MET-Veränderungen bei Lungenkrebs

von Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20. März 2026

MET (auch c-MET oder HGFR – Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor genannt) ist ein Protein auf der Zelloberfläche, das Signale vom Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) empfängt. Bindet HGF an MET, aktiviert es Signalwege, die Zellwachstum, Überleben und Migration fördern – Prozesse, die in gesundem Gewebe streng reguliert sind, bei Krebs jedoch gefährlich außer Kontrolle geraten können. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs… MET Gene können auf verschiedene Arten verändert werden, die jeweils unterschiedliche Auswirkungen auf die Behandlung haben. Die therapeutisch wichtigste Veränderung ist eine spezifische Veränderung namens MET-Exon-14-Überspringen, die in etwa 3–4 % der Fälle vorkommen nichtkleinzelliger Lungenkrebs, wodurch Patienten für eine gezielte MET-Inhibitor-Therapie qualifiziert sind. MET-Genamplifikation – zusätzliche Kopien des MET Das Gen ist auch klinisch relevant, sowohl als primärer Treiber in einer kleinen Untergruppe von Lungenkrebsfällen als auch als einer der häufigsten Mechanismen, durch die EGFR-mutierte Lungenkrebsarten Resistenzen gegen EGFR-Inhibitoren entwickeln. Es ist essenziell zu wissen, welche Art von MET-Veränderung vorliegt, da die Konsequenzen für die Behandlung je nach der identifizierten spezifischen Veränderung erheblich variieren.

Wonach der Test sucht

Das MET Bei Lungenkrebs können Gene durch drei verschiedene Mechanismen verändert werden, und es ist wichtig zu verstehen, dass diese nicht austauschbar sind – sie haben unterschiedliche Ursachen, unterschiedliche klinische Bedeutung und unterschiedliche therapeutische Implikationen.

MET-Exon-14-Skipping-Mutationen

Dies ist die therapeutisch wichtigste MET-Veränderung bei Lungenkrebs. Exon 14 des MET Das Gen kodiert einen Bereich des Proteins, der eine regulatorische Stelle enthält – die juxtamembranäre Domäne –, die dafür verantwortlich ist, das MET-Protein nach seiner Aktivierung für den Abbau zu markieren. Wenn Mutationen An den Spleißstellen, die Exon 14 flankieren (den Grenzen, an denen die genetische Information während der Prozessierung editiert wird), wird Exon 14 bei der Produktion der mRNA übersprungen. Das resultierende MET-Protein besitzt kein juxtamembranäres Abbausignal und bleibt daher, anstatt nach der Aktivierung abgebaut zu werden, deutlich länger als üblich aktiv – wodurch kontinuierlich Wachstumssignale ausgelöst werden. Das Überspringen von Exon 14 im MET-Protein ist keine einfache Punktmutation an einer einzelnen Stelle; vielmehr kann es durch mehrere zugrundeliegende DNA-Veränderungen an den Spleißstellen verursacht werden, die alle denselben Effekt haben.

Das Überspringen von MET-Exon 14 findet sich in etwa 3–4 % der Lungenadenokarzinome und in einem höheren Anteil – bis zu 20–30 % – eines spezifischen Subtyps, des pulmonalen sarkomatoiden Karzinoms, einer der selteneren und aggressiveren Formen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Es tritt tendenziell bei älteren Patienten auf und ist, anders als EGFR-Mutationen und ALK-Rearrangements, nicht spezifisch bei Nichtrauchern gehäuft.

MET-Genamplifikation

MET-Amplifikation bezeichnet eine Zunahme der Kopienzahl des MET Das Gen in Krebszellen – von den normalen zwei Kopien auf viele zusätzliche Kopien – führt zu einer Überproduktion des MET-Proteins und einer verstärkten MET-Signalübertragung. Die MET-Amplifikation tritt in zwei unterschiedlichen klinischen Kontexten bei Lungenkrebs auf:

Primäre (de novo) MET-Amplifikation. Eine hochgradige primäre MET-Amplifikation (viele zusätzliche Genkopien) ohne weitere Treibermutationen ist bereits im ursprünglichen Tumor vor jeglicher Behandlung vorhanden und gilt als therapeutisch relevante Veränderung, die das Ansprechen auf MET-Inhibitoren vorhersagen kann. Die Evidenz ist jedoch weniger eindeutig als beim MET-Exon-14-Skipping. Die Bedeutung einer geringgradigen Amplifikation ist unklar.
Erworbene MET-Amplifikation. Einer der häufigsten Mechanismen, durch die EGFR-mutierte Lungenkarzinome Resistenzen gegen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), einschließlich Osimertinib, entwickeln, ist die MET-Amplifikation. Bei Progression eines zunächst durch einen EGFR-Inhibitor kontrollierten Tumors findet sich in etwa 15–25 % der Fälle, abhängig vom verwendeten EGFR-TKI, eine MET-Amplifikation. In diesem Fall umgeht die MET-Amplifikation die EGFR-Inhibition, indem sie die nachgeschaltete Signalübertragung über einen alternativen Weg aktiviert.

