RAS-Mutationen bei Schilddrüsenkrebs

von Jason Wasserman MD PhD FRCPC
3. April 2026

Wenn in Ihrem Pathologiebericht oder Ihren molekularen Testergebnissen Folgendes erwähnt wird: RAS-Mutation — am häufigsten NRAS, HRASden KRATZEN Dies bezieht sich auf eine Veränderung in einem von drei eng verwandten Genen, die das Wachstum und die Teilung von Schilddrüsenzellen steuern. RAS-Mutationen gehören zu den häufigsten molekularen Befunden bei Schilddrüsenkrebs und bei Schilddrüsenknoten, die sich als gutartig erweisen. Im Gegensatz zu einigen anderen Schilddrüsen-Biomarkern identifiziert eine RAS-Mutation Sie derzeit nicht als Kandidaten für ein bestimmtes zielgerichtetes Medikament. Sie liefert jedoch Informationen, die helfen, eine Diagnose zu bestätigen, das wahrscheinliche Verhalten eines Tumors abzuschätzen und, in Kombination mit anderen molekularen Befunden, die kleine Patientengruppe zu identifizieren, deren Krebs das höchste Risiko für aggressives Wachstum aufweist. Dieser Artikel erklärt, was ein RAS-Ergebnis im Zusammenhang mit Ihrer individuellen Schilddrüsendiagnose bedeutet.

Wonach der Test sucht

Die RAS-Familie besteht aus drei Genen — NRAS, HRAS und KRATZEN – von denen jedes ein eng verwandtes Protein kodiert. RAS-Proteine fungieren als molekulare Schalter innerhalb der Zellen und leiten Wachstumssignale von der Zelloberfläche in das Zellinnere weiter. Im Normalzustand werden RAS-Proteine kurzzeitig aktiviert, wenn ein Wachstumssignal eintrifft, und anschließend wieder deaktiviert. Wenn ein RAS-Gen mutiertDas resultierende Protein bleibt im „An“-Zustand und treibt so kontinuierlich das Zellwachstum und die Zellteilung voran, selbst in Abwesenheit eines Signals.

Bei Schilddrüsenkrebs NRAS Mutationen sind am häufigsten, gefolgt von HRAS Mutationen. KRATZEN Mutationen sind in Schilddrüsentumoren relativ selten. Die am häufigsten betroffenen Positionen bei Schilddrüsenkrebs sind Codon 61. NRAS und HRASund Codon 12/13 von KRATZENDie spezifische Mutation hat jedoch derzeit keinen Einfluss auf die klinische Behandlung.

RAS-Mutationen aktivieren denselben MAPK-Wachstumssignalweg wie BRAF-V600E-Mutationen. Allerdings tun sie dies weniger stark und weniger spezifisch, und die von ihnen hervorgerufenen Tumoren weisen tendenziell andere Merkmale auf – darunter ein eher follikuläres Wachstumsmuster, eine geringere Wahrscheinlichkeit der Lymphknotenmetastasierung und eine größere Tendenz zur Ausbreitung über den Blutkreislauf in entfernte Organe wie Lunge und Knochen.

Ein wichtiges Merkmal von RAS-Mutationen bei Schilddrüsenerkrankungen ist, dass sie nicht spezifisch für Krebs sind. Sie finden sich nicht nur in bösartigen Tumoren, sondern auch in gutartigen. Follikuläre Adenomein Nicht-invasive follikuläre Schilddrüsenneoplasie mit papillären Kernmerkmalen (NIFTP) Eine RAS-Mutation kann eine grenzwertige Läsion sein, die nicht als Krebs eingestuft wird, und gelegentlich auch andere gutartige Knoten. Das bedeutet, dass der Nachweis einer RAS-Mutation in einer Schilddrüsenknotenbiopsie allein noch keine Malignität bestätigt. Er erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass der Knoten neoplastisch ist und möglicherweise operativ entfernt werden muss, deutlich.

