Follikuläres Lymphom: Ihren Pathologiebericht verstehen

von Jason Wasserman MD PhD FRCPC und David Li MD
14. April 2026

Follikuläres Lymphom ist eine Gruppe eng verwandter Blutkrebsarten, die in B-Zellen — spezialisiert weiße Blutkörperchen Diese Krebsarten werden als „follikulär“ bezeichnet, da die abnormalen Zellen in runden Zellverbänden, sogenannten Follikeln, wachsen und den normalen Strukturen in gesunden Lymphknoten ähneln. Das follikuläre Lymphom ist die zweithäufigste Lymphomart bei Erwachsenen und umfasst verschiedene Subtypen, die sich in ihrem mikroskopischen Erscheinungsbild, ihrer genetischen Grundlage und ihrem Verhalten unterscheiden. Dieser Artikel hilft Ihnen, die Befunde Ihres Pathologieberichts zu verstehen, die Bedeutung der einzelnen Begriffe zu erklären und deren Relevanz für Ihre Behandlung zu erläutern.

Was sind die Symptome eines follikulären Lymphoms?

Viele Menschen mit follikulärem Lymphom fühlen sich zum Zeitpunkt der Diagnose wohl. Am häufigsten treten ein oder mehrere schmerzlose, langsam wachsende Knoten auf, die durch Schwellungen verursacht werden. Lymphknoten — kleine, bohnenförmige Drüsen, die Teil des Immunsystems sind und im ganzen Körper vorkommen. Geschwollene Lymphknoten treten am häufigsten am Hals, in den Achselhöhlen oder in der Leistengegend auf, prinzipiell können aber alle Lymphknotengruppen betroffen sein.

Bei manchen Menschen befällt das Lymphom auch Milz, Knochenmark, Leber, Magen-Darm-Trakt oder andere Organe. Dies kann zu Völlegefühl oder Unwohlsein im Bauchraum, Müdigkeit oder einem Abfall des Blutbildes führen. Manche Betroffene leiden unter allgemeinen Symptomen, den sogenannten B-Symptomen – ungewolltem Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts, Fieber und starkem Nachtschweiß. Da die meisten Subtypen des follikulären Lymphoms langsam wachsen, können die Symptome viele Monate vor der Diagnose auftreten. Eine Ausnahme bildet das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom, das schneller wachsen und früher Symptome verursachen kann.

Was verursacht follikuläres Lymphom?

Die genaue Ursache des follikulären Lymphoms ist unbekannt. Die meisten Fälle entstehen durch eine erworbene genetische Veränderung – eine Chromosomenumlagerung namens t(14;18) –, die zufällig in einer einzelnen B-Zelle während ihrer normalen Entwicklung im Keimzentrum eines Lymphknotens auftritt. Diese Umlagerung platziert das BCL2-Gen neben einem wichtigen wachstumsfördernden Schalter in der DNA der Zelle, was zu einer kontinuierlichen Überproduktion des BCL2-Proteins führt. Normalerweise verhindert BCL2 den Zelltod; bei Überproduktion vermehren sich jedoch abnorme B-Zellen, anstatt auf natürliche Weise abzusterben. Über viele Jahre akkumulieren sich in diesen Zellen weitere genetische Veränderungen, die schließlich zu einem manifesten Lymphom führen. Diese t(14;18)-Umlagerung findet sich in etwa 85–90 % der klassischen Fälle von follikulärem Lymphom und ist sogar in sehr geringen Mengen im Blut der meisten gesunden Erwachsenen nachweisbar – die überwiegende Mehrheit von ihnen entwickelt jedoch nie ein Lymphom, was darauf hindeutet, dass weitere Ereignisse erforderlich sind.

Mehrere Faktoren werden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines follikulären Lymphoms in Verbindung gebracht, darunter der Kontakt mit bestimmten Pestiziden, Zigarettenrauchen (insbesondere bei Frauen), eine Hepatitis-C-Infektion, das Sjögren-Syndrom (eine Autoimmunerkrankung), Übergewicht und eine familiäre Vorbelastung mit einem follikulären Lymphom oder einer anderen Blutkrebsart bei einem Verwandten ersten Grades. Umweltfaktoren – wie der Kontakt mit Herbiziden und das Leben in der Nähe von Industriegebieten – wurden ebenfalls mit höheren Erkrankungsraten in einigen Bevölkerungsgruppen in Verbindung gebracht. Bei den meisten Betroffenen lässt sich jedoch keine eindeutige Ursache feststellen.

Wie erfolgt die Diagnose?

