FLT3-Mutationen bei akuter myeloischer Leukämie

von Kamran Mirza MBBS PhD FCAP
4. April 2026

Wenn Ihre Knochenmark- oder Blutuntersuchungsergebnisse Folgendes erwähnen: FLT3-MutationDies bezieht sich auf eine Veränderung eines Gens, das das Wachstum und die Teilung blutbildender Zellen steuert. FLT3-Mutationen gehören zu den häufigsten molekularen Befunden bei akute myeloische Leukämie AML (akute myeloische Leukämie) tritt bei etwa 30 % der Erwachsenen auf. Es gibt zwei Haupttypen – FLT3-ITD und FLT3-TKD –, die sich unterschiedlich verhalten, unterschiedliche prognostische Auswirkungen haben und beide Zielstrukturen für FLT3-Inhibitoren sind. Dieser Artikel erklärt Ihren Typ, dessen Bedeutung im Zusammenhang mit anderen Befunden in Ihrem Bericht und wie er die Behandlungsentscheidungen beeinflusst.

Wonach der Test sucht

Das FLT3 Ein Gen liefert die Bauanleitung für ein Protein – ebenfalls FLT3 genannt –, das sich auf der Oberfläche blutbildender Zellen im Knochenmark befindet. FLT3 fungiert als Empfänger. Trifft das entsprechende Signal von außerhalb der Zelle ein, wird es kurzzeitig aktiviert und signalisiert der Zelle Wachstum und Teilung. Sobald das Signal abebbt, wird es wieder deaktiviert.

Bei AML gibt es zwei verschiedene Arten von Mutation Dieser Ausschalter kann auf verschiedene Weisen unterbrochen werden:

FLT3-ITD (interne Tandemduplikation)

Eine interne Tandemduplikation (ITD) ist eine Mutationsart, bei der ein kurzer Abschnitt des genetischen Codes zweimal kopiert und direkt hintereinander eingefügt wird, ähnlich wie ein Wort, das versehentlich zweimal hintereinander getippt wurde. Dieser zusätzliche Abschnitt befindet sich in einem Teil des FLT3-Proteins, der den Rezeptor normalerweise inaktiv hält, wenn kein Signal anliegt.

Durch diese zusätzliche Insertion funktioniert der Ausschalter nicht mehr. Das FLT3-Protein bleibt dauerhaft aktiviert und signalisiert den Leukämiezellen kontinuierlich Wachstum und Teilung – selbst wenn kein Signal vorhanden ist. Dieses ständige, unkontrollierte Wachstum ist einer der Gründe, warum die FLT3-ITD-AML besonders aggressiv ist.

Die FLT3-ITD-Mutation findet sich in etwa 25 % aller AML-Fälle. Sie zählt zu den wichtigsten Befunden bei AML, da sie die Prognose maßgeblich beeinflusst und vorhersagt, welche Patienten am ehesten von FLT3-gerichteten Medikamenten profitieren.

FLT3-TKD (Tyrosinkinase-Domänenmutation)

Eine TKD-Mutation ist eine andere Art von Veränderung – ein einzelner Buchstabe im genetischen Code wird an einer bestimmten Stelle innerhalb des für das Wachstumssignal verantwortlichen Teils des FLT3-Proteins verändert. Die häufigste TKD-Mutation heißt D835.

Diese Veränderung sorgt dafür, dass das FLT3-Protein auch dann aktiv bleibt, wenn es eigentlich inaktiv sein sollte, jedoch über einen etwas anderen Mechanismus als bei ITD. Die Signalübertragungsmechanismen des Proteins werden direkt verändert, anstatt den Aus-Schalter zu deaktivieren. FLT3-TKD-Mutationen treten in etwa 5–10 % der AML-Fälle auf und haben im Allgemeinen einen weniger schwerwiegenden Einfluss auf die Prognose als FLT3-ITD, sind aber dennoch klinisch relevant – insbesondere, weil einige FLT3-Inhibitoren bei TKD-Mutationen besser wirken als andere.

Warum wird der Test durchgeführt?

Die FLT3-Testung wird standardmäßig im Rahmen der molekularen Diagnostik bei allen neu diagnostizierten AML-Fällen durchgeführt. Sie dient drei Zwecken: der Bestimmung der voraussichtlichen Aggressivität der Leukämie, der Entscheidung über die Hinzunahme eines FLT3-Inhibitors zur Therapie und der Beurteilung, ob eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden sollte.