Während die Hoden behandelt wurden

Die RAS-Testung bei Schilddrüsenkrebs und Schilddrüsenknoten dient drei zusammenhängenden Zwecken: der Unterstützung der chirurgischen Entscheidungsfindung bei unklaren Schilddrüsenknotenbiopsien, dem Beitrag zur molekularen Klassifizierung diagnostizierter Schilddrüsenkrebserkrankungen und, in Kombination mit der TERT-Promotor-Mutationsanalyse, der Identifizierung von Tumoren mit einem signifikant erhöhten Risiko für aggressives Verhalten.

Unklare Schilddrüsenknotenbiopsien

Wenn eine Feinnadelaspirationsbiopsie eines Schilddrüsenknotens ein unklares Ergebnis liefert – das heißt, die Zellen sehen verdächtig aus, können aber nicht eindeutig als gutartig oder bösartig eingestuft werden – werden molekulare Testpanels, die eine RAS-Mutationsanalyse beinhalten, verwendet, um die Wahrscheinlichkeit von Krebs abzuschätzen und die Entscheidung darüber zu unterstützen, ob eine Operation erforderlich ist.

In diesem Kontext ist ein positives RAS-Mutationsergebnis zwar aussagekräftig, muss aber sorgfältig interpretiert werden. Da RAS-Mutationen sowohl in gutartigen als auch in bösartigen follikulären Tumoren vorkommen können, bestätigt ein positives Ergebnis nicht automatisch Krebs – es erhöht lediglich die Wahrscheinlichkeit einer neoplastischen Läsion (die operativ entfernt und vollständig untersucht werden muss) und beeinflusst die empfohlene Operationsmethode. Molekulare Testpanels, die in diesem Zusammenhang eingesetzt werden – wie beispielsweise ThyroSeq und Afirma – kombinieren RAS-Mutationsergebnisse mit anderen molekularen Markern, um eine umfassendere Risikoeinschätzung zu erstellen als jede einzelne Veränderung für sich.

Molekulare Klassifizierung diagnostizierter Schilddrüsenkarzinome

Bei Patienten mit bereits nach einer Operation bestätigter Schilddrüsenkrebsdiagnose tragen die Ergebnisse der RAS-Mutationsanalyse zum Verständnis des molekularen Subtyps des Tumors bei. RAS-Mutationen finden sich charakteristischerweise in follikulären Tumoren – einschließlich follikuläres Schilddrüsenkarzinom, die follikuläre Variante von papilläres Schilddrüsenkarzinom und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom – im Gegensatz zum klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom, bei dem die BRAF-V600E-Mutation die vorherrschende Veränderung darstellt. Das molekulare Profil eines Schilddrüsenkarzinoms, einschließlich seines RAS-Status, trägt zur Bestätigung des Tumortyps bei und gibt Aufschluss über den zu erwartenden klinischen Verlauf.

Prognostische Risikostratifizierung in Kombination mit TERT

Die klinisch bedeutsamste Anwendung der RAS-Mutationsanalyse bei bestätigtem Schilddrüsenkrebs liegt in der Kombination mit der TERT-Promotor-Mutationsanalyse. TERT-Promotor-Mutationen sind Veränderungen in einem Gen, das die Chromosomenstabilität während der Zellteilung steuert. Treten sowohl eine RAS- als auch eine TERT-Promotor-Mutation im selben Tumor auf, ist diese Kombination stark mit aggressivem Tumorverhalten assoziiert – einschließlich eines signifikant höheren Risikos für Rezidive, Fernmetastasen und krebsbedingten Tod – im Vergleich zu Tumoren mit nur einer der beiden Mutationen oder ohne diese Mutationen.

Dieses gemeinsame Mutationsmuster ist besonders wichtig bei gut und schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, da es eine Hochrisikogruppe innerhalb eines ansonsten heterogen erscheinenden Tumors identifizieren kann. Die Identifizierung dieser Kombination kann die Intensität der adjuvanten Therapie, die Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen und Entscheidungen über eine systemische Therapie im fortgeschrittenen Stadium beeinflussen.

Wer sollte getestet werden?