Die Diagnose eines follikulären Lymphoms kann nur durch die mikroskopische Untersuchung von Gewebe gestellt werden. Biopsie wird durchgeführt, um ein Stück eines geschwollenen Lymphknotens oder betroffenen Gewebes zu entfernen, das anschließend von einem Arzt untersucht wird. PathologeEine Exzisionsbiopsie – die vollständige Entfernung eines Lymphknotens – wird dringend empfohlen, da sie die gesamte Gewebearchitektur erhält, die für eine genaue Diagnose und Subtypisierung unerlässlich ist. Eine Stanzbiopsie kann durchgeführt werden, wenn eine Exzisionsbiopsie nicht möglich ist. Sie liefert jedoch weniger Gewebe und kann die Subtypbestimmung erschweren oder unmöglich machen. Eine Feinnadelaspiration allein reicht nicht aus, um ein follikuläres Lymphom zu diagnostizieren. Unter dem Mikroskop identifiziert der Pathologe das Wachstumsmuster, die vorhandenen Zelltypen und alle Merkmale, die auf einen bestimmten Subtyp hindeuten. Weitere Untersuchungen umfassen Immunhistochemie, Durchflusszytometrieund Gentests wie FISH Zur Bestätigung der Diagnose und zur Bestimmung des Subtyps werden routinemäßig Untersuchungen durchgeführt. Sobald die Diagnose bestätigt ist, wird mittels Bildgebung – typischerweise einer PET/CT-Untersuchung – das Ausmaß der Lymphomausbreitung ermittelt.

Welche Subtypen des follikulären Lymphoms gibt es?

Die aktuelle Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2022) unterteilt das follikuläre Lymphom in vier Hauptsubtypen sowie drei weitere, eigenständige Entitäten, die zwar einige Merkmale gemeinsam haben, sich aber unterschiedlich verhalten. Jeder Subtyp wird im Folgenden beschrieben. Ihr Pathologiebericht gibt Ihren Subtyp an – dies ist wichtig, da es die Prognose und die Behandlung beeinflusst.

Klassisches follikuläres Lymphom (cFL)

Das klassische follikuläre Lymphom ist mit Abstand der häufigste Subtyp und macht etwa 90 % aller follikulären Lymphome aus. Es ist durch das Vorhandensein einer Mischung zweier Arten abnormaler B-Zellen – Centrozyten und Centroblasten – in einem zumindest teilweise follikulären Wachstumsmuster definiert. Centrozyten sind kleine, unregelmäßig geformte Zellen mit gefalteten oder gespaltenen Zellkernen; Centroblasten sind größere, rundere Zellen. Beide Zelltypen entwickeln sich normalerweise in den Keimzentren der Lymphknoten während der Immunantwort auf eine Infektion, weshalb die Zellen des klassischen follikulären Lymphoms ihr charakteristisches Aussehen und Verhalten aufweisen.

Das Wachstumsmuster – die Anordnung der Zellen im Gewebe – ist ein wichtiges Merkmal des klassischen follikulären Lymphoms. Sind mehr als 75 % des Tumors in runden Follikelgruppen angeordnet, spricht man von einem überwiegend follikulären Wachstumsmuster. Finden sich neben den follikulären Bereichen auch größere Areale mit flachem, flächigem Wachstum – ein sogenanntes diffuses Wachstumsmuster –, wird der Tumor im Befund als „follikulär und diffus“ beschrieben. Eine signifikante diffuse Komponente ist mit einer etwas ungünstigeren Prognose verbunden. Das klassische follikuläre Lymphom ist eine indolente (langsam wachsende) Erkrankung. Viele Betroffene leben nach der Diagnose 15 bis 20 Jahre oder länger, obwohl die Erkrankung mit Standardtherapien selten heilbar ist und über viele Jahre einem Muster von Ansprechen und Rezidiven folgt.

Früher wurde das klassische follikuläre Lymphom anhand der Anzahl großer Centroblastenzellen unter dem Mikroskop in die Grade 1, 2 oder 3A eingeteilt. Langzeitstudien haben jedoch gezeigt, dass sich die Grade 1, 2 und 3A ähnlich verhalten und auf ähnliche Therapien ansprechen. Daher ist eine Graduierung in der aktuellen Klassifikation nicht mehr erforderlich. Wenn in Ihrem Bericht die Grade 1, 2 oder 3A angegeben werden, handelt es sich um dieselbe Erkrankung wie beim klassischen follikulären Lymphom. Die Graduierung kann in einigen Berichten weiterhin als optionale Information aufgeführt sein.

Eine detaillierte Beschreibung des klassischen follikulären Lymphoms – einschließlich Immunhistochemie, Biomarker-Tests, Stadieneinteilung, Prognose und Behandlung – finden Sie im entsprechenden Artikel: Klassisches follikuläres Lymphom: Ihren Pathologiebericht verstehen.

