ROS1-Rearrangements bei Lungenkrebs

von Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20. März 2026

ROS1 ist ein Gen, das für ein Rezeptorprotein kodiert, das an Signalwegen beteiligt ist, welche das Zellwachstum und -überleben regulieren. In gesundem Lungengewebe von Erwachsenen ist ROS1 im Wesentlichen inaktiv. Bei etwa 1–2 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome kommt es zu einer Chromosomenumlagerung, die das ROS1-Gen fusioniert. ROS1 Durch die Fusion eines Gens mit einem Partnergen entsteht ein abnormales Fusionsprotein, das dauerhaft aktiv ist und das Wachstum von Krebszellen kontinuierlich antreibt. Obwohl ROS1-Rearrangements relativ selten sind, zählen sie zu den wichtigsten Veränderungen, die bei Lungenkrebs identifiziert werden müssen, da Patienten mit Tumoren, die ein ROS1-Rearrangement aufweisen, außergewöhnlich gut und lang anhaltend auf ROS1-gerichtete Medikamente ansprechen können. Patienten mit Lungenkrebs, der ein ROS1-rearrangiertes Gen entwickelt, sind typischerweise jünger, oft Nichtraucher und weisen häufig … auf. Lungenadenokarzinom — was eine genaue Identifizierung besonders sinnvoll macht, da viele dieser Patienten ein langes Leben vor sich haben und langfristig von einer effektiven, gut verträglichen zielgerichteten Therapie stark profitieren.

Wonach der Test sucht

Das ROS1 Das Gen befindet sich auf Chromosom 6. Bei einer kleinen Untergruppe von Lungenkrebsfällen kommt es zu einer strukturellen Umlagerung – einem Bruch im Chromosom, der … verursacht. ROS1 Die Verschmelzung mit einem anderen Gen erzeugt ein Hybrid-Fusionsgen. Das resultierende Fusionsprotein behält die Signaldomäne von ROS1, ist aber nun konstitutiv aktiv, d. h. es sendet kontinuierlich Wachstumssignale, unabhängig davon, ob sich die Zelle tatsächlich teilen muss.

Mehr als 20 verschiedene Fusionspartner für ROS1 wurden bei Lungenkrebs identifiziert, einschließlich CD74, SLC34A2, EZR, TPM3, SDC4und andere. Der spezifische Fusionspartner beeinflusst die Biologie der Umstrukturierung bis zu einem gewissen Grad – insbesondere die Wahrscheinlichkeit von Gehirnveränderungen. Metastasen — aber alle ROS1-Fusionen weisen denselben grundlegenden Mechanismus der konstitutiven Kinaseaktivierung auf und, was entscheidend ist, alle sagen eine Sensitivität gegenüber ROS1-gerichteten Medikamenten voraus.

ROS1 ist strukturell und funktionell ähnlich wie ALK, und diese Ähnlichkeit hat wichtige praktische Konsequenzen: Einige ALK-Inhibitoren – insbesondere Crizotinib und Lorlatinib – hemmen auch ROS1 und sind für die Behandlung von Lungenkrebs mit ROS1-Rearrangement zugelassen. Diese strukturelle Überlappung bedeutet auch, dass die für ALK und ROS1 verwendeten Testplattformen weitgehend vergleichbar sind.

Warum wird der Test durchgeführt?