Da insbesondere FLT3-ITD mit einem höheren Risiko eines Rückfalls nach einer Chemotherapie verbunden ist, ermöglicht die Identifizierung dieser Erkrankung bei der Diagnose dem Behandlungsteam, von Anfang an einen intensiveren Ansatz zu planen – anstatt das Risiko erst nach dem Scheitern einer ersten Behandlung zu entdecken.

Die FLT3-Testung wird auch bei einem Rezidiv durchgeführt, da sich der FLT3-Mutationsstatus zwischen Diagnose und Rezidiv ändern kann. Ein Patient, dessen AML bei der Diagnose FLT3-negativ war, kann bei einem Rezidiv eine FLT3-Mutation entwickeln und umgekehrt. Die Testung bei einem Rezidiv stellt sicher, dass die Behandlungsentscheidungen auf der aktuellen Biologie der Leukämie und nicht auf ihrem ursprünglichen Profil basieren.

Wie der Test durchgeführt wird

FLT3-Mutationen werden in einer Knochenmarkprobe oder, in manchen Fällen, in einer Blutprobe nachgewiesen, wenn die Leukämiezellen in hoher Anzahl zirkulieren. Die aus den Leukämiezellen extrahierte DNA wird im Labor mit einem von zwei Verfahren analysiert.

Die gebräuchlichste Methode ist die Fragmentanalyse in Kombination mit der Sequenzierung – ein gezielter Test, der die Regionen des FLT3 Gen, in dem ITD- und TKD-Mutationen auftreten. Dieser Test ist schnell und zuverlässig und wird in den meisten spezialisierten Zentren angewendet.

Sequenzierung der nächsten Generation Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) – eine Technologie, die den genetischen Code von Leukämiezellen über viele Gene hinweg gleichzeitig analysiert – wird zunehmend als primäre Diagnoseplattform eingesetzt. NGS kann FLT3-ITD und FLT3-TKD sowie Dutzende weiterer klinisch relevanter Mutationen in einem einzigen Test nachweisen. Dieser umfassende Ansatz ist insbesondere bei akuter myeloischer Leukämie (AML) wertvoll, da die Gesamtheit der vorhandenen Mutationen, nicht nur die FLT3-Mutation allein, den Krankheitsverlauf am genauesten vorhersagt.

Eine wichtige Einschränkung der Standard-NGS besteht darin, dass sehr kleine FLT3-ITD-Insertionen mitunter übersehen oder ungenau erfasst werden. Aus diesem Grund wird bei Verdacht auf FLT3-ITD häufig zusätzlich zur NGS eine spezielle Fragmentanalyse durchgeführt.

Wie Ergebnisse berichtet werden

Positiv oder negativ

Das grundlegende Ergebnis wird als FLT3-ITD nachgewiesen oder nicht nachgewiesen bzw. FLT3-TKD nachgewiesen oder nicht nachgewiesen angegeben. Die spezifische Mutation wird beschrieben – beispielsweise die Größe der eingefügten Sequenz bei einer ITD-Mutation oder „FLT3 D835Y“ für eine TKD-Mutation.

Das Allelverhältnis – eine Zahl, die zählt

Für FLT3-ITD enthält der Bericht auch einen AllelverhältnisHierbei wird der Anteil der FLT3-Genkopien in Leukämiezellen, die die ITD-Mutation tragen, im Verhältnis zu den normalen Kopien gemessen.

Man kann es sich so vorstellen: Die meisten Zellen enthalten zwei Kopien jedes Gens – je eine von jedem Elternteil. In einer Leukämiezelle betrifft eine FLT3-ITD-Mutation eine oder beide Kopien des FLT3-Gens. Das Allelverhältnis vergleicht die Menge an mutiertem FLT3 mit der Menge an normalem FLT3 in der Probe. Ein Verhältnis von 0.5 bedeutet, dass die mutierte Variante halb so häufig vorkommt wie die normale – was darauf hindeutet, dass etwa eine Kopie mutiert ist. Ein Verhältnis über 0.5 bedeutet, dass mehr mutiertes als normales FLT3 vorhanden ist. Dies kann passieren, wenn Leukämiezellen die mutierte Kopie vervielfältigen und so das Signal verstärken.