Follikuläres Lymphom mit ungewöhnlichen zytologischen Merkmalen (uFL)

Dies ist ein seltener und erst kürzlich entdeckter Subtyp, bei dem die Lymphomzellen unter dem Mikroskop ein ungewöhnliches Erscheinungsbild aufweisen, das sich von der typischen Centrozyten-Centroblasten-Mischung des klassischen follikulären Lymphoms unterscheidet. In manchen Fällen besitzen die Zellen unreifes oder blastoides (blastenartiges) Chromatin – das Material im Zellkern erscheint offener und lockerer angeordnet als üblich und ähnelt weniger reifen Zellen. In anderen Fällen handelt es sich um ungewöhnlich große Centrozyten mit unregelmäßigen oder stark gefalteten Zellkernen. Diese Variationen im Zellbild sind wichtig, da sie sowohl die Diagnose als auch potenziell die Prognose beeinflussen.

Im Vergleich zum klassischen follikulären Lymphom weist das follikuläre Lymphom mit ungewöhnlichen zytologischen Merkmalen tendenziell einen höheren Ki-67-Proliferationsindex (was auf eine schnellere Zellteilung hinweist) und eine häufigere Expression des Proteins IRF4 (auch bekannt als MUM1) auf, das beim klassischen follikulären Lymphom normalerweise fehlt oder nur selten vorkommt. Die BCL2-Rearrangierung tritt bei diesem Subtyp seltener auf. Da die Zellen anders aussehen können als bei einem typischen follikulären Lymphom, können zusätzliche Untersuchungen – einschließlich einer FISH-Analyse auf IRF4-Gen-Rearrangierung – erforderlich sein, um diesen Subtyp von anderen Lymphomen, insbesondere von großzelligen B-Zell-Lymphomen mit IRF4-Rearrangierung, zu unterscheiden. Die Prognose des follikulären Lymphoms mit ungewöhnlichen zytologischen Merkmalen ist noch nicht vollständig geklärt, da es sich um eine erst kürzlich definierte Kategorie mit begrenzten veröffentlichten Daten handelt. Ihr Behandlungsteam wird Ihnen erläutern, was dies für Ihre individuelle Situation bedeutet.

Follikuläres Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster (dFL)

Dieser Subtyp zeichnet sich durch ein überwiegend diffuses Wachstumsmuster aus – die Lymphomzellen breiten sich also flach im Gewebe aus, anstatt die runden Follikelcluster zu bilden, die beim klassischen follikulären Lymphom zu beobachten sind. Vereinzelt können noch Follikelreste, manchmal sehr kleine (sogenannte Mikrofollikel), vorhanden sein. Die Lymphomzellen bestehen fast ausschließlich aus Centrocyten (den kleineren Zellen mit unregelmäßigem Zellkern), mit nur sehr wenigen oder gar keinen Centroblasten.

Das follikuläre Lymphom mit vorwiegend diffusem Wachstumsmuster weist mehrere charakteristische Merkmale auf, die es von anderen Subtypen unterscheiden. Es tritt am häufigsten in der Leistenregion (Leistenlymphknoten) auf und kann dort große Tumormassen bilden. Häufig wird es in einem begrenzten Stadium (Stadium I oder II) diagnostiziert, d. h. die Erkrankung hat sich zum Zeitpunkt der Diagnose noch nicht weit ausgebreitet. Die für das klassische follikuläre Lymphom charakteristische BCL2-Rearrangierung fehlt in der Regel. Stattdessen finden sich häufig Mutationen im Gen STAT6, oft in Kombination mit einer CD23-Expression. Aufgrund seines begrenzten Stadiums und seiner besonderen Biologie hat das follikuläre Lymphom mit vorwiegend diffusem Wachstumsmuster tendenziell eine günstigere Prognose als das klassische follikuläre Lymphom im fortgeschrittenen Stadium. Dieser Subtyp sollte nicht allein anhand einer Stanzbiopsie diagnostiziert werden, da eine ausreichende Probe der gesamten Gewebearchitektur erforderlich ist.

Follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (FLBCL)

Das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom – früher als follikuläres Lymphom Grad 3B bezeichnet – ist ein eigenständiger und aggressiverer Subtyp. Es ist durch ein follikuläres Wachstumsmuster gekennzeichnet, bei dem die Follikel ausschließlich aus großen Zentroblasten bestehen, ohne dass Zentrozyten vorhanden sind. Dieses vollständige Fehlen der kleineren Zentrozytenpopulation ist das wichtigste mikroskopische Merkmal, das das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom vom klassischen follikulären Lymphom unterscheidet.