Eine Testung auf RAS-Mutationen ist in folgenden klinischen Kontexten angezeigt:

Patienten mit unklaren Schilddrüsenknotenbiopsien. Bei unklaren Ergebnissen einer Feinnadelaspirationsbiopsie – entsprechend der Bethesda-Kategorie III (Atypien unklarer Signifikanz) oder Kategorie IV (follikuläre Neoplasie/Verdacht auf follikuläre Neoplasie) – können molekulare Testpanels, einschließlich der RAS-Analyse, helfen, das Krebsrisiko einzuschätzen und die Operationsplanung zu unterstützen. In vielen Schilddrüsenzentren wird die molekulare Testung mittlerweile routinemäßig für Knoten dieser Kategorien angeboten.
Patienten mit bestätigtem follikulärem Schilddrüsenkrebs. Die RAS-Testung ist Bestandteil der umfassenden molekularen Profilierung bei follikulärem Schilddrüsenkarzinom, der follikulären Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms, schlecht differenziertem Schilddrüsenkarzinom und onkozytärem (Hürthle-Zell-)Karzinom. In Kombination mit der TERT-Promotor-Mutationsanalyse trägt das Ergebnis wesentlich zur prognostischen Risikostratifizierung bei.
Patienten mit fortgeschrittenem oder radiojodresistentem Schilddrüsenkrebs. Bei Patienten, deren Krebs sich ausgebreitet hat oder nicht mehr auf radioaktives Jod anspricht, hilft eine umfassende molekulare Profilierung – einschließlich RAS und TERT – dabei, die Biologie des Tumors zu charakterisieren und umsetzbare Veränderungen zu identifizieren, die eine gezielte Therapie oder die Eignung für klinische Studien unterstützen können.

RAS-Mutationen werden üblicherweise nicht isoliert untersucht. In den meisten Zentren werden sie im Rahmen eines umfassenderen Next-Generation-Sequenzierungs-Panels identifiziert, das gleichzeitig auch BRAF, RET, NTRK, TERT und andere relevante Gene analysiert.

Wie der Test durchgeführt wird

Die Untersuchung auf RAS-Mutationen bei Schilddrüsenkrebs erfolgt anhand von Tumorgewebe – entweder aus dem Operationspräparat nach der Entfernung der Schilddrüse oder des Knotens oder aus einer anderen Gewebeprobe. Biopsie Probe, die vor der Operation entnommen wurde.

Die primäre Methode ist Sequenzierung der nächsten Generation Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) liest den genetischen Code des Tumors über viele Gene hinweg gleichzeitig. NGS kann RAS-Mutationen zusammen mit BRAF-, RET-Fusionen, NTRK-Fusionen, TERT-Promotor-Mutationen und anderen klinisch relevanten Veränderungen in einem einzigen Test nachweisen. Dieser umfassende Ansatz ist wichtig, da die klinische Bedeutung einer RAS-Mutation oft davon abhängt, welche anderen Veränderungen im selben Tumor vorhanden sind oder fehlen.

Zur präoperativen Beurteilung von Schilddrüsenknoten werden kommerziell erhältliche molekulare Testpanels – darunter ThyroSeq und der Afirma Genomic Sequencing Classifier – an Material aus einer Feinnadelaspirationsbiopsie durchgeführt. Diese Panels sind speziell für unklare Knotenbefunde konzipiert und kombinieren die Ergebnisse von RAS-Mutationen mit anderen Markern, um eine Gesamtrisikoeinschätzung zu erstellen.

RAS-Mutationen sind somatische Veränderungen – sie entstehen im Laufe des Lebens in den Tumorzellen und werden nicht vererbt. Eine blutbasierte Keimbahnuntersuchung ist nicht angezeigt, wenn eine RAS-Mutation in einem Schilddrüsentumor nachgewiesen wird. Eine RAS-Mutation bei Schilddrüsenkrebs hat keine Auswirkungen auf Familienmitglieder.

