يُعدّ كلٌّ من IDH1 و IDH2 جينين يُعطيان تعليماتٍ لتصنيع بروتينين يُسميان إنزيمات نازعة هيدروجين الإيزوسيترات 1 و2. تُساعد هذه البروتينات الخلايا على إنتاج الطاقة من خلال المشاركة في عملية كيميائية طبيعية تُحوّل جزيئًا واحدًا (الإيزوسيترات) إلى جزيء آخر (ألفا-كيتوغلوتارات)، وهي عملية أساسية للعديد من وظائف الخلية. كما تُساعد هذه البروتينات على تنظيم توازن جزيئات أخرى تدعم نمو الخلايا السليم وإصلاحها.
يمكن أن تؤدي الطفرات (التغيرات) في جيني IDH1 وIDH2 إلى تعطيل هذه العملية، مما ينتج عنه تكوين جزيئات غير طبيعية تتسبب في نمو الخلايا وسلوكها بطرق غير معتادة. توجد هذه الطفرات في أنواع عديدة من الأورام، وهي ذات أهمية خاصة في تشخيص وتصنيف أورام الدماغ، مثل الأورام الدبقية المنتشرة.
توجد النسخ الطبيعية من جينات IDH1 وIDH2 في جميع خلايا الإنسان تقريبًا، وتلعب دورًا في إنتاج الطاقة. ومع ذلك، فإن طفرة IDH1 R132H، وهي الطفرة الأكثر شيوعًا في أورام الدماغ، لا توجد في الأنسجة الطبيعية. ولذلك، قد تُمثل هذه الطفرة إشارة قوية لوجود ورم عند اكتشافها في عينة نسيجية.
يقوم علماء الأمراض باختبار الطفرات في IDH1 وIDH2 باستخدام طريقتين رئيسيتين:
الكيمياء النسيجية المناعية (IHC) : يستخدم هذا الاختبار جسمًا مضادًا خاصًا للكشف عن طفرة IDH1 الأكثر شيوعًا (المسماة IDH1 R132H). في حال وجود الطفرة، ستظهر الخلايا السرطانية صبغة مرئية في سيتوبلازمها تحت المجهر. تشير النتيجة الإيجابية إلى وجود الطفرة، بينما تشير النتيجة السلبية إلى عدم وجودها أو أنها قد تكون من نوع أقل شيوعًا لا يكشفه هذا الاختبار.
الاختبارات الجزيئية: في حال كانت نتيجة الفحص المناعي النسيجي الكيميائي سلبية، أو إذا لزم الحصول على معلومات أكثر تفصيلاً، يمكن لأخصائيي علم الأمراض استخدام طرق الاختبارات الجينية، مثل تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي (NGS) ، للبحث عن طفرات إضافية في جيني IDH1 أو IDH2. تستطيع هذه الاختبارات الكشف عن نطاق أوسع من الطفرات التي لا يكشف عنها الفحص المناعي النسيجي الكيميائي.
تم العثور على طفرات IDH1 وIDH2 في الأنواع التالية من الأورام.
ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) - توجد طفرات IDH1 وIDH2 في حوالي 20% من حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد. غالبًا ما تحدث هذه الطفرات بالتزامن مع تغيرات جينية أخرى، وهي أكثر شيوعًا لدى كبار السن ومن لديهم خصائص وراثية خلوية متوسطة الخطورة. ترتبط طفرات IDH1 بنتائج أسوأ قليلًا، بينما قد ترتبط طفرات IDH2 محددة بتوقعات أفضل.
سرطان الغضروف - حوالي 40-50% من سرطانات العظام هذه تحمل طفرات IDH1 أو IDH2، وهذه الطفرات مرتبطة بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام.
سرطان الأقنية الصفراوية (سرطان القناة الصفراوية داخل الكبد) – سرطان يصيب القنوات الصفراوية في الكبد. حوالي 25% من هذه الأورام تحمل طفرة IDH.
سرطان الجيوب الأنفية غير المتمايز - نوع نادر وعدواني من سرطان تجويف الأنف حيث نسبة عالية (49-80٪) لديها طفرات IDH2 R172.
الورم الوعائي ذو الخلايا المغزلية ومرض أولييه / متلازمة مافوتشي - ترتبط هذه الأورام الحميدة بطفرات IDH1 أو IDH2 الفسيفسائية.
ساركوما العظام - نوع عدواني من سرطان العظام حيث تحمل حوالي 25٪ من الحالات طفرة IDH2، وعادة ما يكون النوع R172S.
تعد الطفرات IDH1 وIDH2 مهمة لأن وجود أو غياب هذه الطفرات يمكن أن يساعد الأطباء على فهم نوع الورم بشكل أفضل، وسلوكه المحتمل بمرور الوقت، والعلاجات التي قد تكون الأكثر فعالية.
المساعدة في تشخيص الأورام وتصنيفها بدقة أكبر. في الدماغ، تُعد طفرات IDH سمة أساسية لأنواع معينة من الأورام الدبقية، مما يساعد على تمييزها عن أورام الدماغ الأخرى. في العظام والغضاريف والأنسجة الرخوة، قد تدعم طفرات IDH تشخيص أورام محددة، مثل الساركوما الغضروفية أو الورم الوعائي الدموي ذو الخلايا المغزلية.
توفير معلومات تشخيصية مهمة. على سبيل المثال، تميل الأورام الدبقية المتحولة إلى النمو ببطء أكبر وتستجيب للعلاج بشكل أفضل من الأورام الدبقية الخالية من هذه الطفرات. في المقابل، غالبًا ما ترتبط طفرات IDH1 في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) بانخفاض معدلات الشفاء وقصر فترة البقاء على قيد الحياة. قد تختلف أهمية الطفرة باختلاف نوع السرطان.
توجيه استخدام العلاجات الموجهة. تتوفر الآن علاجات جديدة تستهدف تحديدًا طفرات IDH1 أو IDH2 في بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). هذه الأدوية، المعروفة باسم مثبطات IDH، قادرة على إبطاء نمو الورم ومساعدة خلايا السرطان على النمو لتصبح خلايا أكثر طبيعية. ويجري حاليًا البحث عن أدوية مماثلة لاستخدامها في أنواع أخرى من السرطان.
دعم تشخيص الحالات الوراثية النادرة. في بعض الحالات، قد يشير تحديد طفرة في جين IDH أيضًا إلى وجود حالة وراثية كامنة، مثل داء أولييه أو متلازمة مافوتشي. ترتبط هذه الحالات بطفرات في جين IDH، وتتسبب في ظهور أورام حميدة متعددة في الغضاريف أو الأوعية الدموية، غالبًا في مرحلة مبكرة من الحياة.
إن فهم ما إذا كان الورم يعاني من طفرة IDH هو جزء مهم من العديد من التقارير المرضية ويمكن أن يساعد في توجيه كل من التشخيص والعلاج.
هل الورم لدي لديه طفرة IDH1 أو IDH2؟
ماذا يعني هذا الطفرة لتشخيصي وتوقعاتي؟
هل هناك علاجات متاحة تستهدف هذه الطفرة على وجه التحديد؟
هل يجب أن أقوم بإجراء اختبارات جزيئية إضافية للطفرات الجينية الأخرى؟
كيف يمكن أن تؤثر هذه المعلومات على خطة العلاج الخاصة بي؟