Das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom ist biologisch enger verwandt mit diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) Das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom unterscheidet sich vom klassischen follikulären Lymphom. Die BCL2-Rearrangierung ist bei diesem Subtyp selten, während BCL6-Rearrangierungen und andere genetische Veränderungen, die typischer für aggressive Lymphome sind, häufiger vorkommen. Das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom tritt häufig zusammen mit Bereichen eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) im selben Lymphknoten auf. Daher ist eine sorgfältige Probenentnahme erforderlich, um ein gleichzeitiges DLBCL auszuschließen, bevor die Diagnose eines reinen follikulären großzelligen B-Zell-Lymphoms gestellt werden kann. Aus diesem Grund sollte eine definitive Diagnose nicht anhand einer Stanzbiopsie gestellt werden. Aufgrund seines aggressiven Verlaufs wird das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom mit einer intensiven Chemoimmuntherapie behandelt – dem gleichen Ansatz wie beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom – anstatt mit den schonenderen Therapieschemata oder der abwartenden Strategie, die beim klassischen follikulären Lymphom angewendet werden.

Weitere eigenständige Entitäten im Zusammenhang mit dem follikulären Lymphom

Drei weitere Erkrankungen weisen Ähnlichkeiten mit dem follikulären Lymphom auf, werden aber gemäß der WHO-Klassifikation von 2022 als eigenständige Krankheiten betrachtet. Sie können in bestimmten klinischen Situationen in Pathologieberichten auftreten und sind daher wichtig zu verstehen.

In-situ-follikuläre B-Zell-Neoplasie

Die follikuläre B-Zell-Neoplasie in situ ist ein sehr frühes Vorstadium eines Lymphoms, bei dem Zellen mit der t(14;18)-BCL2-Translokation auf die Keimzentren ansonsten unauffälliger Lymphknoten beschränkt sind. Die Lymphknotenarchitektur ist erhalten, und es liegt kein raumforderndes Lymphom vor. Dieser Befund wird häufig zufällig entdeckt – beispielsweise in einem Lymphknoten, der im Rahmen einer Operation aus einem anderen Grund entfernt wurde – und bedeutet für sich genommen nicht, dass die betroffene Person ein Lymphom hat.

Das Risiko, dass sich eine follikuläre B-Zell-Neoplasie in situ zu einem manifesten follikulären Lymphom entwickelt, ist gering. Die meisten Patienten mit diesem Befund werden mittels regelmäßiger Untersuchungen und Bildgebung überwacht, anstatt behandelt zu werden. Dennoch ist eine gründliche Abklärung wichtig, um ein gleichzeitig bestehendes follikuläres Lymphom an anderer Stelle im Körper auszuschließen, da eine follikuläre B-Zell-Neoplasie in situ gelegentlich mit einem bereits bestehenden follikulären Lymphom an anderer Stelle koexistieren kann.

Follikuläres Lymphom vom kindlichen Typ

Das follikuläre Lymphom vom pädiatrischen Typ ist ein seltener Subtyp, der vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen, meist Männern, auftritt und typischerweise die Lymphknoten im Kopf-Hals-Bereich befällt. Trotz seines Namens kann es gelegentlich auch bei Erwachsenen vorkommen. Es ist durch ein rein follikuläres Wachstumsmuster mit einer Vielzahl großer Centroblasten (einem hochgradigen Erscheinungsbild) gekennzeichnet, hat aber im Gegensatz zum follikulären großzelligen B-Zell-Lymphom eine ausgezeichnete Prognose.

Das genetische Profil des follikulären Lymphoms vom pädiatrischen Typ ist charakteristisch: Die BCL2-Rearrangierung fehlt, und die BCL2-Protein-Expression ist typischerweise schwach oder nicht vorhanden. Mutationen im Gen IRF4 (oder dessen Rearrangierung) sollten untersucht und ausgeschlossen werden, da das großzellige B-Zell-Lymphom mit IRF4-Rearrangierung ein ähnliches Erscheinungsbild aufweisen und eine andere Behandlung erfordern kann. Das follikuläre Lymphom vom pädiatrischen Typ wird typischerweise durch die alleinige chirurgische Entfernung des betroffenen Lymphknotens oder mit einer begrenzten Chemotherapie behandelt, und die Langzeitprognose ist exzellent. Es sollte nicht mit den intensiven Therapieschemata behandelt werden, die für das klassische follikuläre Lymphom oder das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom angewendet werden.

follikuläres Lymphom vom Duodenaltyp

Das follikuläre Lymphom vom Duodenaltyp ist ein sehr indolenter Subtyp, der fast ausschließlich im Duodenum (dem ersten Abschnitt des Dünndarms) auftritt und typischerweise als Zufallsbefund im Rahmen einer oberen Endoskopie entdeckt wird. Es kann auch andere Abschnitte des Dünndarms befallen. Charakteristisch sind follikuläre Lymphomzellen – die in der Regel dem klassischen follikulären Lymphom mit BCL2-Expression und der t(14;18)-Translokation ähneln –, die auf die Schleimhaut der Darmwand beschränkt sind und sich nicht in tiefere Schichten oder entfernte Lymphknoten ausbreiten.

