HER2 bei Magen- und Ösophaguskarzinomen

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HER2 , auch bekannt als ERBB2, ist ein Gen, das bei Überaktivität das Wachstum von Krebszellen fördert. HER2 ist vor allem im Zusammenhang mit Brustkrebs bekannt, zählt aber auch zu den wichtigsten Biomarkern bei Magenkrebs und Tumoren des gastroösophagealen Übergangs (Übergangsbereich zwischen Speiseröhre und Magen). Ein Biomarker ist ein messbares Merkmal von Krebs, wie beispielsweise eine Veränderung eines Gens oder eines Proteins auf der Zelloberfläche, das Ärzten Informationen liefert, die sie allein durch die mikroskopische Untersuchung der Zellen nicht gewinnen können. Ist ein Magen- oder gastroösophagealer Übergangskrebs HER2-positiv, kann der Tumor auf eine Gruppe von Medikamenten ansprechen, die gezielt das HER2-Protein angreifen.

Dieser Artikel hilft Ihnen zu verstehen, was ein HER2-Befund im Pathologiebericht bei Magen- oder Speiseröhrenkrebs bedeutet, warum der Test durchgeführt wird, wie er abläuft und wie das Ergebnis die Behandlungsentscheidung beeinflussen kann. Die HER2-Testung ist heute Standard in der Diagnostik fortgeschrittener Magen- oder Speiseröhrenkrebserkrankungen. Der Nachweis einer HER2-Mutation ändert nichts an der Krebsart und ist keine vererbte Veränderung. Es handelt sich um eine Veränderung innerhalb des Tumors selbst, deren Hauptbedeutung darin besteht, dass sie spezifische Behandlungsoptionen eröffnet.

Was HER2 ist und was es bewirkt

HER2 ist ein Gen, das die Bauanleitung für das Protein HER2-Rezeptor liefert. Dieses Protein befindet sich auf der Zelloberfläche und empfängt Signale, die das Zellwachstum und die Zellteilung anregen. In einer gesunden Zelle ist eine normale Menge an HER2-Protein vorhanden, die das Wachstum kontrolliert reguliert. Bei einer Amplifikation des HER2-Gens, d. h. bei Vorhandensein zusätzlicher Kopien des Gens, produziert die Zelle viel zu viel HER2-Protein. Dadurch wird die Zelloberfläche mit Rezeptoren überschwemmt, die kontinuierlich Wachstumssignale aussenden, selbst wenn die Zelle sich eigentlich nicht mehr teilen sollte. Die Folge ist unkontrolliertes Wachstum, das das Tumorwachstum fördert.

Bei Magen- und Speiseröhrenkrebs kommt es fast immer aufgrund einer somatischen Veränderung zu einer HER2-Überaktivität. Diese Veränderung entsteht im Laufe des Lebens in den Krebszellen und wird nicht von einem Elternteil vererbt. Der übliche Mechanismus ist die Amplifikation des HER2-Gens, die zu einer Überexpression des HER2-Proteins auf der Oberfläche der Krebszellen führt. Da dieses überaktive Protein gezielt durch zielgerichtete Medikamente blockiert werden kann, ist seine Identifizierung ein wichtiger Schritt für die Behandlungsplanung bei fortgeschrittenem Krebs.

Wie häufig ist die HER2-Veränderung bei Magenkrebs und Krebs des gastroösophagealen Übergangs?

Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation findet sich in etwa 10–15 % der Magen- und Ösophaguskarzinome. Die Häufigkeit variiert zwischen den Tumoren, und einige Muster sind von Bedeutung, da sie die Wahrscheinlichkeit eines HER2-positiven Befundes beeinflussen.

Standort - HER2-Positivität ist bei Tumoren des gastroösophagealen Übergangs und des oberen Magens etwas häufiger als bei Tumoren des unteren Magens.
Mikroskopischer Typ — Magenkrebs wird häufig anhand des mikroskopischen Erscheinungsbilds und Wachstums der Zellen in einen intestinalen und einen diffusen Typ unterteilt. HER2-Positivität tritt beim intestinalen Typ häufiger auf als beim diffusen Typ.
Tumorheterogenität — Magenkrebs ist bekannt für seine Heterogenität, d. h. das HER2-Protein kann in einigen Bereichen des Tumors vorhanden sein und in anderen fehlen. Dies ist stärker ausgeprägt als bei Brustkrebs und der Hauptgrund dafür, dass die Testrichtlinien für Magenkrebs anders gestaltet wurden, wie nachfolgend beschrieben.

