MLH1



MLH1 هو جين ينتج بروتينًا يشارك في إصلاح الحمض النووي، وتحديدًا في عملية تسمى إصلاح عدم التطابق. يعمل هذا البروتين بشكل وثيق مع بروتينات أخرى بروتينات الإصلاح غير المتطابقةوتشمل هذه البروتينات PMS2 وMSH2 وMSH6، للكشف عن الأخطاء الصغيرة التي تحدث عند نسخ الحمض النووي في الخلايا المنقسمة وإصلاحها. وتلعب هذه البروتينات معًا دورًا مهمًا في الحفاظ على استقرار الحمض النووي ومنع الطفرات التي قد تؤدي إلى السرطان.

ما هي أنواع الخلايا والأنسجة التي تعبر عادة عن MLH1؟

يوجد بروتين MLH1 في معظم الخلايا في جميع أنحاء الجسم وهو ضروري لإصلاح الحمض النووي بشكل طبيعي ووظيفة الخلايا. وهو مهم بشكل خاص في الخلايا التي تنقسم بشكل متكرر، حيث تكون هذه الخلايا أكثر عرضة لأخطاء تكرار الحمض النووي. في الخلية السليمة، يعد MLH1 جزءًا من التركيب الطبيعي للخلية. إصلاح عدم التطابق نظام يعمل على إصلاح أخطاء الحمض النووي، مما يساعد على منع الطفرات التي قد تؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

ما الذي يسبب فقدان الخلية لتعبير MLH1؟

غالبًا ما يحدث فقدان التعبير عن MLH1 في الخلية بسبب التغيرات الجينية أو الجينية التي تؤثر على جين MLH1. التغيرات الجينية، مثل الطفرات في جين MLH1، يمكن أن يمنع الجين من إنتاج بروتين وظيفي. يمكن أن تكون هذه الطفرات موروثة (خط جرثومي) أو مكتسبة أثناء حياة الشخص (جسدية). الطفرات الموروثة، المرتبطة غالبًا بمتلازمة لينش، تزيد من خطر الإصابة بأنواع معينة من السرطان ويمكن أن تنتقل إلى أفراد الأسرة. على النقيض من ذلك، توجد الطفرات المكتسبة فقط في خلايا الورم ولا تؤثر على التركيبة الجينية الشاملة للشخص أو خطر الأسرة.

هناك سبب شائع آخر لفقدان MLH1، وخاصة في حالات السرطان المتفرقة (غير الوراثية)، وهو التعديل الجيني من خلال فرط ميثيل المحفز لـ MLH1. في هذه العملية، يحدث تغيير كيميائي (ميثلة) في منطقة المحفز لجين MLH1، والذي يعمل كمفتاح يتحكم في التعبير الجيني. يؤدي فرط الميثلة إلى إسكات جين MLH1، مما يعني أنه لم يعد ينتج بروتين MLH1، مما يعرض قدرة الخلية على إصلاح الحمض النووي للخطر. يعتبر هذا النوع من إسكات الجينات تغيرًا جسديًا، يحدث فقط في الورم ولا يرثه أفراد الأسرة.

إن فهم سبب فقدان MLH1 أمر ضروري لتحديد ما إذا كانت الحالة مرتبطة بمتلازمة السرطان الوراثية أو السرطان المتقطع، مما يساعد في توجيه العلاج وتقييم المخاطر العائلية.

ماذا يحدث عندما يتم فقدان التعبير عن MLH1؟

عندما يفقد جين أو بروتين MLH1 وظيفته، تصبح الخلايا أكثر عرضة لتراكم أخطاء الحمض النووي، مما قد يؤدي إلى تطور الأورام، وخاصة في الأنسجة التي تنقسم بشكل متكرر، مثل تلك الموجودة في الجهاز الهضمي. غالبًا ما يقوم علماء الأمراض بتقييم حالة MLH1 في الأورام المختلفة لفهم سلوكها وتوجيه خيارات العلاج.

هل تظهر أي حالات حميدة (غير سرطانية) فقدان MLH1؟

يرتبط فقدان التعبير عن MLH1 عمومًا بـ خبيث الحالات (السرطانية)، وخاصة تلك التي تحتوي على الحمض النووي إصلاح عدم التطابق أوجه القصور. حميدة لا تظهر الحالات (غير السرطانية) عادةً فقدان MLH1. يُستخدم اختبار MLH1 بشكل أساسي لتقييم الأورام الخبيثة حيث يُشتبه في فقدان وظيفة إصلاح الحمض النووي، مما يساهم في نمو الخلايا غير المنضبط وتطور السرطان. لهذا السبب، يُعتبر فقدان هذا البروتين علامة على الخباثة وليس الحالات الحميدة.

ما هي أنواع السرطان المرتبطة بفقدان التعبير عن MLH1؟

يرتبط فقدان التعبير عن MLH1 عادةً بأنواع معينة من السرطان، وخاصة تلك المرتبطة بمتلازمة لينش.

وفيما يلي بعض أنواع السرطانات التي قد تظهر فقدانًا في التعبير عن MLH1:

  • سرطان القولون والمستقيم
  • سرطان بطانة الرحم
  • سرطان المعدة
  • سرطان المبيض
  • سرطان الأمعاء الدقيقة
  • سرطانات الكبد
  • سرطانات المسالك البولية
  • أورام المخ

قد يشير فقدان MLH1 في هذه الأنواع من الأورام إلى وجود خلل في قدرة الورم على إصلاح الحمض النووي، مما قد يؤثر على العلاج و المراجع.

