يُعدّ PMS2 جينًا يُنتج بروتينًا يُشارك في إصلاح الأخطاء في الحمض النووي للخلية. وهو أحد أربعة بروتينات رئيسية لإصلاح عدم تطابق القواعد (MMR) - إلى جانب MLH1 وMSH2 وMSH6 - تعمل معًا لاكتشاف وإصلاح الأخطاء الصغيرة التي تحدث عند نسخ الحمض النووي أثناء انقسام الخلية. يعمل PMS2 و MLH1 معًا: فـ MLH1 ضروري لعمل PMS2، لذا فإن فقدان MLH1 يؤدي غالبًا إلى فقدان PMS2 أيضًا.
إذا ذكر تقرير علم الأمراض الخاص بك بروتين PMS2، فمن المرجح أن يكون ذلك لأن الورم قد خضع للفحص لمعرفة ما إذا كان هذا البروتين موجودًا أم لا. للنتيجة آثار مهمة على فهم تشخيصك، وفي بعض الحالات، على ما إذا كنت أنت أو أحد أفراد عائلتك معرضين لخطر متزايد للإصابة بأنواع معينة من السرطان.
ماذا يعني أن يكون PMS2 "مفقودًا" في الورم الخاص بي؟
عندما يُشير تقرير علم الأمراض إلى فقدان أو غياب التعبير عن بروتين PMS2 ، فهذا يعني أن الخلايا السرطانية لا تُنتج هذا البروتين. وبدون هذا البروتين - أو شريكه MLH1 - لا يستطيع نظام إصلاح الحمض النووي في الخلية العمل بشكل صحيح. يُعرف هذا بنقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (dMMR) . تتراكم أخطاء الحمض النووي التي كان من المفترض اكتشافها وتصحيحها، مما قد يؤثر على سلوك السرطان واستجابته للعلاج.
بما أن بروتين PMS2 يعتمد على بروتين MLH1 لكي يعمل، فمن المهم دراسة البروتينات التي تُفقد معًا. يوجد نمطان متميزان:
- فقدان كل من MLH1 و PMS2 — النمط الأكثر شيوعًا. وهذا يعني عادةً أن جين MLH1 قد فُقد أولًا، وأن جين PMS2 قد فقد شريكه. قد يكون السبب عشوائيًا (غير وراثي) أو متلازمة لينش. يُجرى اختبار إضافي، اختبار مثيلة محفز MLH1، ويتم إجراؤها عادة بعد ذلك للتمييز بين هذين الاحتمالين.
- فقدان PMS2 وحده (مع بقاء MLH1) - نمط أقل شيوعًا ولكنه ذو دلالة بالغة. عندما يُفقد PMS2 دون فقدان MLH1، فمن المرجح أن يعكس ذلك طفرة في جين PMS2 نفسه بدلاً من كونه نتيجة ثانوية لفقدان MLH1. يُعد فقدان PMS2 المعزول مؤشرًا أقوى على متلازمة لينشوعادةً ما يُوصى بإجراء اختبارات جينية للخلايا الجرثومية.
ماذا يعني أن يبقى بروتين PMS2 "محتفظًا به" في الورم؟
عندما يُشير تقرير علم الأمراض إلى أن التعبير عن بروتين PMS2 محفوظ أو سليم ، فهذا يعني أن خلايا الورم تُنتج كمية طبيعية من هذا البروتين. تُعد هذه نتيجة طبيعية لهذا الاختبار، مما يعني أن فقدان PMS2 لا يُساهم في نمو الورم. يتم تحديد حالة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي في الورم من خلال مراجعة نتائج جميع بروتينات إصلاح عدم التطابق الأربعة معًا.
لماذا يقوم أخصائيو علم الأمراض بإجراء اختبار PMS2؟
يتم إجراء اختبار PMS2 كجزء من لوحة MMR المكونة من أربعة بروتينات لسببين رئيسيين:
- لتوجيه العلاج. غالباً ما تستجيب الأورام التي تعاني من نقص في بروتين PMS2 (وبالتالي قصور في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي) بشكل جيد للعلاج المناعي، وتحديداً مثبطات نقاط التفتيش المناعية. معرفة حالة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي للورم تساعد طبيب الأورام على تحديد ما إذا كان هذا النوع من العلاج مناسباً.
- لتقييم خطر الإصابة بمتلازمة لينش. يرتبط فقدان بروتين PMS2، وخاصة عندما يكون PMS2 هو البروتين الوحيد المفقود، بحالة وراثية تسمى متلازمة لينشيساعد تحديد هذا النمط في تحديد ما إذا كنت أنت وأفراد عائلتك قد تستفيدون من الاستشارة والاختبارات الجينية.
كيف يتم اختبار نظام PMS2؟
يستخدم أخصائيو علم الأمراض تقنية مخبرية تُسمى الكيمياء النسيجية المناعية (IHC) للكشف عن بروتين PMS2 . يتم وضع جسم مضاد خاص يرتبط ببروتين PMS2 على شريحة رقيقة من نسيج الورم على شريحة زجاجية. في حال وجود البروتين، يتغير لون الخلايا وتصبح مرئية تحت المجهر. أما في حال عدم وجود البروتين، فتبقى الخلايا غير ملونة.
يقارن أخصائي علم الأمراض التلوين في خلايا الورم مع التلوين في الخلايا الطبيعية المحيطة (مثل الأوعية الدموية والخلايا الليمفاوية)، والتي من المفترض أن تتلون بشكل طبيعي وتُستخدم كمرجع داخلي. تُعتبر النتيجة خسارة حقيقية فقط عندما تكون خلايا الورم غير ملونة، بينما تحتفظ الخلايا الطبيعية المحيطة بتلوينها السليم.
يُختبر بروتين PMS2 دائمًا مع بروتينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الثلاثة الأخرى - MLH1 وMSH2 وMSH6 - ضمن مجموعة اختبار. ويُعدّ تحديد التركيبة المحددة للبروتينات المفقودة أمرًا بالغ الأهمية لتحديد الخطوات التالية.
ما الذي يسبب فقدان PMS2 في الورم؟
يمكن أن يختفي بروتين PMS2 في الورم لسببين رئيسيين:
- يُعد الفقدان الثانوي لـ MLH1 السبب الأكثر شيوعًا. لأن بروتين PMS2 يعتمد على بروتين MLH1 ليعمل ويبقى مستقرًا في الخلية، فإن فقدان MLH1 يؤدي في أغلب الأحيان إلى اختفاء PMS2 أيضًا. في هذه الحالة، لا يتضرر PMS2 بشكل مباشر، بل ببساطة لا يوجد له شريك. والسبب الكامن وراء ذلك هو فقدان MLH1، والذي قد ينتج عن خلل متقطع. مثيلة محفز MLH1 أو طفرة وراثية في جين MLH1 مرتبطة بمتلازمة لينش.
- طفرة مباشرة في جين PMS2. في حالات أقل شيوعًا، يحمل جين PMS2 نفسه تحول يمنع ذلك الخلية من إنتاج بروتين وظيفي. قد تكون هذه الطفرة مكتسبة (جسدية) - تحدث فقط في الخلايا السرطانية وليست وراثية - أو وراثية (جرثومية)، وفي هذه الحالة تسبب متلازمة لينش. يُعد فقدان PMS2 المعزول في الفحص المناعي النسيجي النمط الأكثر ترجيحًا للدلالة على وجود طفرة مباشرة في PMS2.
ماذا يحدث بعد تحديد فقدان PMS2؟
تعتمد الخطوات التالية بعد تحديد فقدان PMS2 على النمط الذي يظهر في لوحة MMR:
- في حالة فقدان كل من MLH1 و PMS2، اختبار مثيلة محفز MLH1 عادةً ما تكون هذه هي الخطوة التالية. إذا تم العثور على مثيلة، فمن المرجح أن يكون الفقدان متقطعًا، ويقل احتمال الإصابة بمتلازمة لينش. أما إذا لم يتم العثور على مثيلة، فيُنصح بإجراء فحص جيني للخلايا الجرثومية للكشف عن متلازمة لينش.
- إذا فُقدت PMS2 بشكل منفرد، يُوصى عادةً بإجراء اختبارات جينية مباشرة للخلايا الجرثومية، دون الحاجة إلى اختبار مثيلة الحمض النووي. يُعدّ فقدان جين PMS2 المعزول مؤشرًا قويًا على وجود طفرة في هذا الجين، ويجب أخذ متلازمة لينش في الاعتبار.
يُجرى فحص الجينات الوراثية على عينة من الدم أو اللعاب، ويبحث عن طفرة وراثية في جين PMS2 (أو أي جين آخر من جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي). ويتم ترتيب هذا الفحص عادةً من خلال مستشار وراثي أو خدمة علم الوراثة الطبية.
ماذا سيقول تقرير علم الأمراض الخاص بي؟
يُدرج بروتين PMS2 دائمًا ضمن لوحة MMR رباعية البروتينات إلى جانب MLH1 وMSH2 وMSH6. وسيتم وصف نتيجة كل بروتين باستخدام أحد المصطلحات التالية:
- محتفظ به (أو سليم) — يوجد البروتين في خلايا الورم. هذه نتيجة طبيعية لهذا الاختبار.
- مفقود (أو غائب، أو فقدان القدرة على التعبير) — هذا البروتين مفقود من خلايا الورم. هذه نتيجة غير طبيعية.
سيتم تلخيص نتيجة MMR الإجمالية على أنها واحدة مما يلي:
- كفاءة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (pMMR) — جميع البروتينات الأربعة محفوظة. نظام إصلاح الحمض النووي سليم.
- نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (dMMR) — فقدان بروتين واحد أو أكثر. سيحدد التقرير البروتينات المفقودة، على سبيل المثال، "فقدان MLH1 وPMS2" أو "فقدان PMS2 فقط".
يُعدّ النمط المحدد لفقدان البروتين مهمًا لأنه يُرشد إلى الخطوات التالية. النمطان الأكثر شيوعًا اللذان يشملان بروتين PMS2 هما:
- فقدان كل من MLH1 و PMS2 — النمط الأكثر شيوعًا في سرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (dMMR). ولأن بروتين PMS2 يعتمد على بروتين MLH1 في وظيفته، فإن فقدان MLH1 يؤدي غالبًا إلى تثبيط PMS2. اختبار مثيلة محفز MLH1 وعادة ما يتم إجراؤه بعد ذلك لتحديد ما إذا كان السبب متقطعًا أم وراثيًا.
- فقدان PMS2 وحده يُعد هذا نمطًا أقل شيوعًا ولكنه ذو دلالة. عندما يكون بروتين PMS2 هو البروتين الوحيد المفقود، فمن المرجح أن يعكس ذلك طفرة مباشرة في جين PMS2. يُعد هذا النمط مؤشرًا أقوى على أعدم من غير محاكمة أعراضوعادةً ما يُوصى بإجراء اختبارات جينية للخلايا الجرثومية.
أسئلة لطرح طبيبك
- يُظهر تقريري فقدان بروتين PMS2 - ما هي البروتينات الأخرى التي فُقدت أو احتُفظ بها؟
- بناءً على هذا النمط، ما هي الخطوات التالية - اختبار المثيلة أم الاختبار الجيني؟
- هل تؤثر هذه النتيجة على أهليتي للعلاج المناعي؟
- هل ينبغي إحالتي إلى استشارة وراثية أو إجراء اختبار لمتلازمة لينش؟
- هل ينبغي إبلاغ أفراد عائلتي أو عرض إجراء اختبارات جينية عليهم؟