Warum wird der Test durchgeführt?

Die HER2-Testung bei Magen- und Ösophaguskarzinomen dient hauptsächlich dazu, die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens des Tumors auf eine HER2-gerichtete Therapie zu bestimmen. Ein positives Ergebnis identifiziert Patienten, die von Medikamenten profitieren könnten, welche das HER2-Protein blockieren. Die aktuellen Leitlinien empfehlen die HER2-Testung daher standardmäßig für alle Patienten mit fortgeschrittenem (lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem) Magen- oder Ösophaguskarzinom. Da HER2-gerichtete Medikamente nur bei einer Überexpression des HER2-Proteins wirken, wird anhand des Tests entschieden, ob diese Medikamente eine Behandlungsoption darstellen.

Die HER2-Testung wird üblicherweise durchgeführt, sobald ein fortgeschrittenes Krebsstadium festgestellt wird, oft im Rahmen der ursprünglichen Biopsie. Das Ergebnis ist einer von mehreren Biomarkern, neben PD-L1 und anderen, die gemeinsam die Wahl der Erstlinientherapie bestimmen. Bei sehr frühen Krebsstadien, die operativ entfernt werden und bei denen keine Metastasierung vorliegt, ist eine HER2-Testung in der Regel nicht erforderlich, da HER2-gerichtete Medikamente im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt werden.

Wie der Test durchgeführt wird

Die HER2-Testung bei Magen- und Ösophaguskarzinomen erfolgt an Tumorgewebe aus einer Biopsie oder einem chirurgisch entfernten Präparat. Es werden zwei Tests, oft nacheinander, durchgeführt. Die Kriterien für ein positives Ergebnis wurden speziell für Magenkrebs angepasst, da diese Tumoren sich anders anfärben als Brustkrebs und tendenziell heterogener sind.

Immunhistochemie (IHC)

Die Immunhistochemie (IHC) ist in der Regel der erste Schritt. Bei diesem Test werden Antikörper verwendet, um das Gewebe auf das HER2-Protein hin anzufärben. Ein Pathologe beurteilt anschließend das Färbemuster und die Intensität unter dem Mikroskop. Die Ergebnisse werden auf einer Skala von 0 bis 3+ angegeben.

0 (negativ) — Keine Anfärbung oder Membrananfärbung in weniger als 10 Prozent der Tumorzellen (im Resektionspräparat) bzw. in weniger als fünf Zellclustern (in der Biopsie). Der Tumor ist HER2-negativ.
1+ (negativ) — Schwache, kaum wahrnehmbare Membranfärbung. Der Tumor ist HER2-negativ.
2+ (mehrdeutig) — Schwache bis mäßige vollständige, basolaterale oder laterale Membranfärbung. Das Ergebnis ist unsicher und erfordert weitere Untersuchungen mittels In-situ-Hybridisierung, um festzustellen, ob das HER2-Gen tatsächlich amplifiziert ist.
3+ (positiv) — Starke, vollständige, basolaterale oder laterale Membranfärbung. Der Tumor ist HER2-positiv.

Zwei Merkmale der HER2-Bewertung beim Magen unterscheiden sich von denen beim Brustkrebs. Erstens ist die Färbung oft basolateral oder lateral und umschließt die Zelle nicht vollständig. Dies führt zu einem unvollständigen U-förmigen Muster, das dennoch als positiv gewertet wird. Zweitens unterscheiden sich die Schwellenwerte zwischen einer kleinen Biopsie und einem größeren Resektionspräparat: Bei einer Biopsie kann bereits ein kleiner Cluster stark gefärbter Zellen (mindestens fünf) für ein positives Ergebnis ausreichen, da der Tumor heterogen sein kann und die Biopsie nur einen kleinen Teil davon erfasst. Im Resektionspräparat müssen mindestens 10 Prozent der Tumorzellen gefärbt sein.