Zur Feststellung der Eignung für eine ROS1-gerichtete Therapie. Crizotinib (Xalkori), Entrectinib (Rozlytrek) und Lorlatinib (Lorbrena) sind für die Behandlung von NSCLC mit ROS1-Genre-Rearrangement zugelassen. Diese Medikamente erzielen in dieser Patientengruppe hohe Ansprechraten und eine anhaltende Krankheitskontrolle. Ohne entsprechende Tests würden Patienten, die von diesen Medikamenten profitieren könnten, fälschlicherweise nur mit Chemotherapie behandelt.
Um eine weniger wirksame Behandlung zu vermeiden. Wie bei anderen treiberpositiven Lungenkrebsarten sprechen Patienten mit ROS1-Rearrangements deutlich besser auf eine zielgerichtete Therapie als auf eine Standardchemotherapie als Erstbehandlung an. Die Identifizierung des Rearrangements gewährleistet, dass von Anfang an die wirksamste Behandlungsoption gewählt wird.
Zur Steuerung der Arzneimittelauswahl. Es stehen mittlerweile mehrere ROS1-Inhibitoren mit unterschiedlichen Wirkstärkeprofilen, ZNS-Gängigkeit und Resistenzprofilen zur Verfügung. Das Wissen um das Vorliegen einer ROS1-Genveränderung – und in manchen Fällen um die spezifische Fusionsvariante – ist entscheidend für die Wahl des Medikaments und die Strategie zur Behandlung des Krankheitsverlaufs.
Zur Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für Hirnmetastasen. ROS1-rearrangierte Lungenkarzinome weisen sowohl bei der Diagnose als auch im Therapieverlauf eine hohe Neigung zur ZNS-Metastasierung auf. Dies beeinflusst die initiale Stadieneinteilung, die Überwachung und die Medikamentenauswahl hin zu Wirkstoffen mit guter Hirngängigkeit.
Zur Unterstützung der Eignungskriterien für klinische Studien. Das Forschungsgebiet um ROS1 entwickelt sich stetig weiter. Neue Inhibitoren und Kombinationsstrategien werden untersucht, und die Kenntnis des ROS1-Status eröffnet neue Möglichkeiten für klinische Studien.

Wer sollte getestet werden?

Die aktuellen Leitlinien empfehlen einen ROS1-Rearrangement-Test für:

Alle Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, als Teil einer umfassenden molekularen Profilierung bei der Diagnose, unabhängig vom histologischen Subtyp, obwohl ROS1-Rearrangements am häufigsten bei Adenokarzinomen vorkommen.
Nichtraucher oder Gelegenheitsraucher mit NSCLC, bei denen ROS1-Rearrangements proportional häufiger vorkommen.
Jüngere Patienten mit NSCLC ohne offensichtliche Raucheranamnese Bei ihnen ist die Wahrscheinlichkeit einer Treiberumstrukturierung wie ROS1 höher als bei älteren, starken Rauchern.

In der Praxis wird die ROS1-Testung gleichzeitig mit allen anderen wichtigen Biomarkertests für Lungenkrebs im Rahmen eines umfassenden NGS-Panels zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt. Sie wird in den meisten großen Krebszentren nicht isoliert durchgeführt.

Wie der Test durchgeführt wird

Die Untersuchung der ROS1-Rearrangierung kann mit verschiedenen Methoden durchgeführt werden, wobei die Wahl von der Laborplattform und der Menge des verfügbaren Gewebes abhängt.

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

RNA-basiert Next-Generation-Sequenzierung (NGS) Die RNA-basierte NGS ist derzeit die bevorzugte Methode zum Nachweis von ROS1-Fusionen in den meisten großen Krebszentren. Durch Sequenzierung der von Tumorzellen produzierten Boten-RNA (mRNA) kann sie das Fusions-Transkript direkt identifizieren, das beteiligte Partnergen bestätigen und den spezifischen Bruchpunkt charakterisieren. Dies ist der umfassendste und sensitivste Ansatz und analysiert gleichzeitig alle anderen klinisch relevanten Lungenkrebsgene im selben Lauf. DNA-basierte NGS-Panels können zwar auch ROS1-Rearrangements nachweisen, RNA-basierte Panels sind jedoch im Allgemeinen sensitiver für den Fusionsnachweis.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) war historisch gesehen die am häufigsten verwendete Methode für ROS1-Tests und ist in diesem Kontext weiterhin das von der FDA zugelassene Begleitdiagnostikum für Crizotinib. FISH verwendet Fluoreszenzsonden, die die ROS1-Sequenz flankieren. ROS1 Gen; die Trennung der Sondensignale (ein „gespaltenes Signal“) deutet auf eine Umlagerung hin. FISH ist hochspezifisch, aber arbeitsintensiv, kann den Fusionspartner nicht identifizieren und erfordert eine sorgfältige Interpretation, da die ROS1 Der Locus kann komplexe Muster aufweisen, einschließlich eines isolierten 5′-Sondenverlusts, dessen korrekte Interpretation das Fachwissen eines Pathologen erfordert.