A hohes Allelverhältnis Ein Allelverhältnis von 0.5 oder höher ist in der Regel mit einer schlechteren Prognose verbunden als ein niedriges Allelverhältnis. Leukämiezellen mit einem höheren Anteil an mutiertem FLT3 im Verhältnis zu normalem FLT3 erhalten ein stärkeres und länger anhaltendes Wachstumssignal. Daher wird das Allelverhältnis neben dem positiven oder negativen Basisergebnis angegeben und von Ihrem Behandlungsteam bei der Entscheidung über die Therapieintensität und eine Stammzelltransplantation berücksichtigt.

Was das Ergebnis bedeutet

FLT3-ITD erkannt

Ein positives FLT3-ITD-Ergebnis bedeutet, dass die Leukämiezellen diese Mutation tragen und durch einen permanent aktivierten FLT3-Rezeptor zum Wachstum angeregt werden. FLT3-ITD ist mit einer höheren Anzahl weißer Blutkörperchen bei der Diagnose, einer höheren Rate an frühen Rezidiven nach Chemotherapie und – ohne zielgerichtete Therapie – einer schlechteren Langzeitprognose als bei FLT3-negativer AML assoziiert.

Die Auswirkungen eines FLT3-ITD-Befundes hängen jedoch stark von zwei anderen Faktoren ab: dem Allelverhältnis und dem Vorhandensein oder Fehlen einer NPM1-Mutation.

Wenn FLT3-ITD zusammen mit einem NPM1 Bei Vorliegen einer Mutation und niedrigem Allelverhältnis ist die Prognose deutlich besser als bei alleiniger FLT3-ITD oder hohem Allelverhältnis. Dies liegt daran, dass NPM1-Mutationen im Allgemeinen einen günstigen Einfluss auf die AML haben und die negativen Auswirkungen der FLT3-ITD teilweise kompensieren, solange die ITD-Last nicht zu hoch ist. Risikoklassifizierungssysteme, die von Hämatologen verwendet werden, darunter die Leitlinien des European LeukemiaNet (ELN), berücksichtigen diese Kombination bei der Zuordnung von Patienten zu Risikokategorien.

Patienten mit FLT3-ITD ohne NPM1-Mutation oder mit einem hohen Allelverhältnis werden im Allgemeinen als Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko eingestuft und erhalten typischerweise eine intensivere Behandlung – einschließlich Stammzelltransplantation in der ersten Remission – als Patienten mit niedrigerem Risiko.

FLT3-TKD erkannt

Ein positives FLT3-TKD-Ergebnis weist auf eine Punktmutation in der Signaldomäne des FLT3-Proteins hin. FLT3-TKD-Mutationen haben im Allgemeinen einen weniger schwerwiegenden Einfluss auf die Prognose als FLT3-ITD-Mutationen. Im Gegensatz zu FLT3-ITD führt eine alleinige FLT3-TKD-Mutation gemäß der aktuellen ELN-Klassifikation nicht automatisch zur Einstufung eines Patienten in eine Hochrisikogruppe.

FLT3-TKD-Mutationen sind nach wie vor klinisch relevant, da einige FLT3-Inhibitoren – insbesondere Gilteritinib – sowohl gegen ITD- als auch gegen TKD-Mutationen wirksam sind. Insbesondere die Identifizierung einer TKD-Mutation bei einem Rezidiv kann den Weg für eine gezielte Therapie ebnen.

FLT3 nicht erkannt

Ein negatives FLT3-Ergebnis bedeutet, dass in den untersuchten Leukämiezellen weder ITD- noch TKD-Mutationen gefunden wurden. Die Risikoklassifizierung und die Therapieentscheidungen werden durch die übrigen molekularen Befunde im Bericht – wie z. B. NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2 und andere – sowie das gesamte Chromosomenprofil bestimmt.

Es ist wichtig zu wissen, dass FLT3-ITD-Mutationen zwischen Diagnose und Rezidiv auftreten oder verschwinden können. Ein negatives Ergebnis bei der Diagnose schließt eine FLT3-Beteiligung bei einem Rezidiv nicht endgültig aus, weshalb die Testung bei einem Rezidiv wiederholt wird.