In-situ-Hybridisierung (ISH oder FISH)

Die In-situ-Hybridisierung (ISH), einschließlich der fluoreszenzmarkierten Form FISH , quantifiziert direkt die Anzahl der HER2-Genkopien in Tumorzellen. Bei einer signifikant höheren Kopienzahl als normal liegt eine Genamplifikation vor, und das Ergebnis ist positiv. ISH wird üblicherweise bei einem IHC-Ergebnis von 2+ (zweifelhaft) durchgeführt, um eine tatsächliche Amplifikation zu bestätigen. Ein IHC-Ergebnis von 3+ gilt ohne weitere ISH als positiv, ein Ergebnis von 0 oder 1+ als negativ.

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ermöglicht die gleichzeitige Analyse zahlreicher Gene und den Nachweis der HER2-Amplifikation zusammen mit anderen relevanten Biomarkern in einem einzigen Test. Da umfassende molekulare Profilerstellungen bei fortgeschrittenem Magen- und Ösophaguskarzinom immer häufiger durchgeführt werden, wird NGS zunehmend zur Detektion der HER2-Amplifikation zusammen mit Markern wie dem MMR-Status und anderen eingesetzt. Die Immunhistochemie (IHC) bleibt der Standard-Ausgangspunkt für die spezifische HER2-Analyse.

Wie Ergebnisse berichtet werden

HER2-Ergebnisse bei Magen- und Ösophaguskarzinomen werden im Abschnitt „Biomarker“ oder „Molekulardiagnostik“ des Pathologieberichts aufgeführt. Gängige Beschreibungen des Ergebnisses sind:

HER2-negativ (IHC 0 oder 1+) — Der Tumor zeigt keine signifikante Überexpression des HER2-Proteins. Eine HER2-gerichtete Therapie ist aufgrund dieses Ergebnisses nicht indiziert.
HER2 unklar (IHC 2+) — Das Ergebnis ist ungewiss, und eine In-situ-Hybridisierung ist erforderlich, um festzustellen, ob das HER2-Gen amplifiziert ist. Im Bericht kann vermerkt werden, dass diese Folgeuntersuchung angeordnet wurde oder noch angeordnet wird.
HER2-positiv (IHC 3+ oder IHC 2+ mit durch ISH bestätigter Amplifikation) — Der Tumor überexprimiert das HER2-Protein und/oder weist eine HER2-Genamplifikation auf. Dieses Ergebnis kann dazu führen, dass ein Patient für eine HER2-gerichtete Therapie in Frage kommt.
HER2-Amplifikation durch NGS — Bei einer Untersuchung mittels Next-Generation-Sequenzierung kann der Bericht die HER2-Amplifikation als Erhöhung der Genkopienzahl beschreiben. Die Interpretation hängt vom Ausmaß der Amplifikation und dem gesamten Untersuchungskontext ab.

Was das Ergebnis bedeutet

HER2-negativ

Ein negatives HER2-Ergebnis bedeutet, dass eine HER2-gerichtete Therapie aufgrund dieses Tests nicht angezeigt ist. Dies ist das häufigste Ergebnis, da die meisten Magen- und Ösophaguskarzinome HER2-negativ sind. Ein negatives HER2-Ergebnis hat keinen Einfluss auf die Eignung für andere Behandlungen; das Behandlungsteam wird die Optionen anhand anderer Befunde, wie dem PD-L1-Status, dem Mismatch-Reparatur-Status (MMR) und, im Magen, Claudin 18.2, abwägen. Jeder dieser Befunde wird in einem separaten Artikel beschrieben.

HER2 unklar (IHC 2+)

Ein uneindeutiges Ergebnis bedeutet, dass die IHC-Färbung in einem Zwischenbereich liegt, der allein nicht bestätigen kann, ob eine relevante HER2-Überexpression vorliegt. Daher wird eine In-situ-Hybridisierung durchgeführt, um zu überprüfen, ob das HER2-Gen amplifiziert ist. Wird eine Amplifikation bestätigt, wird der Tumor als HER2-positiv eingestuft; andernfalls als HER2-negativ. Zeigt der Befund aktuell 2+ an, wird das Behandlungsteam erläutern, ob weitere Untersuchungen angeordnet wurden und wie das weitere Vorgehen aussieht.