Immunhistochemie (IHC)

Immunhistochemie (IHC) Mithilfe von Antikörpern gegen das ROS1-Protein (meist der D4D6-Klon) lässt sich eine abnorme ROS1-Protein-Expression in Tumorzellen nachweisen. Da normales Lungengewebe wenig bis gar kein ROS1 exprimiert, deutet eine starke positive Färbung auf eine Genumlagerung hin. Die Immunhistochemie (IHC) ist schnell, kostengünstig und weit verbreitet und eignet sich aufgrund ihrer hohen Sensitivität gut als Screening-Methode. Ihre Spezifität ist jedoch geringer als die von FISH oder NGS – bei einigen IHC-positiven Fällen lässt sich eine Genumlagerung molekulargenetisch nicht bestätigen –, daher sollte ein positives IHC-Ergebnis idealerweise vor Therapiebeginn molekulargenetisch abgeklärt werden. Die IHC ist besonders nützlich als schnelles Screening-Verfahren, insbesondere bei begrenzter Gewebemenge.

Flüssige Biopsie

Zellfreie, zirkulierende Tumor-DNA im Blut kann auf ROS1-Rearrangements untersucht werden. Ähnlich wie bei ALK-Fusionen sind strukturelle Rearrangements in zellfreier DNA schwieriger zuverlässig nachzuweisen als Punktmutationen, weshalb die Sensitivität geringer ist als bei gewebebasierten Methoden. Flüssige Biopsie Die Flüssigbiopsie kann eingesetzt werden, wenn Gewebe nicht verfügbar oder nicht ausreichend vorhanden ist, oder um die Erkrankung während der Behandlung und bei Progression zu überwachen. Ein negatives Ergebnis der Flüssigbiopsie schließt eine ROS1-Rearrangierung nicht aus; bei negativem Ergebnis und weiterhin bestehendem klinischen Verdacht sollte eine Gewebeuntersuchung erfolgen.

Wie Ergebnisse berichtet werden

ROS1-Ergebnisse werden als positiv (Rearrangement nachgewiesen) oder negativ (kein Rearrangement nachgewiesen) gemeldet, mit Angabe der Testmethode und, bei NGS-Ergebnissen, des spezifischen Fusionspartners und der Variante. Ein typischer positiver NGS-Bericht könnte lauten: „ROS1-CD74-Fusion nachgewiesen“ or „ROS1-EZR-Fusion, Exon-34-Bruchpunkt bestätigt.“ Im FISH-Bericht wird der Prozentsatz der Zellen mit gespaltenen Signalen vermerkt und ob das Ergebnis den Positivitätsschwellenwert des Labors überschreitet (typischerweise 15 % oder mehr der Zellen mit einem gespaltenen Signal).

Einige Berichte erwähnen möglicherweise eine Fusion, an der beteiligt ist ROS1 mit einem uncharakterisierten oder neuartigen Partnergen. Die klinische Bedeutung sollte mit einem Thoraxonkologen besprochen werden, da die meisten ROS1-Fusionen – unabhängig vom Partnergen – eine Sensitivität gegenüber ROS1-gerichteten Medikamenten vorhersagen; eine Bestätigung kann jedoch erforderlich sein.

Was das Ergebnis bedeutet

ROS1-Rearrangement positiv. In den Krebszellen ist ein ROS1-Fusionsgen vorhanden. Der Tumor wird zumindest teilweise durch das konstitutiv aktive ROS1-Fusionsprotein angetrieben und spricht voraussichtlich auf eine Therapie mit ROS1-Inhibitoren an. Dies ist ein äußerst behandlungsrelevanter Befund. Zu den derzeit zugelassenen Therapieoptionen für fortgeschrittenes NSCLC mit ROS1-Rearrangement gehören Crizotinib (Xalkori), Entrectinib (Rozlytrek) und Lorlatinib (Lorbrena). Die Wahl des jeweiligen Medikaments hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter ZNS-Befall, Vorbehandlung und lokale Verfügbarkeit sowie Zulassungsstatus. Entrectinib und Lorlatinib weisen eine starke ZNS-Aktivität auf und werden im Allgemeinen bevorzugt, wenn Hirnmetastasen vorliegen oder ein hohes Risiko besteht. Die Ansprechraten auf ROS1-Inhibitoren gehören zu den höchsten, die bei zielgerichteten Therapien in der Lungenkrebsbehandlung beobachtet wurden – in klinischen Studien konstant über 70 % – und das progressionsfreie Überleben kann bei ansprechenden Patienten mehrere Jahre betragen.
ROS1-Rearrangement negativ. In den untersuchten Regionen wurde keine ROS1-Fusion nachgewiesen. Eine Therapie mit ROS1-Inhibitoren ist nicht indiziert. Weitere molekulare Befunde, die PD-L1-Expression und das Krankheitsstadium bestimmen die Behandlung. Sind alle Treibermutationen nicht vorhanden (EGFR-Wildtyp, ALK-negativ, ROS1-negativ usw.), konzentriert sich die Behandlung typischerweise auf eine Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie, abhängig von der PD-L1-Expression.
Uneindeutiges oder grenzwertiges Ergebnis. Dies kann bei der Immunhistochemie (IHC) (schwache oder heterogene Färbung) oder bei der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (grenzwertiger Anteil von Zellen mit geteiltem Signal) auftreten. Vor der Therapieentscheidung sollte eine Bestätigungsuntersuchung mit einer alternativen Methode – vorzugsweise RNA-basierter NGS – durchgeführt werden. Ein uneindeutiges Ergebnis bedeutet nicht, dass der Tumor eine ROS1-Rearrangierung aufweist; es bedeutet lediglich, dass die Frage noch nicht abschließend geklärt ist.