Trotz seiner follikulären Lymphombiologie weist das follikuläre Lymphom vom Duodenaltyp eine außergewöhnlich günstige Prognose auf. Viele Fälle können allein durch abwartendes Beobachten behandelt werden, und es wurden Fälle von Spontanremissionen beschrieben. Bei einigen Patienten kann eine Strahlentherapie des betroffenen Bereichs oder die Gabe von Rituximab erwogen werden. Das Risiko einer Transformation in ein aggressives Lymphom ist sehr gering.

Wie sieht ein follikuläres Lymphom unter dem Mikroskop aus?

Unabhängig vom Subtyp lässt sich das follikuläre Lymphom mikroskopisch anhand der Kombination seiner Zelltypen und seines Wachstumsmusters erkennen. Die charakteristischen Zelltypen – Centrozyten und Centroblasten – werden im obigen Abschnitt über das klassische follikuläre Lymphom detailliert beschrieben. Das Wachstumsmuster beschreibt die Anordnung der Zellen im Gewebe.

Follikelmuster — Lymphomzellen bilden runde oder ovale Zellverbände, sogenannte Follikel, die den Keimzentren normaler Lymphknoten ähneln, jedoch deren typische Merkmale wie helle und dunkle Zonen sowie prominente Makrophagen vermissen lassen. Lymphomfollikel sind meist dicht gedrängt, liegen dicht aneinander und weisen unscharfe Ränder auf, während reaktive (nicht-kanzeröse) Follikel weit voneinander entfernt sind und schärfere Grenzen besitzen.
Diffuses Muster — Lymphomzellen wachsen flach und flächig, ohne Follikel zu bilden. Der Anteil des diffusen Wachstums ist entscheidend: Ein hoher diffuser Anteil beim klassischen follikulären Lymphom ist mit einer schlechteren Prognose verbunden, während ein rein diffuses Wachstumsmuster auf ein follikuläres Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster oder eine Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom hindeutet.

Immunhistochemie und Durchflusszytometrie

Immunhistochemie (IHC) und Durchflusszytometrie Der Nachweis spezifischer Proteine auf oder in Lymphomzellen hilft dem Pathologen, die Diagnose zu bestätigen und den Subtyp zu bestimmen. Das typische Proteinprofil der meisten follikulären Lymphom-Subtypen ist unten aufgeführt, zusammen mit der Bedeutung der einzelnen Ergebnisse.

CD20 — Positiv. Dies bestätigt, dass es sich um B-Zellen handelt. CD20 ist auch das Zielmolekül von Rituximab und Obinutuzumab, den in der Behandlung eingesetzten Antikörpern gegen Krebs.
CD10 — Positiv In den meisten Fällen. Ein Marker für Keimzentrums-B-Zellen. Kann bei follikulärem Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster fehlen.
BCL2 — Positiv Bei den meisten klassischen follikulären Lymphomen wird eine Überproduktion des BCL2-Proteins durch die t(14;18)-Translokation verursacht. Dies ist ein wesentliches Unterscheidungsmerkmal zwischen follikulären Lymphomen und reaktiver (nicht-kanzeröser) follikulärer Hyperplasie, bei der die Keimzentrumszellen BCL2-negativ sind. BCL2 kann bei follikulären Lymphomen mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster, bei follikulären Lymphomen vom pädiatrischen Typ und in einem Teil der klassischen follikulären Lymphome negativ oder schwach exprimiert sein.
BCL6 — Positiv. Ein Marker für die Keimzentrumsaktivität, der von den Lymphomzellen in den meisten Subtypen exprimiert wird.
CD23 — Variable. Bei klassischem follikulärem Lymphom ist das Ergebnis in der Regel negativ, bei follikulärem Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster jedoch häufig positiv.
CD3 — Negativ. Bestätigt, dass es sich bei den Lymphomzellen nicht um T-Zellen handelt.
CD5 — Negativ. Hilft dabei, das follikuläre Lymphom vom kleinzelligen lymphozytären Lymphom und vom Mantelzelllymphom zu unterscheiden, die CD5-positiv sind.
Cyclin D1 — Negativ. Hilft dabei, ein Mantelzelllymphom auszuschließen, das gelegentlich follikuläres Wachstum aufweisen kann.
IRF4 (MUM1) — Normalerweise negativ Beim klassischen follikulären Lymphom. Positiv oder stark exprimiert bei follikulärem Lymphom mit ungewöhnlichen zytologischen Merkmalen und bei großzelligem B-Zell-Lymphom mit IRF4-Rearrangement. Bei starker und einheitlicher Positivität sollte eine FISH-Untersuchung auf IRF4-Gen-Rearrangement durchgeführt werden.