FLT3-Inhibitoren: Medikamente, die auf FLT3 abzielen

FLT3-Inhibitoren sind Medikamente, die an das FLT3-Protein binden und dessen Fähigkeit, Wachstumssignale zu senden, blockieren. Durch die Blockierung dieses Signals verlieren die Leukämiezellen, die auf eine konstante FLT3-Aktivität angewiesen sind, einen wichtigen Wachstumsfaktor.

Drei FLT3-Inhibitoren sind derzeit für die Behandlung von AML zugelassen:

Midostaurin (Rydapt). Midostaurin ist der erste für die AML zugelassene FLT3-Inhibitor. Er wird zusätzlich zur Standardchemotherapie – insbesondere zur Kombination aus Cytarabin und Daunorubicin, oft als „7+3“ bezeichnet – bei neu diagnostizierter FLT3-positiver AML eingesetzt, sofern die Patienten für eine intensive Behandlung geeignet sind. In der RATIFY-Studie verbesserte die Hinzunahme von Midostaurin zur Chemotherapie das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate lag in der Midostaurin-Gruppe bei etwa 51 % gegenüber 44 % in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie. Midostaurin ist sowohl gegen die FLT3-ITD- als auch gegen die FLT3-TKD-Mutation wirksam.
Gilteritinib (Xospata). Ein wirksamerer und selektiverer FLT3-Inhibitor, zugelassen für rezidivierte oder therapieresistente FLT3-positive AML – also AML, die nach einer vorherigen Behandlung wieder aufgetreten ist oder nicht mehr darauf angesprochen hat. In der ADMIRAL-Studie erzielte Gilteritinib ein Gesamtüberleben von etwa 9.3 Monaten im Vergleich zu etwa 5.6 Monaten mit einer Standard-Salvage-Chemotherapie – eine signifikante Verbesserung in einem Stadium, in dem die wirksamen Therapieoptionen begrenzt sind. Gilteritinib ist sowohl gegen FLT3-ITD- als auch gegen FLT3-TKD-Mutationen wirksam, einschließlich solcher, die Resistenzen gegen andere FLT3-Inhibitoren bedingen.
Quizartinib (Vanflyta). Quizartinib ist ein hochselektiver FLT3-ITD-Inhibitor, der für neu diagnostizierte FLT3-ITD-positive AML in Kombination mit Chemotherapie und in bestimmten Fällen auch für rezidivierte Erkrankungen zugelassen ist. In der QuANTUM-First-Studie verbesserte die Hinzunahme von Quizartinib zur Standardchemotherapie und die Fortführung als Erhaltungstherapie nach Remission das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (3-Jahres-Überlebensrate: ca. 33 % vs. 26 %). Quizartinib ist spezifisch für FLT3-ITD und nicht wirksam gegen FLT3-TKD-Mutationen.

Die Wahl des FLT3-Inhibitors und des Behandlungszeitpunkts hängt von Ihrem Mutationstyp (ITD oder TKD), dem Diagnosezeitpunkt (Neudiagnose oder Rezidiv) und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand ab. Ihr Hämatologe wird mit Ihnen besprechen, welche Option für Sie infrage kommt.

FLT3-Mutationen und Stammzelltransplantation

Für viele Patienten mit FLT3-ITD-AML – insbesondere solche mit einem hohen Allelverhältnis oder ohne NPM1-Komutation – wird in der ersten Remission eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen. Bei einer Stammzelltransplantation werden gesunde blutbildende Zellen eines Spenders verwendet, um das eigene Knochenmark des Patienten nach einer Hochdosis-Chemotherapie zu ersetzen. Sie bietet die beste Chance auf eine langfristige Krankheitskontrolle bei Hochrisiko-AML, da das Immunsystem des Spenders verbliebene Leukämiezellen aufspüren und zerstören kann.

Die Entscheidung für eine Transplantation hängt von vielen Faktoren ab, die über den FLT3-Status hinausgehen – darunter Alter, allgemeiner Gesundheitszustand, die Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders und das Ansprechen der Leukämie auf die initiale Chemotherapie. Ihr Hämatologe wird mit Ihnen besprechen, ob eine Transplantation für Sie infrage kommt und was diese beinhalten würde.