HER2-positiv

Ein positives HER2-Ergebnis, bestätigt durch eine IHC-3+-Färbung oder durch eine ISH-bestätigte Amplifikation in einem IHC-2+-Fall, ist ein therapeutisch relevanter Befund bei fortgeschrittenem Magen- und Ösophaguskarzinom. Es bedeutet, dass das Tumorwachstum teilweise durch eine Überaktivität des HER2-Rezeptors bedingt ist und eine HER2-gerichtete Therapie wirksam sein kann. Da Magenkarzinome heterogen sein können, spiegelt ein positives HER2-Ergebnis die untersuchten Tumorareale wider. Aus diesem Grund wird die Testung sorgfältig durchgeführt und gegebenenfalls wiederholt, wenn später eine erneute Biopsie des Tumors erfolgt.

Therapeutische Implikationen für HER2-positiven Magen- und Ösophaguskarzinom

Das HER2-Ergebnis hilft dem Behandlungsteam bei der Entscheidung, ob HER2-gerichtete Medikamente in den Behandlungsplan aufgenommen werden sollen. Der Pathologiebericht legt keine Therapie fest; vielmehr zeigt ein positives HER2-Ergebnis eine Behandlungsoption auf, die das onkologische Team mit dem Patienten bespricht und dabei den PD-L1-Status, das Tumorstadium, Vorbehandlungen und den allgemeinen Gesundheitszustand berücksichtigt.

Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (Erstlinientherapie)

Trastuzumab (Herceptin) ist ein monoklonaler Antikörper, ein im Labor hergestelltes Protein, das an den HER2-Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet und dessen Aktivität blockiert. Bei fortgeschrittenem HER2-positivem Magen- und Ösophaguskarzinom ist die Hinzunahme von Trastuzumab zur Erstlinien-Chemotherapie seit der ToGA-Studie, die ein verbessertes Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie nachwies, Standard. Es handelte sich um die erste für diese Krebsarten zugelassene zielgerichtete Therapie, die weiterhin einen Grundpfeiler der Behandlung von HER2-positivem Magen- und Ösophaguskarzinom bildet.

Hinzunahme einer Immuntherapie (Pembrolizumab)

Seit Kurzem wird der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) zusätzlich zu Trastuzumab und Chemotherapie als Erstlinienoption für HER2-positiven Magen- und Ösophaguskarzinom eingesetzt. Diese Entscheidung basiert auf der KEYNOTE-811-Studie. Aus diesem Grund werden HER2 und PD-L1 häufig gemeinsam betrachtet: Die Kombination aus HER2-positivem Befund und PD-L1-Status hilft dem Behandlungsteam bei der Entscheidung, ob eine Immuntherapie zusätzlich zur HER2-gerichteten Therapie eingesetzt werden soll. Ihr Onkologe wird Ihnen erläutern, wie Ihre individuellen Ergebnisse zusammenpassen.

Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd; Enhertu) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es verbindet den gegen HER2 gerichteten Antikörper Trastuzumab mit einem Chemotherapeutikum. Der Antikörper dient als Transportvehikel, das Zellen mit dem HER2-Rezeptor findet. Sobald das Medikament an HER2 bindet und von der Krebszelle aufgenommen wird, gibt es das Chemotherapeutikum frei und tötet die Zelle von innen ab. T-DXd ist auf Grundlage der DESTINY-Gastric-Studien für HER2-positiven Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs zugelassen, der nach einer vorherigen HER2-gerichteten Therapie fortgeschritten ist, und stellt eine Behandlungsoption in der Spätlinie dar. T-DXd birgt ein spezifisches Sicherheitsrisiko: die interstitielle Lungenerkrankung (Entzündung des Lungengewebes), die eine Überwachung erfordert. Das Onkologie-Team wird dies mit Ihnen besprechen, falls Sie dieses Medikament in Betracht ziehen.

Wie die Optionen zusammenpassen

Bei den meisten Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs wird zunächst Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie (gegebenenfalls ergänzt durch Pembrolizumab) eingesetzt. Eine T-DXd-Therapie wird später erwogen, wenn die Erkrankung fortschreitet. Die genaue Abfolge der Behandlungen hängt vom PD-L1-Status, Vorbehandlungen, dem allgemeinen Gesundheitszustand und den spezifischen Eigenschaften des Tumors ab. Da sich der HER2-Status im Laufe der Zeit verändern oder zwischen dem ursprünglichen Tumor und Metastasen variieren kann, wird bei einer erneuten Biopsie des Tumors mitunter eine erneute Testung in Betracht gezogen.