Ki-67 und die Proliferationsrate

Der Ki-67-Markierungsindex misst den Anteil aktiv teilender Lymphomzellen. Ein höherer Prozentsatz bedeutet, dass sich mehr Zellen gleichzeitig teilen, was auf ein schnelleres Tumorwachstum hindeutet. Beim klassischen follikulären Lymphom ist der Ki-67-Index typischerweise niedrig, was den indolenten Verlauf der Erkrankung widerspiegelt. Follikuläre Lymphome mit ungewöhnlichen zytologischen Merkmalen und follikuläre großzellige B-Zell-Lymphome weisen tendenziell höhere Ki-67-Werte auf. Ein hoher Ki-67-Index bei einem ansonsten klassisch erscheinenden follikulären Lymphom kann auf ein erhöhtes Risiko für aggressives Wachstum oder eine bevorstehende Transformation hinweisen und ist eines der Merkmale, die Ihr Pathologe dokumentiert und Ihr Behandlungsteam berücksichtigt.

Biomarker- und molekulare Tests

Molekular- und Gentests liefern wichtige Zusatzinformationen, die über das mikroskopisch Sichtbare hinausgehen. Die am häufigsten bei follikulärem Lymphom durchgeführten Tests werden im Folgenden beschrieben.

BCL2-Rearrangement — t(14;18)

Die t(14;18)-Translokation findet sich in etwa 85–90 % der Fälle von klassischem follikulärem Lymphom. Sie wird nachgewiesen durch FISH or PCRSein Vorhandensein unterstützt die Diagnose eines klassischen follikulären Lymphoms und hilft, es von anderen kleinzelligen B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden. Es fehlt typischerweise bei follikulären Lymphomen mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster, bei follikulären großzelligen B-Zell-Lymphomen, bei follikulären Lymphomen vom pädiatrischen Typ und bei follikulären Lymphomen vom Duodenaltyp.

BCL6-Umlagerung

BCL6-Rearrangements finden sich in 15–20 % der Fälle von klassischem follikulärem Lymphom und in etwa 40 % der Fälle von follikulärem großzelligem B-Zell-Lymphom. BCL6-Rearrangements werden häufiger zum Zeitpunkt der Transformation zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom nachgewiesen und gehören zu den Markern, die bei Verdacht auf eine solche Transformation untersucht werden.

EZH2-Mutation

EZH2-Mutationen gehören zu den häufigsten Mutationen beim klassischen follikulären Lymphom und finden sich in etwa 20–25 % der Fälle. EZH2 ist ein Gen, das die Verpackung der DNA in den Zellen steuert und die Aktivierung bzw. Deaktivierung bestimmter Gene beeinflusst. Mutationen des EZH2-Gens tragen beim follikulären Lymphom zu einem abnormalen Zellüberleben bei. Sie sind mit einer tendenziell günstigen Prognose bei Patienten unter Chemoimmuntherapie assoziiert und sagen das Ansprechen auf Tazemetostat voraus – einen EZH2-Inhibitor, der für rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom zugelassen ist. Die Testung auf EZH2-Mutationen ist daher klinisch relevant, insbesondere bei einem Rezidiv.

TP53, CDKN2A und MYC – Marker des Transformationsrisikos

Mutationen oder Deletionen in den Genen TP53 und CDKN2A sowie MYC-Rearrangements treten häufiger bei follikulären Lymphomen auf, die sich zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom transformiert haben, als bei follikulären Lymphomen, die noch nicht transformiert sind. Ihr Nachweis in einer Biopsie eines follikulären Lymphoms weckt die Besorgnis über eine Transformation oder eine unmittelbar bevorstehende Transformation und kann eine aggressivere Therapie erforderlich machen. Sollten in Ihrem Befund solche Befunde erwähnt werden, fragen Sie Ihr Behandlungsteam, was diese für Ihre individuelle Situation bedeuten.

STAT6-Mutation

STAT6-Mutationen finden sich in über 50 % der Fälle von follikulärem Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster und sind beim klassischen follikulären Lymphom deutlich seltener. Ihr Vorhandensein in einem Fall mit diffuser Architektur und CD23-Expression stützt die Diagnose dieses Subtyps.

Sequenzierung der nächsten Generation

Umfassende molekulare Profilierung durch Sequenzierung der nächsten Generation Die Analyse ist in der Routinediagnostik des follikulären Lymphoms nicht erforderlich, wird aber in der klinischen Praxis und in klinischen Studien zunehmend durchgeführt, um die Erkrankung besser zu charakterisieren, Mutationen mit potenzieller Bedeutung für die Prognose (z. B. TP53) zu identifizieren und therapeutisch relevante Veränderungen (z. B. EZH2) zu erkennen, die die Therapieentscheidung beeinflussen können. Häufig mutierte Gene beim follikulären Lymphom sind unter anderem KMT2D, CREBBP, EZH2, TNFRSF14 und BCL2, die an der Regulation der Genaktivität und des Zellüberlebens beteiligt sind.

Weitere Informationen zu Biomarkern und molekularen Tests bei Blutkrebs finden Sie unter: Biomarker und genetische Tests .