FLT3-Überwachung nach der Behandlung

Nach der Behandlung kann FLT3-ITD als Marker verwendet werden, um zu überprüfen, ob noch Leukämiezellen vorhanden sind – ein Konzept, das man als FLT3-ITD bezeichnet. minimale Resterkrankung MRD-Testung. Die MRD-Testung sucht nach kleinsten Spuren von Leukämie, die bei einer routinemäßigen Knochenmarkuntersuchung nicht nachweisbar sind. Das Vorhandensein eines Restsignals von FLT3-ITD nach einer Chemotherapie – selbst in sehr geringen Mengen – ist mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden. Diese Information kann die Entscheidung beeinflussen, ob eine Stammzelltransplantation durchgeführt oder die Erhaltungstherapie fortgesetzt werden soll.

Die MRD-Überwachung mittels FLT3-ITD ist anspruchsvoller als die MRD-Überwachung anderer AML-Marker – wie beispielsweise NPM1 –, da sich FLT3-ITD-Mutationen zwischen Diagnose und Rezidiv verändern können und der hochsensitive Nachweis von ITD-Mutationen technisch schwieriger ist. Ihr Behandlungsteam wird Ihnen erläutern, ob und wie die MRD-Überwachung in Ihrem Fall zur Entscheidungsfindung eingesetzt wird.

Was passiert als nächstes

Bei den meisten Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-positiver AML, die für eine intensive Therapie geeignet sind, besteht der nächste Schritt in einer Chemotherapie in Kombination mit einem FLT3-Inhibitor – typischerweise Midostaurin oder Quizartinib, abhängig vom Mutationstyp und der lokalen Verfügbarkeit. Aufgrund des raschen Fortschreitens der AML wird die Behandlung in der Regel umgehend begonnen.

Nach der ersten Chemotherapierunde – der sogenannten Induktionstherapie – wird eine Knochenmarksuntersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob die Leukämie in Remission ist. Bei Remission folgt die Konsolidierungstherapie. Bei FLT3-ITD-positiven Patienten, insbesondere solchen mit einem höheren Risiko, findet in dieser Phase üblicherweise das Gespräch über eine Stammzelltransplantation statt.

Wenn Ihre AML rezidiviert ist oder nicht mehr auf die Erstbehandlung anspricht, ist Gilteritinib die am häufigsten eingesetzte FLT3-gerichtete Option, und Ihr Hämatologe wird diese Option zusammen mit anderen Behandlungsmöglichkeiten, einschließlich klinischer Studien, mit Ihnen besprechen.

Für Patienten, die aufgrund ihres Alters oder anderer gesundheitlicher Probleme nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, stehen schonendere Behandlungskombinationen zur Verfügung. Dazu gehören beispielsweise Chemotherapeutika mit geringerer Intensität in Kombination mit einem FLT3-Inhibitor oder speziell für ältere oder weniger fitte Patienten entwickelte Therapieschemata. Ihr Hämatologe wird Ihnen die Behandlung empfehlen, die Wirksamkeit und Verträglichkeit optimal ausgleicht.

Fragen an Ihren Arzt

Habe ich eine FLT3-ITD-Mutation, eine FLT3-TKD-Mutation oder beides – und was bedeutet das jeweils für meine Behandlung?
Wenn ich FLT3-ITD habe, wie hoch ist mein Allelverhältnis und wie wirkt sich das auf meine Risikoklassifizierung aus?
Habe ich auch eine NPM1-Mutation, und wie verändert die Kombination von FLT3 und NPM1 meine Prognose?
Welchen FLT3-Inhibitor empfehlen Sie, und wird er begleitend zur Chemotherapie oder als alleinige Therapie verabreicht?
Wird aufgrund meines FLT3-Wertes und meiner Gesamtrisikokategorie eine Stammzelltransplantation für mich in Betracht gezogen?
Wird mein FLT3-Status nach der Behandlung erneut getestet, um festzustellen, ob noch Leukämiezellen vorhanden sind?
Falls meine Leukämie zurückkehrt, wird der FLT3-Test wiederholt, um die nächste Behandlungsentscheidung zu treffen?
Gibt es klinische Studien mit FLT3-gerichteten Therapien, über die ich Bescheid wissen sollte?