Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) bei Eierstockkrebs

von Jason Wasserman MD PhD FRCPC
29. März 2026

Wenn in Ihrem Pathologiebericht oder Ihren Behandlungsunterlagen die homologe Rekombinationsdefizienz ( HRD) erwähnt wird , bezieht sich dies auf das Ergebnis eines Tests, der misst, ob die Zellen Ihres Tumors eine bestimmte Art von DNA-Schaden reparieren können. Bei Eierstockkrebs ist die HRD-Testung zu einem wichtigen Bestandteil der Behandlungsplanung geworden, da Tumoren, die diese Art der Reparatur nicht durchführen können, tendenziell besser auf bestimmte Medikamente ansprechen – insbesondere auf PARP-Inhibitoren und platinbasierte Chemotherapie. Die HRD-Testung ist eng mit der BRCA-Testung verwandt, erfasst aber eine breitere Patientengruppe, die von diesen Behandlungen profitieren kann. Dieser Artikel erläutert den Zusammenhang zwischen den beiden Tests und die Bedeutung eines HRD-Ergebnisses in der Praxis.

Wonach der Test sucht

Um HRD zu verstehen, ist es hilfreich, zunächst den beschriebenen Reparaturprozess zu kennen. In jeder Zelle wird die DNA ständig beschädigt und repariert. Eine der schwerwiegendsten Schäden ist der Doppelstrangbruch – ein vollständiger Bruch beider Stränge der DNA-Doppelhelix. Zellen reparieren solche Schäden hauptsächlich durch homologe Rekombination . Dabei dient eine intakte Kopie des beschädigten Bereichs als Vorlage für die präzise Reparatur.

Die Proteine BRCA1 und BRCA2 spielen eine zentrale Rolle bei der homologen Rekombination. Bei einer Mutation eines dieser Gene schlägt dieser Reparaturprozess fehl. BRCA1 und BRCA2 sind jedoch nicht die einzigen beteiligten Gene – auch andere Gene desselben Signalwegs (darunter PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 und weitere) sind wichtig. Eine Mutation in einem dieser Gene kann die homologe Rekombination stören und zum gleichen Fehlermuster bei der Reparatur führen.

Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache hinterlässt wiederholtes Versagen der homologen Rekombination im Laufe der Tumorentwicklung ein charakteristisches Schadensmuster in der Tumor-DNA – eine Art molekulare Narbe. HRD-Tests suchen nach dieser Narbe. Anstatt nach spezifischen Genmutationen zu suchen, analysieren sie das Gesamtbild der DNA-Schäden im gesamten Tumorgenom. Sie fragen: Weist dieser Tumor die Merkmale einer Zelle auf, die ihre DNA nicht durch homologe Rekombination reparieren konnte?

Dies ist der entscheidende Unterschied zwischen BRCA- und HRD-Tests. BRCA-Tests suchen nach einer spezifischen Ursache für das Versagen der DNA-Reparatur. HRD-Tests messen die Folge – die akkumulierten Genomschäden, die durch jahrelanges Versagen der Reparatur entstehen –, die unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache auftreten können: einer BRCA-Mutation, einer Mutation in einem anderen Reparaturgen oder einem anderen Mechanismus, der denselben Reparaturweg stört.

Warum wird der Test durchgeführt?

Die HRD-Testung bei Eierstockkrebs dient dazu, Patientinnen zu identifizieren, die wahrscheinlich von PARP-Inhibitoren profitieren – einer Klasse von oralen zielgerichteten Therapien, die den DNA-Reparaturdefekt, den HRD darstellt, ausnutzen.

PARP-Inhibitoren blockieren das Enzym PARP, das Zellen als Ausweichmechanismus zur Reparatur von DNA-Schäden nutzen, wenn homologe Rekombination nicht möglich ist. In einer gesunden Zelle ist die Blockierung von PARP verkraftbar – die Zelle kann auf homologe Rekombination zurückgreifen. In einer Tumorzelle jedoch, die bereits einen Defekt in der homologen Rekombination aufweist, beseitigt die Blockierung von PARP die letzte funktionelle Reparaturmöglichkeit, wodurch sich letale DNA-Schäden anhäufen. Dieser Mechanismus – bei dem zwei einzeln überlebensfähige Defekte zusammenwirken und zum Zelltod führen – wird als synthetische Letalität bezeichnet.