Staging

Das follikuläre Lymphom wird nach der Lugano-Klassifikation eingeteilt, die beschreibt, wie weit sich das Lymphom im Körper ausgebreitet hat. Die Stadieneinteilung erfolgt primär mittels PET/CT-Bildgebung und in einigen Fällen durch eine Knochenmarkbiopsie. Bei 40–70 % der klassischen follikulären Lymphome ist das Knochenmark zum Zeitpunkt der Diagnose befallen, was bedeutet, dass die meisten Patienten sich in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III–IV) befinden – ein Befund, der im Gegensatz zu vielen soliden Tumoren aufgrund des indolenten Verlaufs der Erkrankung nicht zwangsläufig eine schlechte Prognose bedeutet.

Phase I — Es ist entweder eine einzelne Lymphknotenregion oder eine einzelne Stelle außerhalb der Lymphknoten betroffen.
Phase II — Es sind zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells (des Muskels, der den Brustkorb vom Bauchraum trennt) betroffen.
Phase III — Die Lymphknotenregionen beidseits des Zwerchfells sind betroffen.
Stadium IV — Das Lymphom hat sich auf ein oder mehrere Organe außerhalb des Lymphsystems ausgebreitet, wie zum Beispiel das Knochenmark, die Leber oder die Lunge.

Die Buchstaben A , B werden hinzugefügt, um das Fehlen (A) oder Vorhandensein (B) von B-Symptomen anzuzeigen – Fieber, starkes nächtliches Schwitzen und unbeabsichtigter Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten.

Transformation zu einem aggressiveren Lymphom

Eines der wichtigsten Konzepte beim follikulären Lymphom ist die Transformation – der Prozess, bei dem das langsam wachsende Lymphom zusätzliche genetische Veränderungen erwirbt und sich in eine schneller wachsende, aggressivere Krebsart umwandelt. In den meisten Fällen führt die Transformation zu … diffuses großzelliges B-Zell-LymphomEine Transformation tritt bei etwa 1–3 % der Menschen pro Jahr auf, wobei die mittlere Zeit bis zur Transformation 2.5–4 Jahre nach der Diagnose beträgt.

Eine Transformation sollte vermutet werden bei plötzlicher, rascher Vergrößerung eines oder mehrerer Lymphknoten, neu auftretenden B-Symptomen, einem starken Anstieg der LDH (einem Blutmarker für den Zellumsatz) oder einem neuen Befall ungewöhnlicher Organe wie Leber, Knochen, Muskeln oder des zentralen Nervensystems. Eine erneute Biopsie des klinisch verdächtigsten Bereichs ist unerlässlich, um die Transformation zu bestätigen, da transformierte Tumorzellen möglicherweise nur in einem Teil des Tumors vorliegen. Mittels PET/CT werden Bereiche mit hoher Stoffwechselaktivität identifiziert, in denen mit hoher Wahrscheinlichkeit transformierte Tumorzellen vorhanden sind.

Genetische Veränderungen, die mit einem erhöhten Transformationsrisiko einhergehen, umfassen die Inaktivierung von TP53 und CDKN2A, MYC-Rearrangements und bestimmte Kopienzahlveränderungen. Diese können im Rahmen der molekularen Profilierung zum Zeitpunkt der Erstbiopsie oder bei einem Rezidiv nachgewiesen werden. Jedes follikuläre Lymphomgewebe wird zum Zeitpunkt der Diagnose und bei jeder nachfolgenden Biopsie auf Anzeichen einer Transformation untersucht; wird eine Transformation festgestellt, wird dies in Ihrem Pathologiebericht vermerkt.

Was ist die Prognose?

Die Prognose variiert je nach Subtyp erheblich. Das klassische follikuläre Lymphom ist eine indolente Erkrankung mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von über 17 Jahren dank moderner Therapien. Die Erkrankung schreitet kontinuierlich fort – die meisten Patienten zeigen ein Muster aus Ansprechen und Rezidiv –, doch jedes Rezidiv ist in der Regel mit verschiedenen Therapien beherrschbar, und neuere Behandlungsansätze verbessern die Ergebnisse stetig. Nur etwa 10–15 % der Patienten weisen bei der Diagnose ein begrenztes Stadium (Stadium I–II) auf; die Mehrheit befindet sich im fortgeschrittenen Stadium, hat aber dennoch eine hohe Lebenserwartung.