Wie Ergebnisse berichtet werden

Die Ergebnisse von RAS-Mutationen werden typischerweise auf eine der folgenden Arten berichtet:

RAS-Mutation nachgewiesen (oder NRAS/HRAS/KRAS-Mutation nachgewiesenDer Bericht gibt an, welches der drei RAS-Gene die Mutation trägt und welche genaue Veränderung festgestellt wurde – beispielsweise „NRAS-Mutation p.Q61R nachgewiesen“ oder „HRAS-Mutation p.Q61K nachgewiesen“. Die Allelfrequenz der Variante kann ebenfalls angegeben werden und spiegelt den Anteil der Tumorzellen wider, die die Mutation tragen.
Es wurde keine RAS-Mutation nachgewiesen. Es wurden keine Mutationen gefunden in der NRAS, HRASden KRATZEN Gene innerhalb der analysierten Regionen. Ergebnisse für die anderen getesteten Gene werden ein negatives Ergebnis innerhalb des Gesamtpanels begleiten.

Wird die Untersuchung im Rahmen eines molekularen Panels für einen unklaren Schilddrüsenknoten durchgeführt, kann das Ergebnis zusammen mit einer Gesamtrisikoklassifizierung oder Wahrscheinlichkeitseinschätzung, die vom Panel erstellt wurde, präsentiert werden, anstatt als eigenständiges RAS-Ergebnis.

Bei der Anwendung von NGS auf eine bestätigte Krebserkrankung erscheint das RAS-Ergebnis zusammen mit den Ergebnissen für andere Gene – einschließlich des TERT-Promotor-Mutationsstatus, der der wichtigste Begleitbefund ist, der neben einer RAS-Mutation gesucht werden sollte.

Was das Ergebnis bedeutet

RAS-Mutation in einer unklaren Schilddrüsenknotenbiopsie nachgewiesen

Eine in einer unklaren Schilddrüsenknotenbiopsie nachgewiesene RAS-Mutation bedeutet, dass der Knoten eine molekulare Veränderung aufweist, die mit follikulären Schilddrüsentumoren – sowohl gutartigen als auch bösartigen – assoziiert ist. Sie bestätigt jedoch allein nicht die Krebsdiagnose.

In der Praxis erhöht eine RAS-Mutation in diesem Kontext die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei dem Knoten um eine echte Neubildung handelt – die entfernt und vollständig untersucht werden muss. Die Wahrscheinlichkeit einer Malignität variiert jedoch erheblich in Abhängigkeit von der spezifischen Mutation und dem Gesamtergebnis der histologischen Untersuchung. In den meisten Fällen führt ein RAS-positiver, unklarer Knoten zur chirurgischen Entfernung (typischerweise einer Lobektomie), um ein vollständiges histologisches Bild zu erhalten. Die endgültige Diagnose – ob follikuläres Adenom, NIFTP, follikuläres Karzinom oder follikuläres papilläres Karzinom – kann erst nach mikroskopischer Untersuchung der gesamten Knotenkapsel und des umgebenden Gewebes gestellt werden.

Manche Patienten empfinden es als beunruhigend, ein molekulares Ergebnis zu erhalten, das keine eindeutige Antwort liefert. Es ist wichtig zu verstehen, dass diese Unsicherheit der Biologie follikulärer Schilddrüsentumoren inhärent ist – die Zellen sehen in gutartigen und bösartigen Formen einfach ähnlich aus, sodass kein molekularer Marker die Unterscheidung vollständig auflösen kann, bis der gesamte Tumor untersucht werden kann. Der Wert des RAS-Ergebnisses liegt in diesem Zusammenhang darin, die Operationsentscheidung zu verfeinern, nicht aber in der Krebsdiagnose selbst.

RAS-Mutation in einem bestätigten Schilddrüsenkrebs nachgewiesen

Bei Patienten mit bereits gesicherter Schilddrüsenkrebsdiagnose liefert eine RAS-Mutation Informationen über den molekularen Subtyp des Tumors. Sie trägt zur Prognoseeinschätzung bei – insbesondere in Kombination mit Ergebnissen zur TERT-Promotor-Mutation.