ماذا يعني فرط ميثيل مروج MLH1؟

يشير فرط ميثيل بروجيكتور MLH1 إلى تغير حيث ترتبط المجموعات الكيميائية المسماة مجموعات الميثيل بمنطقة المحفز (مفتاح "التشغيل/الإيقاف") لجين MLH1، مما يؤدي إلى إيقافه. يمنع فرط الميثيل هذا الجين من صنع بروتين الإصلاح الخاص به، مما يؤدي إلى فقدان التعبير عن MLH1 في الورم. فرط ميثيل MLH1 شائع في سرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم المتفرقة (غير الموروثة). يمكن أن يساعد تحديد فرط ميثيل بروجيكتور MLH1 في التمييز بين السرطانات المتفرقة وتلك المرتبطة بمتلازمة لينش، مما يوجه كل من العلاج والاختبارات الجينية الإضافية.

ما هو الفرق بين الطفرة الجرثومية والجسدية في MLH1؟

الطفرات يمكن أن تحدث الطفرات في جين MLH1 إما كطفرات جرثومية أو جسدية. الطفرات الجرثومية موروثة وموجودة في جميع خلايا الجسم منذ الولادة. تزيد طفرة جين MLH1 الجرثومية من خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان وترتبط عادة بمتلازمة لينش، وهي متلازمة سرطان موروثة. الأشخاص المصابون بمتلازمة لينش لديهم خطر أعلى للإصابة بسرطان القولون والرحم والأعضاء الأخرى.

من ناحية أخرى، يتم اكتساب الطفرات الجسدية أثناء حياة الشخص ولا توجد إلا في الخلايا السرطانية، وليس في كل خلية من خلايا الجسم. هذا النوع من الطفرات لا يورث ولا يزيد من خطر الإصابة بالسرطان لدى أفراد الأسرة الآخرين. إن فهم ما إذا كانت طفرة MLH1 جينية أو جسدية أمر مهم لتقييم خطر الإصابة بالسرطان الوراثي وتحديد ما إذا كان أفراد الأسرة الآخرون معرضين للخطر أيضًا.

لماذا يقوم علماء الأمراض باختبار MLH1؟

يساعد اختبار MLH1 علماء الأمراض فهم ما إذا كان الورم قد فقد وظيفة إصلاح الحمض النووي، وهو ما قد يؤثر على كيفية تصرف الورم واستجابته للعلاج. يشير فقدان MLH1 إلى أن الورم يعاني من خلل في الحمض النووي إصلاح عدم التطابق، وهي عملية بالغة الأهمية لإصلاح أخطاء الحمض النووي. ويمكن أن يوفر اكتشاف فقدان MLH1 معلومات حول السلوك المحتمل للورم، المراجع، وخيارات العلاج الممكنة، حيث أن الأورام التي تعاني من نقص إصلاح الحمض النووي قد تستجيب بشكل مختلف للعلاجات المحددة.

كيف يقوم علماء الأمراض باختبار MLH1؟

علم الأمراض يبدأ الاختبار عادةً لـ MLH1 في عينات الورم باستخدام الكيمياء المناعية (IHC)في هذا الاختبار، تكتشف أجسام مضادة خاصة وجود بروتين MLH1 داخل الخلايا. إذا كان بروتين MLH1 موجودًا، فسوف يتغير لون الخلية استجابةً للجسم المضاد، مما يسمح لعلماء الأمراض بتأكيد وجوده تحت المجهر. قد تبدو الأورام التي تظهر فقدانًا لتعبير بروتين MLH1 أفتح أو غير ملطخة.

فقدان التعبير عن جين MLH1. في هذه الصورة، تظهر الخلايا السرطانية في الجانب الأيمن السفلي من الصورة. تظهر الخلايا الطبيعية في الجانب الأيسر العلوي.
فقدان التعبير عن جين MLH1. تظهر هذه الصورة الخلايا السرطانية في الجانب الأيمن السفلي. أما الخلايا الطبيعية فتوجد في الجانب الأيسر العلوي.

إذا تم تحديد فقدان MLH1 من خلال IHC، فقد يقوم علماء الأمراض بإجراء اختبارات جزيئية إضافية لفهم السبب وراء فقدان البروتين. أحد الاختبارات الشائعة هو التحقق من فرط ميثيل محفز MLH1، وهي العملية التي تعمل فيها التغيرات الكيميائية على إسكات جين MLH1. إذا تم اكتشاف فرط ميثيل، فهذا يشير إلى أن فقدان MLH1 هو على الأرجح تغيير جسدي (مكتسب) داخل الورم، وليس مرتبطًا بحالة وراثية. بدلاً من ذلك، إذا لم يتم العثور على فرط ميثيل، فقد يدفع ذلك إلى إجراء المزيد من الاختبارات الجينية لطفرة جرثومية (موروثة)، والتي قد تشير إلى متلازمة وراثية مثل متلازمة لينش.

فيما يلي مثال لكيفية إظهار تقرير علم الأمراض الجزيئي لنتيجة MLH1 غير طبيعية:

الاختبار: اختبار فرط مثيلة المروج MLH1
النتيجة: إيجابية لفرط ميثيل مروج MLH1

ترجمة:يظهر مروج جين MLH1 فرط ميثيل، مما يشير إلى أن التعبير عن MLH1 قد تم إسكاته على الأرجح بسبب التغيرات المكتسبة (الجسدية) في الورم. وتدعم هذه النتيجة سرطانًا ناتجًا عن نقص MLH1 لا يرتبط على الأرجح بمتلازمة موروثة.

A+ A A-