Das am häufigsten verwendete Prognoseinstrument für das klassische follikuläre Lymphom ist der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI). Dieser Index vergibt einen Score anhand von fünf Faktoren: Alter über 60 Jahre, Stadium III–IV, Hämoglobinwert unter 12 g/dl, Befall von mehr als vier Lymphknotenregionen und erhöhter LDH-Wert. Patienten werden in Gruppen mit niedrigem Risiko (0–1 Faktoren), mittlerem Risiko (2 Faktoren) und hohem Risiko (3–5 Faktoren) eingeteilt. Einer der stärksten negativen Prognosefaktoren ist die Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie (POD24). Patienten, deren Erkrankung innerhalb dieses Zeitraums fortschreitet, haben eine deutlich schlechtere Gesamtüberlebensrate. EZH2-Mutationen sind bei den meisten Patienten mit einem guten Ansprechen auf die Chemoimmuntherapie assoziiert. TP53-Mutationen, 9p21-Deletionen (die CDKN2A betreffen) und 17p-Deletionen sind mit einer ungünstigeren Prognose verbunden.

Das follikuläre Lymphom mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster hat eine günstigere Prognose als das klassische follikuläre Lymphom im fortgeschrittenen Stadium, da es häufiger in einem begrenzten Stadium diagnostiziert wird. Das follikuläre Lymphom vom pädiatrischen Typ weist eine exzellente Prognose mit sehr hohen Langzeitheilungsraten auf. Das follikuläre Lymphom vom Duodenaltyp hat einen außergewöhnlich günstigen Verlauf, sodass viele Patienten ohne Behandlung auskommen. Das follikuläre großzellige B-Zell-Lymphom ähnelt in Prognose und Therapieansatz eher dem aggressiven Lymphom.

Wie geht es nach der Diagnose weiter?

Die Behandlung richtet sich nach Subtyp, Stadium, FLIPI-Score, Symptomen und individuellen Gesundheitsfaktoren. Bei klassischem follikulärem Lymphom im fortgeschrittenen Stadium ohne Symptome oder mit langsamem Krankheitswachstum ist die aktive Überwachung (Beobachten und Abwarten) der Standardansatz. Da eine Behandlung nicht kurativ ist und ein frühzeitiger Therapiebeginn das Gesamtüberleben nicht verbessert, wird die Behandlung in der Regel so lange hinausgezögert, bis die Erkrankung Symptome verursacht, schnell wächst oder lebenswichtige Organe befällt. Ist eine Behandlung erforderlich, besteht der Standardansatz in der Chemoimmuntherapie – meist einer Bendamustin- oder CHOP-basierten Chemotherapie in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab – gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei vielen Patienten. Bei Erkrankungen im Frühstadium wird bei einigen Patienten eine Strahlentherapie des betroffenen Bereichs mit kurativer Zielsetzung eingesetzt.

Bei rezidiviertem oder refraktärem klassischem follikulärem Lymphom stehen verschiedene Chemoimmuntherapie-Kombinationen, Tazemetostat (insbesondere bei EZH2-mutierter Erkrankung), PI3K-Inhibitoren, die Kombination Lenalidomid-Rituximab, CAR-T-Zell-Therapie oder, bei geeigneten Patienten, eine autologe Stammzelltransplantation zur Verfügung. Beim follikulären großzelligen B-Zell-Lymphom wird von Beginn an eine intensive Chemoimmuntherapie, ähnlich der beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, eingesetzt. Beim follikulären Lymphom vom pädiatrischen Typ wird in der Regel eine alleinige chirurgische Exzision oder eine limitierte Behandlung angewendet. Das follikuläre Lymphom vom Duodenaltyp wird häufig durch abwartendes Beobachten behandelt.

Fragen an Ihren Arzt

Welchen Subtyp des follikulären Lymphoms habe ich – klassisches follikuläres Lymphom, follikuläres Lymphom mit ungewöhnlichen Merkmalen, den Subtyp mit diffusem Wachstumsmuster, follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom oder eine der anderen Entitäten?
In welchem Stadium befindet sich mein Lymphom und was bedeutet das für meine Prognose und meine Behandlungsmöglichkeiten?
Wie hoch ist mein FLIPI-Wert und was sagt er über meine Prognose aus?
Zeigt mein Befund diffuse Wachstumsbereiche, und wenn ja, wie groß ist der diffuse Anteil des Tumors?
Was ist der Ki-67-Index und deutet er darauf hin, dass das Lymphom schneller als üblich wächst?
Wurden molekulargenetische Tests durchgeführt und wurden dabei Mutationen festgestellt – beispielsweise EZH2-, TP53- oder BCL2-Rearrangements?
Ist Abwarten und Beobachten eine Option für mich, und welche Anzeichen oder Symptome sollten mich veranlassen, Sie zu kontaktieren?
Falls eine Behandlung empfohlen wird, welches Behandlungsschema schlagen Sie vor und warum?
Was sind die Warnzeichen dafür, dass sich mein Lymphom möglicherweise zu einer aggressiveren Form entwickelt?
Wie werden Sie mein Ansprechen auf die Behandlung bzw. die Stabilität meiner Erkrankung im Laufe der Zeit überwachen?
Was passiert, wenn das Lymphom zurückkehrt, und welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es dann?
Gibt es klinische Studien, die ich in Betracht ziehen sollte?