Eine RAS-Mutation in einem gut differenzierten Schilddrüsenkarzinom (follikuläres Karzinom oder follikuläres papilläres Karzinom) ist isoliert betrachtet mit einem klinischen Verlauf verbunden, der sich von dem BRAF-V600E-getriebener Karzinome unterscheidet. RAS-mutierte, gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome neigen seltener zur Metastasierung in die Lymphknoten und häufiger über den Blutkreislauf in entfernte Organe – insbesondere Lunge und Knochen –, was die Art der bildgebenden Überwachungsmethoden in der Nachsorge beeinflusst. Sie weisen zudem eine höhere Fähigkeit zur Aufnahme von radioaktivem Jod auf als BRAF-mutierte Tumoren, was klinisch relevant ist, da radioaktives Jod eine Hauptbehandlungsmethode bei Fernmetastasen darstellt.

Eine RAS-Mutation allein führt bei einem gut differenzierten, vollständig resezierten Tumor in der Regel nicht zu einer Änderung der Behandlungsstrategie im Vergleich zu einem RAS-negativen Tumor desselben Typs und Stadiums.

RAS-Mutation mit gleichzeitig auftretender TERT-Promotor-Mutation

Wenn sowohl eine RAS-Mutation als auch eine TERT-Promotor-Mutation im selben Tumor vorliegen, ändert sich das klinische Bild deutlich. Diese Kombination ist ein starker Marker für aggressives Verhalten bei Schilddrüsenkrebs – wesentlich stärker als jede der beiden Mutationen allein.

Studien an Patienten mit differenzierten und schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinomen haben übereinstimmend gezeigt, dass die Kombination aus RAS- und TERT-Mutationen mit einer höheren Rate an Fernmetastasen, einem schlechteren Ansprechen auf die Therapie und einem reduzierten Gesamtüberleben im Vergleich zu Tumoren mit nur einer dieser Veränderungen einhergeht. Die TERT-Promotor-Mutation scheint die wachstumsfördernde Wirkung von RAS zu verstärken, und beide zusammen führen zu einer aggressiveren Tumorentwicklung.

Werden beide Mutationen nachgewiesen, beeinflusst dies die Intensität der Nachsorge und die Schwelle für den Beginn einer systemischen Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Es kann die Eignung für klinische Studien beeinflussen, die Behandlungen speziell für diese molekulare Subgruppe untersuchen. Ihr Onkologe oder Endokrinologe wird mit Ihnen besprechen, was das kombinierte Ergebnis für Ihre individuelle Situation und Ihr Krankheitsstadium bedeutet.

Keine RAS-Mutation nachgewiesen

Ein negatives RAS-Ergebnis bei einem unklaren Schilddrüsenknoten verringert – aber schließt nicht aus – die Wahrscheinlichkeit eines follikulären Neoplasmas. In diesem Fall ist das Gesamtergebnis des molekularen Profils, und nicht allein das RAS-Ergebnis, für die Operationsplanung maßgeblich.

Bei einem bestätigten Schilddrüsenkarzinom bedeutet ein negatives RAS-Ergebnis, dass RAS-Mutationen nicht die molekulare Ursache sind. Andere Veränderungen – wie BRAF-, RET- oder NTRK-Fusionen – können im selben Panel nachgewiesen werden; ihre Bedeutung wird gesondert erörtert. Das Fehlen einer RAS-Mutation allein bietet keinen besonderen prognostischen Vorteil.

RAS-Mutationen und zielgerichtete Therapie

Im Gegensatz zu BRAF-V600E-Mutationen, für die gezielte Inhibitoren (Dabrafenib und Trametinib) bei Schilddrüsenkrebs zugelassen sind, gibt es derzeit keine speziell für Schilddrüsenkrebs zugelassenen RAS-gerichteten Therapien. RAS-Proteine waren in der Vergangenheit schwer direkt mit Medikamenten zu beeinflussen. Dies ist jedoch ein aktives Forschungsgebiet – insbesondere für KRAS, für das kürzlich Inhibitoren bei anderen Krebsarten wie Lungen- und Darmkrebs zugelassen wurden.