Hat der HER2-Status erbliche Auswirkungen?

Bei Magen- und Ösophaguskarzinomen ist die HER2-Amplifikation fast immer somatisch, d. h. sie entsteht im Laufe des Lebens innerhalb der Krebszellen und wird nicht vererbt. Ein HER2-Befund gibt daher kein erbliches Krebsrisiko für Familienmitglieder an und veranlasst allein keine genetische Beratung oder Familienuntersuchung. Das erbliche Risiko für Magenkrebs wird über andere Wege, wie z. B. Tests auf den Mismatch-Reparatur-Status (MMR) und bestimmte erbliche Syndrome, und nicht über den HER2-Status beurteilt. Ein HER2-Befund im Pathologiebericht dient der Steuerung der Behandlung des bereits vorhandenen Tumors.

Was passiert als nächstes

Sobald der HER2-Test abgeschlossen ist, fließt das Ergebnis in die Informationen ein, die das Behandlungsteam zur Therapieplanung nutzt. Die nächsten Schritte hängen vom Ergebnis ab:

Wenn das Ergebnis HER2-negativ ist (IHC 0 oder 1+), Eine HER2-gerichtete Therapie ist nicht indiziert, und der Behandlungsplan richtet sich nach anderen Biomarkern (wie PD-L1, MMR-Status und Claudin 18.2 im Magen) und dem Stadium der Krebserkrankung.
Wenn das Ergebnis HER2 uneindeutig ist (IHC 2+), Mithilfe der In-situ-Hybridisierung wird festgestellt, ob das HER2-Gen amplifiziert ist. Sobald diese Bestätigung vorliegt, erläutert das Behandlungsteam die nächsten Schritte.
Wenn das Ergebnis HER2-positiv ist, Das Onkologieteam bespricht die HER2-gerichtete Behandlung, typischerweise Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie als Erstlinientherapie (gegebenenfalls ergänzt durch Pembrolizumab) und T-DXd in späteren Therapielinien, wobei der PD-L1-Status, Vorbehandlungen und der allgemeine Gesundheitszustand berücksichtigt werden.

Die Behandlung dieser Krebsarten erfolgt in der Regel durch ein multidisziplinäres Team, bestehend aus einem Onkologen, einem Chirurgen, einem Strahlentherapeuten, einem Gastroenterologen und einem Pathologen. Der Onkologe trifft in der Regel die Entscheidungen über die systemische Therapie. Wird eine HER2-gerichtete Therapie begonnen, werden die Patienten hinsichtlich des Ansprechens und möglicher Nebenwirkungen überwacht. Regelmäßige Bildgebungsverfahren und Nachsorgeuntersuchungen dienen der Verlaufskontrolle.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde mein Magenkrebs bzw. mein Speiseröhrenkrebs auf HER2 getestet, und wie lautete das Ergebnis?
Falls mein Ergebnis IHC 2+ (zweifelhaft) lautete, wurde eine In-situ-Hybridisierung angeordnet, um eine HER2-Amplifikation zu bestätigen oder auszuschließen?
Wenn mein Tumor HER2-positiv ist, komme ich dann für eine Behandlung mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie in Frage?
Sollte meine Behandlung um eine Immuntherapie mit Pembrolizumab ergänzt werden, und wie beeinflusst mein PD-L1-Ergebnis diese Entscheidung?
Wäre Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) eine Behandlungsoption für mich, falls meine Krebserkrankung fortschreitet?
Auf welche Nebenwirkungen sollte ich bei der HER2-gerichteten Therapie achten, einschließlich der lungenbezogenen Risiken im Zusammenhang mit T-DXd?
Könnte mein HER2-Ergebnis zwischen dem ursprünglichen Tumor und anderen Stellen abweichen, und müsste ich möglicherweise erneut getestet werden?
Wie passen meine anderen Biomarker-Ergebnisse, wie PD-L1, MMR-Status und Claudin 18.2, zu meinem HER2-Ergebnis zusammen?
Wenn mein Tumor HER2-negativ ist, welche Behandlungsmöglichkeiten stehen mir zur Verfügung?
Hat mein HER2-Befund irgendwelche Auswirkungen auf meine Familienmitglieder?