MET-Protein-Überexpression

Bei einigen Lungenkarzinomen werden abnorm große Mengen des MET-Proteins ohne Veränderung auf Genebene produziert – ein Befund, der immunhistochemisch nachgewiesen werden kann. Die MET-Überexpression ist generell bei Lungenkrebs häufig und hat allein derzeit keine etablierte klinische Bedeutung als prädiktiver Biomarker für die MET-gerichtete Therapie. Sie wird hier erwähnt, da sie in Pathologieberichten vorkommen kann, sollte aber nicht mit dem MET-Exon-14-Skipping oder einer hochgradigen Genamplifikation verwechselt werden.

Warum wird der Test durchgeführt?

Zur Identifizierung des MET-Exon-14-Skippings und zur Bestimmung der Eignung für eine MET-Inhibitor-Therapie. Capmatinib (Tabrecta) und Tepotinib (Tepmetko) sind beide für fortgeschrittenes NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping-Mutationen zugelassen, auch in der Erstlinientherapie. Diese Medikamente erzielen in dieser Patientengruppe – insbesondere bei therapienaiven Patienten – klinisch relevante Ansprechraten, und ein Gentest ist die einzige Möglichkeit, geeignete Patienten zu identifizieren.
Zum Nachweis einer erworbenen MET-Amplifikation zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung unter EGFR-TKI-Therapie. Bei Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkrebs, der unter einer EGFR-Inhibitor-Therapie fortschreitet, eröffnet die Identifizierung einer MET-Amplifikation als Resistenzmechanismus die Möglichkeit, einen EGFR-TKI mit einem MET-Inhibitor zu kombinieren, um die Resistenz zu überwinden. Dies ist Gegenstand aktueller klinischer Forschung, und mehrere Studien haben einen signifikanten Nutzen solcher Kombinationen gezeigt.
Zur Charakterisierung des gesamten molekularen Profils des Tumors. Durch die umfassende molekulare Profilierung werden alle relevanten Veränderungen gleichzeitig identifiziert – darunter MET, EGFR, ALK, KRAS und andere –, wodurch sichergestellt wird, dass kein therapeutisch relevanter Befund übersehen wird und das vollständige biologische Bild für die Behandlungsplanung zur Verfügung steht.
Um einen prognostischen Kontext zu liefern. MET-Exon-14-Skipping-positive Lungenkarzinome hatten in der Vergangenheit eine ungünstigere Prognose als andere Treiber-positive Subtypen, unter anderem weil sie häufiger bei älteren Patienten auftreten und wirksame zielgerichtete Therapien erst seit Kurzem verfügbar sind. Mit der Zulassung von MET-Inhibitoren verbessern sich die Behandlungsergebnisse.

Wer sollte getestet werden?

Die aktuellen Leitlinien empfehlen einen MET-Test – insbesondere auf Exon-14-Skipping – für:

Alle Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei der Diagnose eine umfassende molekulare Profilerstellung durchführen lassen.
Patienten mit pulmonalem sarkomatoidem Karzinom, Insbesondere weisen sie in diesem Subtyp eine wesentlich höhere Prävalenz des MET-Exon-14-Skippings auf.
Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkrebs, deren Erkrankung unter EGFR-TKI-Therapie fortschreitet, wobei die MET-Amplifikationsprüfung ein wesentlicher Bestandteil der Abklärung des Resistenzmechanismus ist.

Die MET-Amplifikationsprüfung bei der Diagnose – als primärer Treiber – wird zunehmend auch im Rahmen umfassender NGS-Panels durchgeführt, obwohl die therapeutischen Implikationen einer primären MET-Amplifikation ohne Exon-14-Skipping weniger gut definiert sind und im klinischen Kontext interpretiert werden sollten.

Wie der Test durchgeführt wird

Da das Überspringen von Exon 14 im MET-Gen durch Spleißstellenmutationen verursacht wird, die die RNA-Prozessierung beeinflussen, hängt die sensitivste Testmethode von der verwendeten Plattform ab.