ROS1-Inhibitoren und Resistenz

Die Behandlung von Lungenkrebs mit ROS1-Rearrangement hat sich seit der Erstzulassung von Crizotinib im Jahr 2016 erheblich weiterentwickelt, und die Wahl des richtigen Medikaments – insbesondere im Hinblick auf eine ZNS-Erkrankung und zu erwartende Resistenzmuster – ist heute ein aktives Gebiet der klinischen Entscheidungsfindung.

Crizotinib (Xalkori). Der erste zugelassene ROS1-Inhibitor Crizotinib hat sich bei ROS1-rearrangiertem NSCLC als wirksam erwiesen. Allerdings penetriert Crizotinib das ZNS nur begrenzt, und Hirnmetastasen sind ein häufiger Ort der Progression. Daher wird er in Zentren, in denen Entrectinib oder Lorlatinib verfügbar sind, seltener als Erstlinientherapie empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Hirnbeteiligung.
Entrectinib (Rozlytrek). Ein Inhibitor der zweiten Generation mit signifikanter ZNS-Gängigkeit und Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen. Er zielt außerdem auf NTRK-Fusionen (relevant für eine andere Gruppe von Lungenkrebs und anderen Krebsarten) und ALK ab. Daten aus klinischen Studien zeigten anhaltende Remissionen und intrakranielle Wirksamkeit, wodurch er zu einer bevorzugten Erstlinienoption für Patienten mit Hirnmetastasen oder einem Risiko für eine ZNS-Ausbreitung wird.
Lorlatinib (Lorbrena). Lorlatinib, ursprünglich als ALK-Inhibitor der dritten Generation entwickelt, besitzt zudem eine starke ROS1-Aktivität und eine außergewöhnliche ZNS-Gängigkeit. Es ist gegen verschiedene Resistenzmutationen wirksam, die nach einer Behandlung mit Crizotinib oder Entrectinib auftreten, und eignet sich daher sowohl als Erstlinienoption für Patienten mit hohem ZNS-Risiko als auch als Therapieoption in späteren Behandlungslinien bei Krankheitsprogression. Aufgrund seiner breiten Resistenzabdeckung und seiner guten ZNS-Gängigkeit wird Lorlatinib in spezialisierten Zentren zunehmend als Erstlinientherapie für ROS1-rearrangiertes NSCLC eingesetzt.

Wenn ein durch ROS1-Rearrangement veränderter Tumor unter einer ROS1-Inhibitortherapie fortschreitet, kann es durch Mutationen innerhalb des ROS1-Gens zu Resistenzen kommen. ROS1 Die Resistenz kann entweder durch die Kinasedomäne selbst (On-Target-Resistenz, z. B. durch die G2032R-Mutation) oder durch die Aktivierung alternativer Signalwege entstehen. Um den Resistenzmechanismus zu identifizieren, werden bei Krankheitsprogression wiederholte molekulare Tests empfohlen – typischerweise mittels Flüssigbiopsie und Gewebebiopsie –, da die Wahl der nachfolgenden Therapie davon abhängt, ob die Resistenz On-Target oder Off-Target ist.

