BRAF-Mutationen bei Lungenkrebs

von Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20. März 2026

BRAF ist ein Gen, das für eine Proteinkinase kodiert – ein Enzym, das als Schaltstelle in der Signalkette des MAPK-Signalwegs fungiert, welcher Zellwachstum und -teilung steuert. In gesunden Zellen leitet BRAF Signale von aktivierten Oberflächenrezeptoren (einschließlich RAS-Proteinen) streng reguliert an den Rest der Zelle weiter. Bei einer Mutation des BRAF -Gens kann diese Schaltstelle dauerhaft aktiv werden und die Zellproliferation ohne die üblichen Kontrollmechanismen unkontrolliert antreiben. BRAF-Mutationen finden sich in etwa 2–4 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome . Anders als beim Melanom, wo eine einzelne BRAF-Mutation (V600E) die überwiegende Mehrheit der Fälle ausmacht, weisen Lungenkarzinome ein breiteres Spektrum an BRAF-Mutationen auf, die nicht alle die gleichen therapeutischen Konsequenzen haben. Die wichtigste Untergruppe, Lungenkarzinome mit der BRAF-V600E-Mutation, kann mit einer Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren behandelt werden. Diese Kombination erzielt hohe Ansprechraten und hat die Behandlungsergebnisse für Patienten mit dieser spezifischen Veränderung deutlich verbessert.

Wonach der Test sucht

Das BRAF-Protein ist Bestandteil der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalkaskade, auch MAPK-Signalweg genannt. Dieser Signalweg ist einer der wichtigsten Mechanismen der Zelle, um externe Wachstumssignale in die Zellteilung umzusetzen. BRAF erhält ein Aktivierungssignal von einem vorgelagerten Protein (RAS), aktiviert daraufhin MEK, welches wiederum ERK aktiviert. ERK wandert in den Zellkern und schaltet dort Gene ein, die am Zellwachstum beteiligt sind. Bei BRAF-mutierten Tumoren bleibt BRAF auch ohne vorgelagerte RAS-Signalgebung aktiv, wodurch der nachgeschaltete Signalweg dauerhaft aktiviert bleibt.

BRAF-Mutationen bei Lungenkrebs treten an verschiedenen Positionen im Gen auf und werden in funktionelle Klassen mit unterschiedlichen biologischen Verhaltensweisen und therapeutischen Implikationen unterteilt:

BRAF V600E (Klasse I). Eine Mutation am Codon 600, bei der Valin durch Glutaminsäure ersetzt wird. Dies ist die häufigste BRAF-Mutation bei Lungenkrebs und macht etwa 50 % aller BRAF-Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aus. Die V600E-Veränderung führt zu einem BRAF-Protein, das als Monomer – unabhängig von RAS – hochaktiv ist und eine starke, kontinuierliche ERK-Signalübertragung auslöst. Dies ist die einzige BRAF-Mutation bei Lungenkrebs, für die derzeit eine kombinierte zielgerichtete Therapie zugelassen ist. Lungenkrebs mit der BRAF-V600E-Mutation tritt häufiger bei Frauen, Nichtrauchern oder Gelegenheitsrauchern auf und ist fast ausschließlich ein Adenokarzinom.
Nicht-V600-BRAF-Mutationen (Klasse II und Klasse III). Eine Reihe weiterer BRAF-Mutationen tritt an verschiedenen Codons auf, darunter G469A (Klasse II) und D594G (Klasse III). Diese Mutationen aktivieren den MAPK-Signalweg über Mechanismen, die sich von denen der V600E-Mutation unterscheiden. Einige signalisieren als Dimere anstatt als Monomere, andere weisen eine reduzierte oder fehlende Kinaseaktivität auf, aktivieren den Signalweg aber auf alternative Weise. Sie sprechen nicht auf die gleichen Medikamente an, die für V600E eingesetzt werden, und sind derzeit im Allgemeinen nicht mit zugelassenen Therapien angreifbar, obwohl in klinischen Studien neue Ansätze untersucht werden. Nicht-V600-BRAF-Mutationen bei Lungenkrebs sind stärker mit einer Tabakkonsumanamnese assoziiert als V600E.

Warum wird der Test durchgeführt?

Zur Identifizierung der BRAF-V600E-Mutation und zur Bestimmung der Eignung für eine BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie. Die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist) – einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor – ist für fortgeschrittenes NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation zugelassen. Die Ansprechraten in klinischen Studien lagen bei über 60 % und zeigten eine signifikante Langzeitwirkung. Die Identifizierung der spezifischen Mutation ist die einzige Möglichkeit, festzustellen, welche Patienten für diese Behandlung geeignet sind.
Um zwischen therapeutisch relevanten und nicht therapeutisch relevanten BRAF-Mutationen zu unterscheiden. Da BRAF-V600E- und Nicht-V600E-Mutationen völlig unterschiedliche therapeutische Konsequenzen haben, ist die Kenntnis der spezifischen Mutation – und nicht nur die Feststellung, dass BRAF mutiert ist – unerlässlich. Ein Bericht, der lediglich „BRAF-Mutation nachgewiesen“ ohne Angabe der Variante vermerkt, reicht für die Behandlungsplanung nicht aus.
Um die gesamte molekulare Landschaft des Tumors zu charakterisieren. Eine umfassende molekulare Profilierung identifiziert alle relevanten Veränderungen gleichzeitig. Die BRAF-Testung ist Teil dieses Gesamtbildes, ebenso wie die Testung von EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET und anderen Genen.
Zur Steuerung von Immuntherapieentscheidungen. Einige BRAF-mutierte Lungenkarzinome weisen eine signifikante PD-L1-Expression auf und können auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, insbesondere nicht-V600-BRAF-mutierte Tumoren, für die keine zielgerichtete Therapie verfügbar ist. Die PD-L1-Testung wird im Rahmen der Standarddiagnostik zusammen mit der BRAF-Testung durchgeführt.
Zur Unterstützung der Eignungskriterien für klinische Studien. Studien zu BRAF-Inhibitoren für Nicht-V600-Mutationen, zu BRAF-Inhibitoren der nächsten Generation und zu Kombinationsstrategien laufen derzeit. Die Kenntnis der spezifischen BRAF-Mutation eröffnet potenzielle Optionen für klinische Studien.

Wer sollte getestet werden?

Die aktuellen Leitlinien empfehlen einen BRAF-Mutationstest für:

Alle Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei der Diagnose eine umfassende molekulare Profilerstellung durchführen lassen.
Patienten mit Lungenadenokarzinom, insbesondere, wo BRAF-Mutationen am häufigsten vorkommen, obwohl die Leitlinien im Allgemeinen die Testung aller NSCLC-Subtypen als Teil eines umfassenden Panels befürworten.

In der Praxis wird der BRAF-Test gleichzeitig mit allen anderen wichtigen Biomarkertests für Lungenkrebs im Rahmen eines umfassenden NGS-Panels zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt und nicht isoliert angeordnet.

Wie der Test durchgeführt wird

Bei der BRAF-Mutationsanalyse in der Lungenkrebsdiagnostik werden die gleichen molekularen Plattformen verwendet wie bei der Untersuchung anderer treibender Gene des Lungenkrebses.

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

Die umfassende Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von Tumorgewebe ist die Methode der Wahl. DNA-basierte NGS-Panels sequenzieren die relevanten Exons des BRAF-Gens – insbesondere Exon 15, das das V600-Codon enthält – und geben alle detektierten Varianten mit ihren spezifischen Aminosäureänderungen an. NGS ist Einzelgen-Assays vorzuziehen, da es gleichzeitig alle anderen relevanten Lungenkrebsgene charakterisiert, Komutationen identifiziert, die die Therapieentscheidung beeinflussen können, und sequentielle Tests überflüssig macht. Die spezifische Variante (z. B. V600E, G469A, D594G) muss angegeben werden, anstatt lediglich das Vorhandensein einer BRAF-Mutation zu vermerken.

PCR-basierte Assays

PCR- basierte Tests können spezifische BRAF-Mutationen – insbesondere V600E – mit hoher Sensitivität nachweisen und werden in einigen Zentren eingesetzt, in denen keine NGS verfügbar ist oder ein schnelles Ergebnis benötigt wird. Sie erfassen jedoch typischerweise nur eine begrenzte Anzahl von Mutationen und können Nicht-V600-Varianten übersehen. NGS ist im Allgemeinen vorzuziehen, wenn Gewebeproben verfügbar sind.

Flüssige Biopsie

Die Untersuchung zellfreier zirkulierender Tumor-DNA kann BRAF V600E und andere BRAF-Punktmutationen im Blut nachweisen. BRAF V600E eignet sich aufgrund seiner Einzelnukleotidvariante gut für die Flüssigbiopsie . Die Flüssigbiopsie ist besonders nützlich, wenn Gewebe für die NGS-Sequenzierung nicht verfügbar oder unzureichend ist oder zur Krankheitsüberwachung während der Behandlung. Ein negatives Ergebnis der Flüssigbiopsie schließt eine BRAF-Mutation nicht aus; in diesem Fall sollte eine Gewebeuntersuchung erfolgen, wenn die klinische Fragestellung relevant ist und Gewebe verfügbar ist.

Wie Ergebnisse berichtet werden

Die Ergebnisse der BRAF-Analyse werden gemäß der Standardnomenklatur für Proteine angegeben, wobei die genaue Aminosäureänderung spezifiziert wird – beispielsweise „BRAF p.V600E (c.1799T>A) nachgewiesen“ oder „BRAF p.G469A nachgewiesen“. Ein Ergebnis, das keine Mutation bestätigt, wird als „BRAF-Wildtyp“ oder „Keine pathogene BRAF-Variante nachgewiesen“ angegeben.