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

Klubportal CMS Next-Generation-Sequenzierung (NGS) Die bevorzugte Testmethode ist die RNA-basierte NGS. Sie eignet sich besonders gut zum Nachweis des MET-Exon-14-Skippings, da sie die mRNA direkt sequenziert und das Fehlen von Exon 14 im Transkript bestätigen kann – der eindeutige Beweis für die Veränderung. Auch die DNA-basierte NGS kann zugrundeliegende Spleißstellenmutationen nachweisen, die zum Exon-14-Skipping führen. Allerdings kann sie Fälle übersehen, in denen die ursächliche Variante außerhalb der sequenzierten Bereiche liegt oder durch das Paneldesign nicht ausreichend erfasst wird. Labore, die ausschließlich DNA-basierte NGS verwenden, weisen möglicherweise eine geringere Sensitivität für das MET-Exon-14-Skipping auf als solche, die RNA-basierte oder kombinierte Verfahren einsetzen.

Die MET-Genamplifikation wird mittels DNA-basierter NGS-Panels durch Messung der Kopienzahl des MET-Gens beurteilt. MET Gen relativ zu einem Referenzstandard. Der Grad der Amplifikation (niedrig, mittel oder hoch) wird typischerweise zusammen mit dem Ergebnis des Exon-14-Skippings angegeben.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

FISH ist die Standardmethode zur Bestimmung der MET-Genkopienzahl und -Amplifikation. Sie visualisiert direkt die Anzahl der MET Genkopien pro Zelle und berechnet das Verhältnis von MET-Signalen zu Zentromersignalen von Chromosom 7 (da MET (liegt auf Chromosom 7). Eine starke Amplifikation (MET/CEP7-Verhältnis ≥ 2 oder durchschnittliche MET-Kopienzahl ≥ 6 pro Zelle) gilt im Allgemeinen als potenziell klinisch relevant. FISH kann Exon-14-Skipping nicht nachweisen – es bestimmt lediglich die Genkopienzahl.

Flüssige Biopsie

Mit zellfreier zirkulierender Tumor-DNA lassen sich MET-Exon-14-Skipping-Mutationen und, in geringerem Maße, MET-Amplifikationen nachweisen. Flüssige Biopsie Die Flüssigbiopsie ist besonders nützlich zur Überwachung von Patienten unter EGFR-TKI-Therapie und zum Nachweis einer neu auftretenden MET-Amplifikation bei Krankheitsprogression, wenn eine erneute Gewebebiopsie nicht immer möglich ist. Die Sensitivität der Flüssigbiopsie zum Nachweis von Exon-14-Skipping ist moderat, und ein negatives Ergebnis schließt die Veränderung nicht aus – bei negativem Flüssigbiopsiebefund sollte eine Gewebeuntersuchung erfolgen. Der Ausschluss dieser Veränderung ist klinisch relevant.

Wie Ergebnisse berichtet werden

Die MET-Ergebnisse in einem umfassenden NGS-Bericht können mehrere Komponenten umfassen, die separat aufgeführt werden:

MET-Exon-14-Überspringen: Wird als nachgewiesen oder nicht nachgewiesen gemeldet, mit Angabe der spezifischen zugrunde liegenden Spleißstellenvariante (z. B. „MET-Spleißstellenmutation c.3028+1G>T, die zum Überspringen von Exon 14 führt“oder, bei RNA-basierten Panels, die Bestätigung, dass Exon 14 im Transkript fehlt.
MET-Kopienzahl/Amplifikation: Angegeben wird die geschätzte Kopienzahl oder das Amplifikationsverhältnis, oft kategorisiert als niedrige (2–4 Kopien über dem Ausgangswert), mittlere oder hohe Amplifikation.
MET-Protein-Überexpression (IHC): Wurde eine Immunhistochemie durchgeführt, werden die Intensität und das Ausmaß der Färbung vermerkt – wie oben beschrieben, lässt sich jedoch allein aus diesem Befund derzeit keine Aussage über die Eignung für eine Behandlung treffen.

Das Variantenallelfrequenz (VAF) Auch über jede festgestellte Mutation wird berichtet, wodurch ein Eindruck vom Anteil der Tumorzellen gewonnen wird, die die Veränderung tragen.