ROS1-Rearrangements und Hirnmetastasen

Lungenkarzinome mit ROS1-Genreparation weisen eine hohe Rate an Hirnmetastasen auf – höher als die meisten anderen NSCLC-Subtypen – sowohl bei der Erstdiagnose als auch im Verlauf der Therapie. Dies ist eines der charakteristischen klinischen Merkmale dieses molekularen Subtyps. In einer Studie hatten etwa 35 % der Patienten mit ROS1-rearrangiertem NSCLC bei der Erstvorstellung Hirnmetastasen, und die kumulativen Raten stiegen im Krankheitsverlauf deutlich an.

Die hohe Rate an ZNS-Metastasen macht die Wahl eines ROS1-Inhibitors besonders wichtig. Wirkstoffe mit starker ZNS-Gängigkeit – Entrectinib und Lorlatinib – werden im Allgemeinen gegenüber Crizotinib bevorzugt, wenn eine Hirnbeteiligung vorliegt oder Patienten ein hohes Risiko aufweisen. Eine MRT des Gehirns ist typischerweise Bestandteil der initialen Staging-Untersuchung und der laufenden Überwachung aller Patienten mit ROS1-rearrangiertem Lungenkrebs.

ROS1-Rearrangements: Keimbahn vs. somatisch

Die bei Lungenkrebs vorkommenden ROS1-Genveränderungen sind somatisch – sie entstehen im Laufe des Lebens des Patienten in den Krebszellen und werden nicht vererbt. Es ist kein erbliches Krebssyndrom bekannt, das mit Keimbahnmutationen im ROS1-Gen assoziiert ist. Patienten müssen sich keine Sorgen machen, dass ihre ROS1-Genveränderung an ihre Kinder weitergegeben werden kann, und Familienmitglieder benötigen aus diesem Grund kein ROS1-Screening.

Was passiert als nächstes

Wenn eine ROS1-Rearrangierung gefunden wird, Ihr Onkologe wird Ihnen eine Therapie mit einem ROS1-Inhibitor empfehlen. Vor oder zu Beginn der Behandlung wird eine Bildgebung des Gehirns – in der Regel eine MRT – durchgeführt, um ZNS-Metastasen auszuschließen, da dies die Medikamentenwahl beeinflusst. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, welches Medikament für Ihre individuelle Situation am besten geeignet ist. Die Behandlung erfolgt durch die tägliche Einnahme einer Tablette. Nebenwirkungen können je nach Medikament variieren und werden vor Behandlungsbeginn mit Ihnen besprochen.
Wenn das Ergebnis negativ ist, Eine Therapie mit ROS1-Inhibitoren ist nicht indiziert. Das vollständige molekulare Profil, einschließlich der Beurteilung anderer zielgerichteter Veränderungen und der PD-L1-Expression, dient als Grundlage für die Behandlung.
Wenn das Ergebnis uneindeutig ist, Zur Bestätigung werden Tests mit einer alternativen Plattform durchgeführt. Die Behandlungsplanung erfolgt, sobald ein endgültiges Ergebnis vorliegt.
Bei Fortschreiten der Erkrankung unter ROS1-Inhibitortherapie, Zur Identifizierung des Resistenzmechanismus werden wiederholte molekulare Tests mittels Flüssig- und Gewebebiopsie empfohlen. Die Wahl der nachfolgenden Therapie hängt davon ab, ob eine gezielte ROS1-Mutation, ein Umgehungsmechanismus oder die Transformation in eine andere Histologie die Resistenz bedingt.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde mein Tumor auf ROS1-Rearrangements untersucht, und welche Methode wurde angewendet?
Falls mein ROS1-Test positiv ausfällt, welcher ROS1-Inhibitor wird mir empfohlen und warum?
Habe ich Hirnmetastasen, und wie beeinflusst das die Wahl des ROS1-Inhibitors?
Wird im Rahmen meiner ersten Untersuchung ein MRT des Gehirns erforderlich sein?
Welche Nebenwirkungen sind bei einer Therapie mit ROS1-Inhibitoren zu erwarten und wie werden diese behandelt?
Wenn meine Krebserkrankung unter einem ROS1-Inhibitor fortschreitet, werden dann erneute Tests durchgeführt, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren?
Gibt es klinische Studien, in denen neue, auf ROS1 abzielende Therapien untersucht werden, für die ich in Frage kommen könnte?
Welche anderen Biomarker wurden in meinem Tumor getestet, und wurden weitere relevante Veränderungen festgestellt?