاوية منخفض الدرجة، وهل يغير ذلك خطة علاجي؟
ماذا يحدث إذا لم يستجب الورم الليمفاوي للعلاج أو عاد بعده، وهل يُعد العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا خيارًا مناسبًا لي؟
هل هناك تجارب سريرية ينبغي عليّ أخذها بعين الاعتبار؟