Bei allen Patientinnen mit einer BRCA-Mutation im Tumor ist bereits bekannt, dass die homologe Rekombination gestört ist, und BRCA-mutierte Tumoren sind eindeutig für PARP-Inhibitoren geeignet. Die HRD-Testung erweitert die Eignungsprüfung auf Patientinnen, deren Tumoren dasselbe Muster genomischer Schäden – dieselbe molekulare Narbe – aufweisen, aber keine BRCA-Mutation tragen. Diese Patientinnen werden mitunter als Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-, aber HRD-positiven Tumoren bezeichnet, und Daten aus klinischen Studien zeigen, dass viele von ihnen ebenfalls einen deutlichen Nutzen aus einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie nach platinbasierter Chemotherapie ziehen.

HRD-Tests sind auch deshalb relevant, weil HRD-positive Tumoren – unabhängig davon, ob sie BRCA-mutiert sind oder nicht – tendenziell empfindlicher auf platinbasierte Chemotherapien reagieren. Platinhaltige Medikamente wirken, indem sie eine Form von DNA-Quervernetzungen verursachen, die durch homologe Rekombination repariert werden können. Tumoren, die diese Reparatur nicht durchführen können, werden mit höherer Wahrscheinlichkeit durch Platinmedikamente abgetötet. Dies erklärt, warum BRCA-mutierte und HRD-positive Eierstockkarzinome in der Vergangenheit besser auf die Standard-Erstlinien-Chemotherapie angesprochen haben als HRD-negative Tumoren.

Wer sollte getestet werden?

Eine HRD-Testung wird Patientinnen mit Eierstockkrebs – insbesondere mit hochgradigem serösem Karzinom – empfohlen, die nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie für eine PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In den meisten klinischen Algorithmen wird die HRD-Testung parallel oder nach der BRCA-Testung durchgeführt, und die Ergebnisse werden gemeinsam bei der Entscheidung über die Eignung für eine PARP-Inhibitor-Therapie berücksichtigt.

In der Praxis sind Patientinnen mit BRCA-Mutationen in ihren Tumoren bereits HRD-positiv (per definitionem, da BRCA-Mutationen die homologe Rekombination stören). Daher ist der zusätzliche HRD-Test vor allem für Patientinnen mit BRCA-negativen Tumoren von Nutzen. Die HRD-Testung hilft, die Untergruppe der BRCA-negativen Patientinnen zu identifizieren – schätzungsweise 20–30 % aller Patientinnen mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom zusätzlich zu den Patientinnen mit BRCA-Mutationen –, deren Tumoren HRD-positiv bleiben und die von PARP-Inhibitoren profitieren könnten.

Der Zugang zu HRD-Tests variiert je nach Land, Behandlungszentrum und dem jeweiligen PARP-Inhibitor. Einige Zulassungen von PARP-Inhibitoren setzen ein positives HRD-Ergebnis für BRCA-negative Patientinnen voraus; andere sind unabhängig vom HRD-Status zugelassen. Ihr Onkologe/Ihre Onkologin wird Sie beraten, ob ein HRD-Test in Ihrer Situation angezeigt ist und ob er im Rahmen Ihres Behandlungspfads verfügbar ist.

Wie der Test durchgeführt wird

Die HRD-Analyse wird an Tumorgewebe durchgeführt – typischerweise an der während der ersten Operation zur Stadieneinteilung und Tumorverkleinerung entnommenen Gewebeprobe oder an einer vor der Operation entnommenen Gewebeprobe ( Biopsie) . Aus einem Teil der Tumorprobe wird DNA extrahiert, die anschließend mittels Next-Generation-Sequenzierung analysiert wird . Diese Technologie liest große Abschnitte des Tumorgenoms, um Muster von DNA-Schäden zu erkennen.

Im Gegensatz zum BRCA-Test, der nach spezifischen Mutationen an bestimmten Stellen in zwei Genen sucht, analysiert der HRD-Test Muster im gesamten Genom. Das Labor sucht nach drei Haupttypen von großflächigen genomischen Veränderungen, die sich anhäufen, wenn die homologe Rekombination wiederholt fehlschlägt:

Verlust der Heterozygotie (LOH). Genombereiche, in denen eine Kopie eines Chromosomensegments verloren gegangen ist. Weitverbreiteter LOH ist ein Kennzeichen für fehlgeschlagene homologe Rekombinationsreparatur.
Telomeres Allelungleichgewicht (TAI). Ungleichgewichte zwischen Chromosomenkopien, die sich bis zu den Enden (Telomeren) der Chromosomen erstrecken – ein weiteres Muster, das mit fehlerhafter Reparatur in Verbindung gebracht wird.
Großräumige Zustandsübergänge (LST). Grenzen zwischen Regionen mit Chromosomengewinn und -verlust, die sich über große Entfernungen erstrecken – eine dritte genomische Narbe, die mit HRD in Verbindung gebracht wird.

Diese drei Messwerte werden zu einem einzigen Wert zusammengefasst, dem sogenannten genomischen Instabilitäts-Score (GIS) oder, je nach Testplattform, genomischen Narben-Score. Ein höherer Wert deutet auf stärkere genomische Schäden hin, die mit dem Versagen homologer Rekombination einhergehen.

Die am weitesten verbreiteten kommerziellen HRD-Tests sind der Myriad myChoice CDx-Assay und der Foundation Medicine FoundationOne CDx-Assay. Es stehen jedoch auch andere Plattformen zur Verfügung, die in verschiedenen Zentren eingesetzt werden. Da die verschiedenen Tests leicht unterschiedliche Methoden und Bewertungssysteme verwenden, sind HRD-Ergebnisse plattformübergreifend nicht immer direkt vergleichbar.

Wie Ergebnisse berichtet werden

Die Ergebnisse der HRD werden im Wesentlichen auf zwei Arten berichtet, abhängig von der verwendeten Plattform und dem klinischen Kontext.

HRD-positiv / HRD-negativ

Die meisten Berichte verwenden eine binäre Klassifizierung: HRD-positiv oder HRD-negativ. Diese Klassifizierung basiert darauf, ob der genomische Instabilitätswert (GIS) einen vordefinierten Schwellenwert erreicht oder überschreitet. Beim Myriad myChoice CDx-Assay – der am häufigsten untersuchten Plattform – liegt der in klinischen Studien verwendete Schwellenwert bei einem GIS von 42 oder höher, was als HRD-positiv klassifiziert wird. Werte unterhalb dieses Schwellenwerts werden als HRD-negativ klassifiziert.

Ein Tumor wird auch dann als HRD-positiv eingestuft, wenn er eine BRCA-Mutation aufweist, unabhängig vom GIS-Score. Dies bedeutet, dass die endgültige HRD-Klassifizierung sowohl den genomischen Narben-Score als auch das BRCA-Ergebnis berücksichtigt.

Genomischer Instabilitätswert (GIS)

Viele Berichte enthalten neben der binären Positiv/Negativ-Klassifizierung auch den numerischen GIS-Wert. Auf der Myriad-Plattform kann der GIS-Wert zwischen 0 und 100 liegen. Ein Wert von 42 oder höher gilt im Kontext der aktuellen Zulassungen von PARP-Inhibitoren als HRD-positiv. Der Wert selbst liefert jedoch zusätzliche Informationen: Ein Wert von 80 beispielsweise deutet auf einen höheren Grad an Genomschädigung hin als ein Wert von 45, obwohl beide als HRD-positiv eingestuft werden.

BRCA-Status im HRD-Bericht

Viele HRD-Testplattformen analysieren gleichzeitig die BRCA1- und BRCA2-Gene und geben den BRCA-Status zusammen mit dem GIS an. Das bedeutet, dass ein einzelner Tumortest sowohl BRCA- als auch HRD-Ergebnisse liefern kann. Der Bericht klassifiziert den Tumor typischerweise in eine von mehreren Kategorien:

BRCA-mutiert und HRD-positiv. Es liegt eine BRCA-Mutation vor, und der GIS-Wert liegt über oder gleich dem Schwellenwert. Für diese Gruppe gibt es die stärksten Belege für den Nutzen von PARP-Inhibitoren.
BRCA-Wildtyp und HRD-positiv. Es wurde keine BRCA-Mutation nachgewiesen, aber der GIS-Wert liegt über oder gleich dem Schwellenwert, was darauf hindeutet, dass der Tumor genomische Spuren eines Versagens der homologen Rekombination durch einen anderen Mechanismus aufweist. Für diese Patientengruppe liegen aussagekräftige Hinweise auf einen Nutzen von PARP-Inhibitoren vor, auch wenn dieser Nutzen etwas geringer ausfällt als bei Patienten mit BRCA-Mutation.
BRCA-Wildtyp und HRD-negativ. Keine BRCA-Mutation und ein GIS unterhalb des Schwellenwerts. Diese Gruppe profitiert weniger wahrscheinlich von PARP-Inhibitoren, obwohl die laufende Forschung dieses Bild weiter präzisiert.

Was das Ergebnis bedeutet

HRD-positiv

Ein positives HRD-Ergebnis bedeutet, dass Ihr Tumor genomische Hinweise auf ein Versagen der homologen Rekombination aufweist – entweder aufgrund einer BRCA-Mutation, einer Mutation in einem anderen Gen des Reparaturmechanismus oder eines anderen Mechanismus, der dasselbe DNA-Schadensmuster erzeugt. Dieses Ergebnis hat zwei wesentliche Konsequenzen.

Zunächst einmal werden Sie als Patient identifiziert, der wahrscheinlich von einer Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie profitiert. Die klinischen Studiendaten hierzu sind am stärksten für Patientinnen mit BRCA-Mutationen, aber auch Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-HRD-positiven Tumoren profitieren. In der PAOLA-1-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren – unabhängig davon, ob sie BRCA-mutiert waren oder nicht –, die Olaparib plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie erhielten, etwa 37 Monate, verglichen mit etwa 17 Monaten in der HRD-positiven Gruppe, die nur Bevacizumab erhielt. Die PRIMA-Studie zeigte ebenfalls, dass die Niraparib-Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben bei HRD-positiven Patientinnen verbesserte, auch bei solchen ohne BRCA-Mutationen.

Zweitens bietet ein positives HRD-Ergebnis die Gewissheit, dass Ihr Tumor wahrscheinlich auf eine Chemotherapie auf Platinbasis anspricht – das heißt, Carboplatin und Paclitaxel, die Standardtherapie der ersten Linie, dürften wirksam sein.

Ein positives HRD-Ergebnis garantiert nicht die Gabe eines PARP-Inhibitors – die Eignung hängt von weiteren klinischen Faktoren ab, darunter Ihr Ansprechen auf die Chemotherapie, Ihr allgemeiner Gesundheitszustand und die behördlichen Genehmigungen vor Ort. Ihr Onkologe wird Sie darüber informieren, was das Ergebnis für Ihren individuellen Behandlungsplan bedeutet.

HRD-negativ

Ein HRD-negatives Ergebnis bedeutet, dass das Genomprofil des Tumors nicht das für ein Versagen der homologen Rekombination typische Schädigungsmuster aufweist und keine BRCA-Mutation nachgewiesen wurde. Diese Tumorgruppe profitiert seltener von einer Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren, und in einigen Ländern sind PARP-Inhibitoren für HRD-negative Patienten nicht zugelassen.

Es ist wichtig zu verstehen, was ein negatives HRD-Ergebnis nicht bedeutet. Es bedeutet nicht, dass der Tumor nicht wirksam behandelt werden kann – die große Mehrheit der Patientinnen mit Eierstockkrebs, darunter viele mit HRD-negativen Tumoren, spricht auf eine platinbasierte Chemotherapie an. Es bedeutet nicht, dass alle zielgerichteten Therapieoptionen ausgeschlossen sind. Und es bedeutet nicht, dass das Ergebnis dauerhaft ist – Tumoren können im Laufe der Zeit neue Mutationen entwickeln, und eine Testung zum Zeitpunkt eines Rezidivs kann andere Ergebnisse liefern.

Die Forschung an Behandlungsmethoden für HRD-negativen Eierstockkrebs ist aktiv. Klinische Studien zur Erforschung alternativer Behandlungsstrategien für diese Patientengruppe laufen bereits, und Ihr Onkologe wird über mögliche Optionen für Ihre Situation informiert sein.

Einschränkungen der HRD-Testung

Die HRD-Testung ist ein unvollkommenes Verfahren. Die dabei festgestellte genomische Narbe spiegelt die Geschichte fehlgeschlagener Reparaturprozesse im Tumor wider – eine solche Narbe kann jedoch auch dann bestehen bleiben, wenn der zugrundeliegende Reparaturdefekt teilweise behoben wurde, beispielsweise durch eine Sekundärmutation, die die BRCA-Funktion wiederherstellt. Einige als HRD-positiv klassifizierte Tumoren können daher eine teilweise wiederhergestellte Reparaturkapazität aufweisen und weniger gut als erwartet auf PARP-Inhibitoren ansprechen. Umgekehrt können einige als HRD-negativ klassifizierte Tumoren noch eine gewisse Reparaturstörung aufweisen, die von den derzeitigen Tests nicht erfasst wird.

Verschiedene Testplattformen verwenden unterschiedliche Methoden und Grenzwerte, daher sind die Ergebnisse nicht immer plattformübergreifend vergleichbar. Falls bei Ihnen ein HRD-Test auf zwei verschiedenen Plattformen durchgeführt wurde und Sie unterschiedliche Ergebnisse erhalten haben, sollten Sie dies unbedingt mit Ihrem Onkologen besprechen.

Was passiert als nächstes

Wenn Ihr Tumor HRD-positiv ist – sei es aufgrund einer BRCA-Mutation oder eines hohen genomischen Instabilitäts-Scores – wird Ihr Onkologe nach Abschluss der platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie, sofern diese erfolgreich war, mit Ihnen eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor besprechen. Welcher PARP-Inhibitor empfohlen wird und ob er mit einem anderen Wirkstoff wie Bevacizumab kombiniert wird, hängt von Ihrer klinischen Situation und den lokalen Zulassungen ab.

Wenn Ihr Tumor HRD-negativ ist, wird Ihr Onkologe mit Ihnen die für diese Patientengruppe geeigneten Erhaltungstherapieoptionen besprechen. Bevacizumab – eine zielgerichtete Therapie, die das Wachstum neuer Blutgefäße hemmt, von denen Tumore abhängig sind – ist in bestimmten Fällen unabhängig vom HRD-Status als Erhaltungstherapie nach einer Erstlinien-Chemotherapie zugelassen und könnte auch für Sie geeignet sein.

Wurde Ihr HRD-Ergebnis aus Tumorgewebe gewonnen und dabei eine BRCA-Mutation festgestellt, sollte die Frage, ob es sich um eine Keimbahnmutation (erblich) oder eine somatische Mutation (im Tumor erworben) handelt, durch eine Keimbahnuntersuchung von Blut oder Speichel geklärt werden, sofern dies noch nicht geschehen ist. In der Regel erfolgt anschließend eine Überweisung an eine genetische Beratungsstelle. Dieser Schritt wird im unten verlinkten BRCA-Artikel ausführlicher erläutert.

Falls noch kein HRD-Test durchgeführt wurde und Sie kurz vor einer Entscheidung über eine Erhaltungstherapie stehen, sollten Sie Ihren Onkologen fragen, ob ein Test noch möglich ist und ob das Ergebnis Ihre Optionen beeinflussen könnte.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde an meinem Tumor ein HRD-Test durchgeführt? Falls nicht, kann er noch durchgeführt werden?
Welche Plattform wurde für meinen HRD-Test verwendet und wie lautete mein genomischer Instabilitätswert, nicht nur die positive oder negative Klassifizierung?
Bin ich aufgrund meiner kombinierten HRD- und BRCA-Ergebnisse für eine PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie geeignet?
Welchen PARP-Inhibitor empfehlen Sie, und sollte dieser mit Bevacizumab kombiniert werden?
Wenn mein Ergebnis HRD-negativ ist, welche Erhaltungstherapieoptionen stehen mir zur Verfügung?
Wurde bei meinem HRD-Test eine BRCA-Mutation festgestellt, ist bestätigt, ob es sich um eine Keimbahn- oder eine somatische Mutation handelt?
Gibt es klinische Studien, die ich aufgrund meines HRD-Ergebnisses kennen sollte?