Was jedes Ergebnis bedeutet

MET-Exon-14-Skipping festgestellt. Dies ist das klinisch relevanteste Ergebnis im Zusammenhang mit MET. Der Tumor weist eine Spleißstellenveränderung auf, die das regulatorische Exon 14 des MET-Proteins entfernt und MET dadurch konstitutiv aktiv macht. Capmatinib (Tabrecta) und Tepotinib (Tepmetko) sind beide für diese Veränderung bei fortgeschrittenem NSCLC zugelassen. Sie können in der Erstlinientherapie eingesetzt werden – ein bedeutender Fortschritt, da viele andere zielgerichtete Therapien eine Vorbehandlung vor der Zulassung erfordern. Die Ansprechraten bei therapienaiven Patienten lagen in klinischen Studien bei etwa 65–70 %, und ein anhaltendes Ansprechen von einem Jahr oder länger wurde bei einem signifikanten Anteil der Patienten beobachtet. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, welches Medikament für Ihre Situation geeignet ist und welche Nebenwirkungen zu erwarten sind.
Hochgradige primäre MET-Amplifikation (kein Exon-14-Skipping). Eine hochgradige MET-Genamplifikation ohne begleitende Exon-14-Skipping-Mutation gilt als potenziell therapeutisch angreifbar, obwohl die Datenlage weniger fundiert ist als bei Exon-14-Skipping. Einige Daten aus klinischen Studien unterstützen den Einsatz von MET-Inhibitoren in diesem Kontext, und mehrere laufende Studien untersuchen speziell NSCLC mit hochgradiger MET-Amplifikation. Ihr Onkologe wird mit Ihnen die Therapie mit MET-Inhibitoren oder die Teilnahme an einer klinischen Studie als Behandlungsoptionen besprechen, abhängig davon, ob weitere therapeutisch relevante Veränderungen vorliegen und welche Vorbehandlungen Sie erhalten haben.
Niedriggradige MET-Amplifikation. Geringfügige Erhöhungen der MET-Kopienzahl sind bei Lungenkrebs häufig und gelten als alleiniger Befund in der Regel nicht als klinisch relevant. Sie lassen derzeit keine Rückschlüsse auf den Nutzen einer MET-Inhibitor-Therapie zu. Geringfügige Amplifikationen können als Zufallsbefund in umfassenden NGS-Panels auftreten und sollten nicht mit hochgradigen, therapeutisch relevanten Amplifikationen verwechselt werden.
Erworbene MET-Amplifikation bei Progression unter EGFR-TKI. Wenn Sie an EGFR-mutiertem Lungenkrebs leiden und Ihre Erkrankung trotz eines EGFR-Inhibitors fortschreitet, weist der Nachweis einer MET-Amplifikation bei wiederholten Tests auf einen Resistenzmechanismus hin. Dieser Befund unterstützt die Strategie, einen MET-Inhibitor mit der fortgesetzten EGFR-Inhibitor-Therapie zu kombinieren, um die Krankheitskontrolle wiederherzustellen. Mehrere klinische Studien haben signifikante Ansprechraten mit Kombinationen von EGFR- und MET-Inhibitoren gezeigt – darunter Amivantamab (das sowohl EGFR als auch MET hemmt) in Kombination mit Lazertinib in der MARIPOSA-Studie – und dies ist ein aktives und sich stetig weiterentwickelndes Gebiet der klinischen Praxis. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, ob eine Kombinationstherapie oder die Teilnahme an einer klinischen Studie für Sie in Frage kommt.
Es wurde keine MET-Veränderung festgestellt. Es wurde kein Exon-14-Skipping oder eine signifikante Amplifikation des MET-Gens festgestellt. Aufgrund dieses Ergebnisses ist eine MET-gerichtete Therapie nicht indiziert. Das vollständige molekulare Profil dient als Grundlage für die Therapieentscheidung.

MET-Veränderungen und andere Biomarker für Lungenkrebs

Mutationen, die zum Überspringen von Exon 14 im MET-Gen führen, treten weitgehend unabhängig von anderen wichtigen Treiberveränderungen auf – sie werden selten zusammen mit EGFR-Mutationen, ALK-Rearrangements oder KRAS-Mutationen bei therapienaiven Patienten gefunden. Diese gegenseitige Exklusivität stützt die Schlussfolgerung, dass das Überspringen von Exon 14 im MET-Gen selbst ein primärer Treiber des Tumorwachstums ist und keine sekundäre Veränderung darstellt.