In umfassenden NGS-Berichten wird auch die Allelfrequenz der Variante (VAF) – der Anteil der DNA-Kopien, die die Mutation tragen – vermerkt und alle Komutationen in anderen Genen aufgelistet, die für die Behandlungsplanung klinisch relevant sein können.

Manche Berichte geben die funktionelle Klasse der Mutation (Klasse I, II oder III) an oder ob es sich voraussichtlich um eine BRAF-Inhibitor-sensibilisierende Variante handelt. Falls diese Information fehlt, kann Ihr Onkologe oder ein molekulares Tumorboard die spezifische Variante im Kontext der verfügbaren Evidenz interpretieren.

Was jedes Ergebnis bedeutet

BRAF V600E erkannt. Die BRAF-Mutation V600E ist die am besten geeignete Therapieoption bei Lungenkrebs. Der Tumor weist eine konstitutiv hyperaktive BRAF-Mutation auf, die unabhängig vom vorgelagerten RAS-Signalweg eine kontinuierliche MAPK-Signalgebung antreibt. Die Kombination von Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist) ist für fortgeschrittenen NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation zugelassen. Dabrafenib hemmt direkt das mutierte BRAF-Protein, während Trametinib MEK – das nächste nachgeschaltete Protein – hemmt und so eine duale Blockade des Signalwegs bewirkt. Die Kombination beider Wirkstoffe ist wirksamer als die Monotherapie und reduziert das Risiko einer spezifischen Resistenzentwicklung (paradoxe Reaktivierung des MAPK-Signalwegs), die bei der BRAF-Monotherapie auftreten kann. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie lag die Ansprechrate bei über 60 % und das progressionsfreie Überleben bei vorbehandelten Patienten bei etwa 10 Monaten, wobei bei einigen Patienten ein länger anhaltendes Ansprechen beobachtet wurde. Die Kombination ist als zwei täglich einzunehmende orale Medikamente verfügbar. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, ob diese Kombination als Erstlinientherapie eingesetzt werden soll oder ob angesichts Ihrer allgemeinen klinischen Situation und der PD-L1-Expression eine Immuntherapie (mit oder ohne Chemotherapie) besser geeignet ist.
Es wurde eine Nicht-V600E-BRAF-Mutation nachgewiesen (Klasse II oder Klasse III). Es liegt eine BRAF-Mutation vor, jedoch nicht die V600E-Variante, für die eine zielgerichtete Kombinationstherapie zugelassen ist. Diese Mutationen aktivieren den MAPK-Signalweg über weniger wirksame – und in manchen Fällen gar keine – Mechanismen im Vergleich zur Dabrafenib/Trametinib-Kombination, die bei V600E eingesetzt wird. Derzeit gibt es keine zugelassene zielgerichtete Therapie speziell für andere BRAF-Mutationen als V600E bei Lungenkrebs. Die Behandlung richtet sich nach der PD-L1-Expression und kann eine Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie umfassen. Es empfiehlt sich, die Teilnahme an klinischen Studien mit Ihrem Onkologen zu besprechen, da derzeit mehrere Studien Ansätze zur Behandlung anderer BRAF-Mutationen als V600E untersuchen. Die identifizierte spezifische Mutation wird im Bericht vermerkt und kann für die zukünftige Studienteilnahme relevant sein.
Keine BRAF-Mutation nachgewiesen (Wildtyp). In den untersuchten Regionen wurde keine BRAF-Mutation gefunden. Eine BRAF-gerichtete Therapie ist nicht indiziert. Das vollständige molekulare Profil, einschließlich der Überprüfung anderer Treibermutationen und der PD-L1-Expression, wird die Behandlung leiten.

BRAF V600E Lungenkrebs und Immuntherapie

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat die Behandlung von Lungenkrebs revolutioniert. Bei Patienten mit NSCLC und BRAF-V600E-Mutation stellt sich die Frage, ob eine Immuntherapie, eine BRAF/MEK-gerichtete Therapie oder beides eingesetzt werden soll. Die beiden Behandlungsansätze werden nicht routinemäßig kombiniert, da die gleichzeitige Anwendung von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren das Risiko schwerwiegender Toxizität, insbesondere einer Leberentzündung, erhöht. Standardmäßig wird jeweils nur eine Strategie angewendet, wobei die Reihenfolge von individuellen Patientenmerkmalen wie PD-L1-Expression, Allgemeinzustand, Tumorlast und Dringlichkeit des Therapieansprechens abhängt.

Bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression entscheiden sich manche Onkologen zunächst für eine Immuntherapie und behalten sich die BRAF/MEK-Kombinationstherapie für spätere Therapielinien vor. Bei Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung oder niedrigerer PD-L1-Expression kann ein Therapiebeginn mit Dabrafenib plus Trametinib bevorzugt werden. Diese Entscheidung sollte in Absprache mit einem Spezialisten für Thoraxonkologie getroffen werden.

BRAF-Mutationen bei Lungenkrebs im Vergleich zu anderen Krebsarten

Patienten mit Lungenkrebs und der BRAF-V600E-Mutation stoßen möglicherweise im Zusammenhang mit Melanomen oder Schilddrüsenkrebs auf Informationen zur BRAF-gerichteten Therapie. Auch bei diesen Krebsarten ist die BRAF-V600E-Mutation häufig, und BRAF-Inhibitoren werden dort eingesetzt. Die gleichen Medikamente – Dabrafenib und Trametinib – sind für diese Krebsarten zugelassen, was beruhigend wirken kann. Allerdings gibt es wichtige Unterschiede im Verhalten der BRAF-V600E-Mutation bei den verschiedenen Krebsarten, und der Behandlungsansatz ist nicht für alle Krebsarten identisch. Patienten sollten ihre individuelle Situation – Lungenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation – besprechen, anstatt anzunehmen, dass die Ergebnisse von Studien zu Melanomen oder Schilddrüsenkrebs direkt übertragbar sind.

BRAF- Mutationen sind in der überwiegenden Mehrheit der Lungenkrebsfälle somatisch – sie entstehen innerhalb der Krebszellen und werden nicht vererbt. Keimbahnmutationen im BRAF-Gen sind mit seltenen Entwicklungsstörungen (wie dem kardio-fazio-kutanen Syndrom) assoziiert, stehen aber in keinem Zusammenhang mit den somatischen BRAF-Mutationen, die bei Lungenkrebs vorkommen. Patienten müssen sich keine Sorgen machen, dass ihre BRAF-Mutation an ihre Kinder weitergegeben werden kann, und Familienmitglieder benötigen aus diesem Grund kein BRAF-Screening.

Was passiert als nächstes

Falls BRAF V600E gefunden wird: Ihr Onkologe wird mit Ihnen die Behandlungsoptionen besprechen. Dazu gehören die Kombination von Dabrafenib und Trametinib sowie gegebenenfalls eine Immuntherapie, abhängig von der PD-L1-Expression und anderen klinischen Faktoren. Dabrafenib und Trametinib werden oral eingenommen. Ihr Onkologe wird die zu erwartenden Nebenwirkungen – wie Fieber, Müdigkeit, Hautveränderungen und andere – sowie den Überwachungsplan erläutern. Aufgrund der Neigung von BRAF-V600E-Lungenkrebs, bei manchen Patienten ins Gehirn zu streuen, kann eine Bildgebung des Gehirns empfohlen werden.
Wenn eine Nicht-V600E-BRAF-Mutation gefunden wird: Für Ihre spezifische BRAF-Mutation ist derzeit keine zugelassene Therapie verfügbar. Die Behandlung richtet sich nach der PD-L1-Expression und dem gesamten molekularen Profil. Fragen Sie Ihren Onkologen, ob klinische Studien zu BRAF-Mutationen, die nicht die V600-Mutation betreffen, durchgeführt werden.
Wenn keine BRAF-Mutation gefunden wird, Die vollständige molekulare Analyse dient als Grundlage für die Behandlung. Eine BRAF-gerichtete Therapie ist nicht indiziert.
Bei Progression unter Dabrafenib plus Trametinib: Wiederholte molekulare Tests werden empfohlen, um Resistenzmechanismen zu identifizieren. Je nach Vorbehandlung und molekularen Befunden bei Krankheitsprogression können klinische Studien, Immuntherapie oder Chemotherapie infrage kommen.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde mein Tumor auf BRAF-Mutationen getestet, und um welche spezifische Mutation handelt es sich – V600E oder eine andere?
Wenn ich die BRAF-V600E-Mutation habe, ist die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib für mich empfehlenswert?
Sollte ich angesichts meines PD-L1-Expressionsniveaus mit einer BRAF/MEK-gerichteten Therapie oder einer Immuntherapie beginnen?
Können BRAF/MEK-Inhibitoren und Immuntherapie sicher kombiniert werden?
Welche Nebenwirkungen sind bei der Einnahme von Dabrafenib und Trametinib zu erwarten und wie werden diese behandelt?
Wenn ich eine BRAF-Mutation habe, die nicht V600E ist, gibt es dann klinische Studien, die ich in Betracht ziehen sollte?
Wenn meine Krebserkrankung trotz BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie fortschreitet, welche Optionen gibt es?
Welche anderen Biomarker wurden in meinem Tumor getestet, und wurden weitere relevante Veränderungen festgestellt?