Patienten mit RAS-mutiertem, fortgeschrittenem oder radiojodresistentem Schilddrüsenkrebs, die eine systemische Therapie benötigen, werden in der Regel mit Multikinase-Inhibitoren wie Lenvatinib oder Sorafenib behandelt. Diese wirken, indem sie mehrere wachstumsfördernde Proteine gleichzeitig blockieren – darunter auch nachgeschaltete Zielmoleküle von RAS – anstatt RAS direkt zu hemmen. Ihr Onkologe wird mit Ihnen die für Ihre Situation geeigneten systemischen Therapieoptionen besprechen.

Klinische Studien zu RAS-gerichteten Therapien bei Schilddrüsenkrebs laufen derzeit. Wenn Ihre Krebserkrankung trotz Standardbehandlungen fortgeschritten ist, lohnt es sich, nach einer möglichen Teilnahme an einer klinischen Studie zu fragen.

Was passiert als nächstes

Wenn eine RAS-Mutation in einem Biopsie eines unklaren SchilddrüsenknotensIhr Arzt wird Ihnen wahrscheinlich die operative Entfernung des Knotens empfehlen – in der Regel eine Schilddrüsenlappenresektion –, um ein vollständiges pathologisches Bild zu erhalten. Die endgültige Diagnose und alle weiteren Behandlungsentscheidungen richten sich nach den pathologischen Befunden der Operation.

Wenn eine RAS-Mutation in einem bestätigter SchilddrüsenkrebsIhr Endokrinologe oder Onkologe wird dies zusammen mit dem vollständigen molekularen Profil – insbesondere dem TERT-Promotor-Mutationsstatus, Ihrem Tumortyp, dem Stadium und anderen Merkmalen – bei der Planung der Behandlung und Nachsorge berücksichtigen. Für die meisten Patienten mit lokalisiertem, vollständig reseziertem, RAS-mutiertem, gut differenziertem Schilddrüsenkrebs gilt die Standardtherapie mit Radiojodtherapie (sofern indiziert) und Thyreoglobulin-basierter Überwachung. Der kombinierte RAS- und TERT-Befund kann ein intensiveres Vorgehen erforderlich machen.

Wenn bei Ihrem Schilddrüsenkrebs noch keine umfassende molekulare Profilierung durchgeführt wurde – insbesondere wenn Sie ein schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom haben oder ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom, das sich ausgebreitet hat oder nicht mehr auf radioaktives Jod anspricht – sollten Sie Ihren Onkologen oder Endokrinologen fragen, ob eine solche Untersuchung verfügbar und angemessen ist.

Fragen an Ihren Arzt

Welches RAS-Gen – NRAS, HRAS oder KRAS – wies eine Mutation auf und hat die spezifische Mutation Auswirkungen auf die Behandlung?
Wurde auch eine TERT-Promotor-Mutationsanalyse durchgeführt, und wenn ja, wie lauteten die Ergebnisse?
Wenn sowohl eine RAS-Mutation als auch eine TERT-Promotor-Mutation vorliegen, wie wirkt sich diese Kombination auf meinen Behandlungsplan oder die Intensität der Nachsorge aus?
Wenn das RAS-Ergebnis auf einer unklaren Knotenbiopsie beruht, wie hoch ist das geschätzte Gesamtkrebsrisiko und wird eine Operation empfohlen?
Wurden auf demselben Panel weitere molekulare Veränderungen identifiziert – wie z. B. BRAF, RET oder NTRK –, die zusätzliche Auswirkungen auf die Behandlung haben?
Hat mein RAS-Ergebnis Einfluss darauf, wie meine Krebserkrankung nach der Behandlung überwacht wird – beispielsweise auf die Art der Bildgebung, die für die Nachsorge eingesetzt wird?
Gibt es klinische Studien, die ich im Zusammenhang mit RAS-mutiertem Schilddrüsenkrebs kennen sollte?