Im Gegensatz dazu tritt die erworbene MET-Amplifikation spezifisch im Zusammenhang mit einer vorangegangenen EGFR-TKI-Therapie auf und koexistiert mit der ursprünglichen EGFR-Mutation – es handelt sich um eine sekundäre Veränderung, die unter dem Selektionsdruck der Behandlung entsteht. Die Unterscheidung zwischen primärer und erworbener MET-Veränderung ist daher nicht nur biologisch relevant, sondern prägt auch direkt den Therapieansatz.

Die PD-L1-Expression wird bei allen NSCLC-Patienten untersucht und separat berichtet. Bei MET-Exon-14-Skipping-positivem Lungenkrebs wird die gezielte MET-Inhibitortherapie im Allgemeinen der Immuntherapie als Erstbehandlung vorgezogen. Die Wechselwirkung zwischen dem MET-Status und dem Nutzen der Immuntherapie ist jedoch Gegenstand aktueller Forschung.

MET-Veränderungen: Keimbahn vs. somatisch

Die in Lungenkrebs vorkommenden MET-Veränderungen – einschließlich Exon-14-Skipping und -Amplifikation – sind somatisch und entstehen im Laufe des Lebens des Patienten in den Krebszellen; sie werden nicht vererbt. Keimbahnmutationen im MET-Gen sind mit einer seltenen Erbkrankheit, dem hereditären papillären Nierenzellkarzinom, assoziiert. Diese unterscheidet sich jedoch grundlegend von den somatischen MET-Veränderungen, die bei Lungenkrebs auftreten. Patienten mit einer somatischen MET-Veränderung in ihrem Lungentumor müssen sich keine Sorgen machen, diese an ihre Kinder weiterzugeben, und Familienmitglieder benötigen aus diesem Grund kein MET-Screening.

Was passiert als nächstes

Wenn ein Überspringen von MET-Exon 14 festgestellt wird: Ihr Onkologe wird mit Ihnen die MET-Inhibitor-Therapie – Capmatinib oder Tepotinib – als Erstlinienoption bei fortgeschrittener Erkrankung besprechen. Beide Medikamente werden täglich als Tabletten eingenommen. Ihr Onkologe wird mit Ihnen die zu erwartenden Nebenwirkungen, die erforderlichen Kontrolluntersuchungen und die zu beachtenden Symptome erläutern. Bildgebende Verfahren des Gehirns können empfohlen werden, da Hirnmetastasen bei einem signifikanten Anteil der Patienten mit MET-Exon-14-Skipping-positivem NSCLC auftreten.
Wenn eine hochgradige primäre MET-Amplifikation festgestellt wird: Ihr Onkologe wird anhand Ihres vollständigen molekularen Profils und Ihrer Behandlungsgeschichte beurteilen, ob eine Therapie mit MET-Inhibitoren oder die Teilnahme an einer klinischen Studie für Sie geeignet ist.
Wird bei Krankheitsprogression unter EGFR-TKI eine erworbene MET-Amplifikation festgestellt, Es wird eine Kombinationsstrategie erörtert, die sowohl EGFR als auch MET adressiert. Optionen für klinische Studien sollten geprüft werden, da dies ein aktives Gebiet der Arzneimittelentwicklung ist, für das derzeit mehrere Studien laufen.
Wird keine MET-Veränderung festgestellt, Die Ergebnisse des vollständigen molekularen Panels dienen als Grundlage für die Behandlung. Wird keine zielgerichtete Veränderung identifiziert, basiert die Behandlung auf der PD-L1-Expression und kann eine Immuntherapie, eine Chemotherapie oder eine Kombination aus beidem umfassen.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde mein Tumor auf MET-Exon-14-Skipping getestet, und welche Methode wurde angewendet?
Liegt in meinem Tumor eine MET-Genamplifikation vor, und wenn ja, ist diese hochgradig oder niedriggradig?
Wenn bei mir MET-Exon-14-Skipping vorliegt, welches Medikament – Capmatinib oder Tepotinib – wird mir empfohlen und warum?
Habe ich Hirnmetastasen und wie wirkt sich das auf meinen Behandlungsplan aus?
Wurde bei meinem Krebs, der zuvor unter einem EGFR-Inhibitor fortgeschritten war, eine MET-Amplifikation als möglicher Resistenzmechanismus untersucht?
Gibt es klinische Studien, die MET-gerichtete Therapien untersuchen, für die ich in Frage kommen könnte?
Welche anderen Biomarker wurden getestet und wurden weitere relevante Veränderungen festgestellt?
Wenn meine Krebserkrankung unter einem MET-Inhibitor fortschreitet, werden dann erneute Tests durchgeführt, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren?