KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs

von Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20. März 2026

KRAS ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei menschlichen Krebserkrankungen. In der Lunge Mutationen in England, KRATZEN Gene finden sich in etwa 25–30 % der nichtkleinzelliger Lungenkrebsdamit ist es das am häufigsten veränderte Treibergen bei dieser Krankheit, häufiger als EGFR Mutationen oder ALK KRAS kodiert für ein Protein, das wie ein molekularer Relais-Schalter fungiert und Wachstumssignale von der Zelloberfläche ins Zellinnere weiterleitet. Bei einer Mutation des KRAS-Gens bleibt dieser Schalter dauerhaft in der „Ein“-Position und treibt die Zellteilung ohne die üblichen regulatorischen Mechanismen unkontrolliert an. Jahrzehntelang galt KRAS als nicht medikamentös behandelbar – seine glatte Proteinoberfläche bot keine offensichtliche Angriffsstelle für ein Medikament. Dies änderte sich 2021 mit der Zulassung von Sotorasib (Lumakras), dem ersten Medikament, das gezielt eine häufige KRAS-Mutation hemmt, gefolgt von Adagrasib (Krazati) im Jahr 2022. Diese Zulassungen wandelten KRAS von einem Marker für eine schlechte Prognose mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten zu einem therapeutisch relevanten Ziel für eine bedeutende Patientengruppe.

Wonach der Test sucht

Das KRAS-Protein ist eine GTPase – ein molekularer Schalter, der zwischen einem aktiven Zustand (GTP-gebunden) und einem inaktiven Zustand (GDP-gebunden) wechselt. Wachstumssignale von der Zelloberfläche aktivieren KRAS, welches das Signal dann über Signalwege weiterleitet, die die Zellteilung stimulieren. Nach der Signalweiterleitung inaktiviert sich KRAS normalerweise selbst durch Spaltung von GTP zu GDP. Mutationen in KRATZEN diese Selbstinaktivierung beeinträchtigen, sodass das Protein dauerhaft aktiv bleibt und die Zellproliferation kontinuierlich antreibt.

Nicht alle KRAS-Mutationen sind gleichwertig. Sie treten an verschiedenen Positionen im Gen auf, und die jeweils vorliegende Mutation hat zunehmend wichtige Auswirkungen auf die Behandlung:

KRAS G12C. Eine Mutation an Codon 12, bei der Glycin durch Cystein ersetzt wird. Dies ist die häufigste KRAS-Mutation bei Lungenkrebs und macht etwa 40–45 % aller KRAS-Mutationen in diesem Kontext aus. Das bedeutet, dass etwa 10–13 % aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome diese spezifische Veränderung aufweisen. Die Cystein-Substitution erzeugt eine einzigartige Bindungstasche im KRAS-Protein, die von kovalenten Inhibitoren angegriffen werden kann. Sotorasib (Lumakras) und Adagrasib (Krazati) wirken spezifisch gegen KRAS G12C und sind für die Behandlung von vorbehandeltem, fortgeschrittenem NSCLC mit dieser Mutation zugelassen. KRAS G12C tritt häufiger bei ehemaligen oder aktuellen Rauchern als bei Nichtrauchern auf.
KRAS G12V. Eine Mutation am Codon 12, bei der Glycin durch Valin ersetzt wird. Die zweithäufigste KRAS-Mutation tritt bei Lungenkrebs auf. Im Gegensatz zu G12C erzeugt sie keine angreifbare Cystein-Bindungstasche, und spezifische zugelassene Inhibitoren sind derzeit nicht verfügbar – obwohl in klinischen Studien Pan-KRAS-Inhibitoren und andere Strategien untersucht werden.
KRAS G12D. Glycin wird an Codon 12 durch Aspartat ersetzt. Dies kommt häufig bei anderen Krebsarten vor (insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs), ist aber bei Lungenkrebs weniger verbreitet als G12C oder G12V. Derzeit ist diese Mutation auch nicht mit zugelassenen Medikamenten angreifbar, obwohl die Forschung aktiv voranschreitet.
Weitere Mutationen im Codon 12 und Codon 13 (G12A, G12S, G12R, G13C, G13D und andere). An den Codons 12 und 13 treten verschiedene weitere Mutationen auf. Bislang ist keine der zielgerichteten Therapien bei Lungenkrebs zugelassen.
KRAS Q61-Mutationen. Mutationen am Codon 61 sind bei Lungenkrebs seltener als Mutationen am Codon 12. Ihre therapeutische Bedeutung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist noch unzureichend erforscht.

Warum wird der Test durchgeführt?

Zur Identifizierung von Patienten, die für eine KRAS G12C-gerichtete Therapie in Frage kommen. Sotorasib und Adagrasib sind speziell für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und KRAS-G12C-Mutation zugelassen, die bereits mindestens eine Vortherapie (in der Regel eine platinbasierte Chemotherapie und/oder Immuntherapie) erhalten haben. Die Kenntnis der spezifischen KRAS-Mutation – nicht nur die Tatsache, dass KRAS mutiert ist – ist für die Feststellung der Eignung erforderlich.
Um andere Treibermutationen auszuschließen. KRAS-Mutationen und andere wichtige Treibermutationen bei Lungenkrebs (wie z. B. EGFR, ALK, ROS1 und RET) schließen sich weitgehend gegenseitig aus – sie treten selten gemeinsam auf. Der Nachweis einer KRAS-Mutation liefert einen wichtigen Kontext, der darauf hindeutet, dass gezielte Therapien für diese anderen Treiber wahrscheinlich nicht relevant sind.
Zur Steuerung von Immuntherapieentscheidungen. Es hat sich gezeigt, dass Lungenkrebs mit KRAS-Mutationen – insbesondere KRAS G12C – eine signifikante Ansprechrate auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufweist, vor allem bei hoher PD-L1-Expression. Eine Komutation mit STK11 (auch genannt LKB1oder BEHALTEN1Allerdings ist dies mit einem geringeren Nutzen der Immuntherapie verbunden, was die Bedeutung des gesamten molekularen Kontextes unterstreicht.
Zur Bereitstellung von Prognoseinformationen. KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs waren in der Vergangenheit mit einer etwas ungünstigeren Prognose verbunden als EGFR- oder ALK-Treibermutationen, unter anderem weil in dem Zeitraum, in dem KRAS-Tests routinemäßig durchgeführt wurden, größtenteils keine wirksamen zielgerichteten Therapien verfügbar waren. Mit der Einführung neuer zielgerichteter Medikamente in die klinische Praxis ändert sich die Situation jedoch rasant.
Zur Unterstützung der Eignungskriterien für klinische Studien. Das KRAS-Forschungsgebiet entwickelt sich rasant. Zahlreiche klinische Studien untersuchen neue KRAS-G12C-Inhibitoren, Kombinationen mit anderen Wirkstoffen sowie Medikamente, die auf andere KRAS-Mutationen als G12C abzielen. Die Kenntnis des KRAS-Status – und der spezifischen Mutation – ermöglicht die Teilnahme an klinischen Studien.

Wer sollte getestet werden?

Die aktuellen Leitlinien empfehlen einen KRAS-Mutationstest für:

Alle Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei der Diagnose eine umfassende molekulare Profilerstellung durchführen lassen.
Patienten mit reseziertem Lungenadenokarzinom im Frühstadium, wo zunehmend molekulare Profilanalysen durchgeführt werden, um die Biologie des Tumors zu charakterisieren, obwohl KRAS-spezifische adjuvante Therapien noch nicht zugelassen sind.

In der Praxis wird die KRAS-Testung gleichzeitig mit der Testung auf alle anderen wichtigen Lungenkrebs-Biomarker im Rahmen einer umfassenden Untersuchung durchgeführt. NGS Entscheidend ist, dass die spezifische Mutation am Codon 12 (z. B. G12C versus G12V versus G12D) angegeben wird – ein Ergebnis, das lediglich „KRAS-Mutation nachgewiesen“ ohne Angabe der Aminosäureänderung besagt, ist für eine Behandlungsentscheidung unzureichend.

Wie der Test durchgeführt wird

Die KRAS-Mutationsanalyse wird an Tumorgewebe oder, in manchen Fällen, an einer Blutprobe durchgeführt. flüssige Biopsie.

Gewebebasierte Tests

DNA wird aus Tumorgewebe extrahiert, das von einem Biopsie oder chirurgische Proben und analysiert mit molekulare Prüfung Methoden. Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) ist der bevorzugte Ansatz, da er gleichzeitig charakterisiert KRATZEN und alle anderen relevanten Lungenkrebsgene in einem einzigen Test, einschließlich des Komutationsstatus in Genen wie STK11 und BEHALTEN1 das kann Einfluss auf Behandlungsentscheidungen haben. PCR-basierte Tests können auch häufige KRAS-Mutationen mit hoher Sensitivität nachweisen, allerdings werden dabei weniger Gene gleichzeitig untersucht.

Flüssige Biopsie

Zellfreie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Blut kann auf KRAS-Mutationen analysiert werden. KRAS-Punktmutationen – insbesondere G12C – eignen sich gut für diese Analyse. flüssige Biopsie Der Nachweis von KRAS-Mutationen ist möglich, da es sich um Einzelnukleotidveränderungen handelt, die zuverlässig durch sensitive ctDNA-Assays erfasst werden. Die Flüssigbiopsie ist besonders nützlich, wenn für die NGS-Sequenzierung nicht genügend Gewebe vorhanden ist, ein schnelles Ergebnis benötigt wird oder die Erkrankung während der Behandlung überwacht werden soll. Ein negatives Ergebnis der Flüssigbiopsie schließt eine KRAS-Mutation nicht aus; in diesem Fall sollte eine Gewebeuntersuchung erfolgen, wenn der Verdacht auf eine KRAS-Mutation klinisch relevant ist.

Wie Ergebnisse berichtet werden

KRAS-Ergebnisse werden unter Angabe der genauen Mutation mithilfe der Standardnomenklatur für Proteine berichtet – zum Beispiel „KRAS p.G12C (c.34G>T) nachgewiesen“ or „KRAS-G12V-Mutation nachgewiesen.“ Ein Ergebnis, das das Fehlen einer Mutation bestätigt, wird wie folgt gemeldet: „KRAS-Wildtyp“ or „Es wurde keine pathogene KRAS-Variante nachgewiesen.“

NGS-Berichte enthalten häufig die Variantenallelfrequenz (VAF) Der Anteil der Tumor-DNA-Kopien, die die Mutation tragen, gibt Aufschluss darüber, wie häufig die Mutation in der Tumorprobe vorkommt. Komutationen in anderen Genen werden ebenfalls aufgeführt und gegebenenfalls als klinisch relevant gekennzeichnet.

Was jedes Ergebnis bedeutet

KRAS-G12C-Mutation nachgewiesen. Der Krebs weist die spezifische KRAS-Mutation auf, für die Sotorasib (Lumakras) und Adagrasib (Krazati) zugelassen sind. In der Zweitlinientherapie (nach mindestens einer Vortherapie) kommen beide Medikamente infrage. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, welches Medikament basierend auf Ihrer Behandlungshistorie und Ihrem allgemeinen klinischen Zustand besser geeignet ist. Die Ansprechraten in klinischen Studien lagen für beide Wirkstoffe bei etwa 35–45 %, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von rund sechs Monaten bei vorbehandelten Patienten – ein signifikanter, aber nicht so anhaltender Erfolg wie bei EGFR- oder ALK-Inhibitoren in den jeweiligen Patientengruppen. Derzeit werden diese Medikamente in früheren Therapielinien und in Kombination mit anderen Wirkstoffen in klinischen Studien untersucht, was die Behandlungsergebnisse möglicherweise weiter verbessern könnte.
Es wurde eine KRAS-Mutation G12V, G12D oder eine andere Mutation außer G12C nachgewiesen. Für diese spezifischen Mutationen bei Lungenkrebs sind derzeit keine zugelassenen KRAS-gerichteten Medikamente verfügbar. Die Behandlung richtet sich nach der PD-L1-Expression, dem Mutationsstatus und den allgemeinen Krankheitsmerkmalen – typischerweise mit einer Immuntherapie (mit oder ohne Chemotherapie) in der Erstlinientherapie. Die Teilnahme an einer klinischen Studie mit Pan-KRAS-Inhibitoren oder mutationsspezifischen Wirkstoffen gegen G12V oder G12D kann eine Option sein. Ihr Onkologe kann Sie über verfügbare Studien informieren.
KRAS-Wildtyp (keine KRAS-Mutation nachweisbar). In den untersuchten Regionen ist keine KRAS-Mutation vorhanden. Es wird auf andere Treibermutationen getestet – einschließlich EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, BRUDER, NTRKund weitere Untersuchungen sollten abgeschlossen sein (und werden üblicherweise gleichzeitig durchgeführt). Das vollständige molekulare Profil dient als Grundlage für die Behandlung.
KRAS G12C wurde zusammen mit einer Mutation in STK11 oder KEAP1 nachgewiesen. Komutationen in STK11 (LKB1) oder BEHALTEN1 Das gleichzeitige Auftreten der KRAS-G12C-Mutation wurde mit einem geringeren Nutzen sowohl der Immuntherapie als auch, in gewissem Maße, von KRAS-G12C-Inhibitoren im Vergleich zur alleinigen KRAS-G12C-Mutation in Verbindung gebracht. Dies bedeutet nicht, dass die Behandlung unwirksam ist, aber Ihr Onkologe wird diese Information bei der Festlegung der Behandlungssequenz und der Prüfung von Studienoptionen berücksichtigen. Die prognostische und prädiktive Bedeutung dieser Komutationen ist Gegenstand aktueller Forschung.

KRAS-Mutationen und Immuntherapie

Im Gegensatz zu EGFR-Mutationen und ALK-Rearrangements – bei denen Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Regel weniger wirksam und in Kombination mit zielgerichteter Therapie mitunter sogar schädlich sind – sprechen KRAS-mutierte Lungenkarzinome gut auf Immuntherapien an, insbesondere bei hoher PD-L1-Expression. Viele Patienten mit KRAS-mutiertem NSCLC erhalten als Erstlinientherapie eine Immuntherapie (allein oder in Kombination mit Chemotherapie), gefolgt von einem KRAS-G12C-Inhibitor in der Zweitlinie, sofern die Mutation vorliegt.

Die Wechselwirkung zwischen dem KRAS-Mutationsstatus, Komutationen (insbesondere STK11 und BEHALTEN1Der Nutzen einer Immuntherapie ist komplex und wird weiterhin erforscht. Ihr Onkologe wird all diese Faktoren gemeinsam berücksichtigen, um Ihnen eine Behandlungssequenz zu empfehlen.

KRAS-Mutationen: Keimbahn vs. somatisch

KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs sind fast immer somatisch – sie entstehen innerhalb der Krebszellen und werden nicht vererbt. Keimbahnmutationen im KRAS-Gen existieren zwar, sind aber mit einem seltenen Entwicklungssyndrom, dem Noonan-Syndrom, assoziiert und stehen nicht im Zusammenhang mit dem Lungenkrebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung. Patienten mit einer somatischen KRAS-Mutation in ihrem Lungenkrebs müssen sich keine Sorgen machen, dass diese an ihre Kinder weitergegeben werden kann, und Familienmitglieder benötigen aus diesem Grund kein KRAS-Screening.

Die sich wandelnde KRAS-Behandlungslandschaft

Die Zulassung von Sotorasib im Jahr 2021 markierte einen Meilenstein in der Onkologie – den Höhepunkt fast vier Jahrzehnte Forschung an einem Zielmolekül, das zuvor als „nicht medikamentös behandelbar“ galt. Die Forschung im Bereich der KRAS-Therapie entwickelt sich derzeit rasant, und es stehen mehrere wichtige Entwicklungen bevor:

Kombinationsstrategien. In klinischen Studien werden KRAS-G12C-Inhibitoren in Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien, Chemotherapie oder Immuntherapie untersucht, um die Ansprechraten zu verbessern und Resistenzen zu überwinden. Zu den untersuchten Kombinationen gehören SHP2-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren und Anti-PD-1-Antikörper.
Nicht-G12C-KRAS-Inhibitoren. Medikamente, die auf KRAS G12D und G12V abzielen, sowie Pan-KRAS-Inhibitoren, die alle KRAS-Mutationen unabhängig von der Aminosäureänderung blockieren, befinden sich in der klinischen Entwicklung. Erste Ergebnisse aus Studien der frühen Phase liegen bereits vor.
Frühere Behandlungsformen. Die derzeitigen Zulassungen für Sotorasib und Adagrasib beziehen sich auf die Zweitlinientherapie. Studien zur Bewertung dieser Medikamente als Erstlinientherapie – mit oder ohne Chemotherapie – laufen derzeit.
Resistenzmechanismen. Das Verständnis dafür, wie KRAS G12C-mutierte Krebsarten Resistenzen gegen Inhibitoren entwickeln, ist ein aktives Forschungsgebiet. Dabei wurden bereits mehrere Mechanismen identifiziert, darunter sekundäre KRAS-Mutationen, Amplifikationen und die Aktivierung von Umgehungswegen.

Angesichts der rasanten Veränderungen auf diesem Gebiet lohnt es sich besonders dann, Ihren Onkologen nach aktuellen klinischen Studienoptionen zu fragen, wenn Sie an einem KRAS-mutierten Lungenkrebs leiden.

Was passiert als nächstes

Wenn KRAS G12C gefunden wird, Ihr Onkologe wird mit Ihnen den vollständigen Behandlungsplan besprechen. Dieser umfasst in der Regel eine Immuntherapie der ersten Linie (mit oder ohne Chemotherapie), wobei Sotorasib oder Adagrasib als Optionen der zweiten Linie zur Verfügung stehen. Die Teilnahme an klinischen Studien kann in jeder Phase besprochen werden. PD-L1-Tests und der Mutationsstatus fließen ebenfalls in die Empfehlung der Erstlinientherapie ein.
Wenn eine Nicht-G12C-KRAS-Mutation gefunden wird: Für Ihre spezifische KRAS-Mutation ist derzeit keine zugelassene Therapie verfügbar. Die Behandlung richtet sich nach der PD-L1-Expression und dem gesamten molekularen Profil. Eine Teilnahme an einer klinischen Studie ist dringend zu erwägen.
Wenn KRAS vom Wildtyp ist, Das umfassende molekulare Profil wird auf weitere zielgerichtete Veränderungen hin überprüft. Das vollständige molekulare und klinische Bild dient als Grundlage für die Behandlung.
Bei Progression unter KRAS-G12C-Inhibitortherapie: Wiederholte molekulare Tests – idealerweise sowohl mit Flüssigbiopsie als auch mit Gewebebiopsie – werden empfohlen, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren und die nachfolgende Therapie zu steuern.

Fragen an Ihren Arzt

Weist mein Tumor eine KRAS-Mutation auf? Wenn ja, um welche spezifische Mutation handelt es sich – G12C, G12V oder eine andere?
Bin ich aufgrund meiner KRAS-Mutation für Sotorasib oder Adagrasib geeignet?
Wie hoch ist mein PD-L1-Expressionswert und wie wirkt sich das auf meinen Behandlungsplan aus?
Weist mein Tumor Komutationen in STK11 oder KEAP1 auf, und wenn ja, wie ändert sich dadurch die Empfehlung?
Sollte ich als erste Behandlung eine Immuntherapie, eine Chemotherapie oder eine Kombination aus beidem erhalten?
Gibt es klinische Studien, in denen neue KRAS-gerichtete Medikamente untersucht werden, für die ich in Frage kommen könnte?
Wenn meine Krebserkrankung unter der Behandlung mit einem KRAS-Inhibitor fortschreitet, werden dann erneute Tests durchgeführt, um die Ursache herauszufinden?
Welche anderen Biomarker wurden in meinem Tumor getestet, und wurden weitere zielgerichtete Mutationen gefunden?