Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements: Ihren Pathologiebericht verstehen

von Jason Wasserman MD PhD FRCPC
16. April 2026

Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit MYC- und BCL2-Rearrangements, umgangssprachlich auch „Double-Hit-Lymphom“ genannt, ist eine aggressive Form von Blutkrebs, die in B-Zellen entsteht. Diese weißen Blutkörperchen helfen dem Körper bei der Bekämpfung von Infektionen. Der Name bezieht sich auf zwei spezifische Gene, MYC und BCL2, die jeweils ein Rearrangement aufweisen. Ein Rearrangement ist eine genetische Veränderung, bei der sich ein DNA-Abschnitt von seinem normalen Ort auf einem Chromosom löst und sich an anderer Stelle wieder anlagert – manchmal neben einem anderen Gen, das dieses fälschlicherweise aktiviert. Bei dieser Erkrankung treten Rearrangements sowohl in MYC als auch in BCL2 gleichzeitig auf. Diese Kombination führt dazu, dass sich der Krebs aggressiver verhält als die meisten anderen Lymphome. MYC ist ein Gen, das die schnelle Zellteilung fördert, während BCL2 ein Gen ist, das den Zelltod verhindert. Zusammen bewirken diese Veränderungen, dass sich die Lymphomzellen schnell vermehren und den normalen Mechanismen, die sie normalerweise eliminieren würden, widerstehen.

Diese Krebsart erfordert eine rasche Diagnose und Behandlung mit intensiveren Chemotherapie-Regimen als bei einem Standard-diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Dieser Artikel hilft Ihnen, die Befunde in Ihrem Pathologiebericht zu verstehen, die Bedeutung der einzelnen Begriffe zu erklären und deren Relevanz für Ihre Behandlung zu erläutern.

Was sind die Symptome?

Die Symptome eines hochmalignen B-Zell-Lymphoms mit MYC- und BCL2-Rearrangements ähneln denen anderer aggressiver Lymphome, entwickeln sich jedoch meist rasch und verschlimmern sich schnell. Am häufigsten tritt ein schnell wachsender Knoten oder eine Raumforderung auf – in der Regel eine geschwollene Lymphknoten im Hals, in der Achselhöhle oder in der Leiste – das Lymphom kann aber auch im Bauchraum, im Brustkorb, im Knochenmark oder an anderen extranodalen Stellen (Gewebe außerhalb der Lymphknoten) entstehen.

Viele Betroffene leiden unter den sogenannten B-Symptomen: unerklärliches Fieber, starkes nächtliches Schwitzen und ein ungewollter Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten. Müdigkeit und Appetitlosigkeit treten häufig auf. Da dieses Lymphom schnell wächst, können sich die Symptome innerhalb von Tagen bis Wochen verschlimmern. Ein auffällig hoher LDH-Wert (Laktatdehydrogenase) im Blut – ein Marker für einen beschleunigten Zellumsatz – ist häufig bei der Diagnose vorhanden und veranlasst oft eine dringende Abklärung. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS), entweder bei der Diagnose oder im Rahmen eines Rezidivs, ist bei diesem Subtyp häufiger als beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder neurologische Veränderungen sollten umgehend dem Behandlungsteam gemeldet werden.

Was verursacht ein hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements?

Dieses Lymphom entsteht durch zwei gleichzeitig auftretende, erworbene genetische Veränderungen – Veränderungen, die im Laufe des Lebens in einer B-Zelle entstehen und nicht vererbt werden. Die erste betrifft das MYC-Gen, die zweite das BCL2-Gen. Das Verständnis der Funktion jeder einzelnen Veränderung und warum ihre Kombination so gefährlich ist, trägt dazu bei, zu erklären, warum dieses Lymphom aggressiver verläuft als die meisten anderen.

Das MYC-Gen fungiert normalerweise als zentraler Schalter für das Zellwachstum – es aktiviert Dutzende anderer Gene, die die Zellteilung und -vermehrung anregen. In gesunden Zellen ist MYC streng reguliert und wird nur bei Bedarf aktiviert. Bei hochmalignen B-Zell-Lymphomen verschiebt eine Genumlagerung das MYC-Gen in die Nähe einer hochaktiven Region des Genoms – meist des Gens für die schwere Kette der Immunglobuline, das in B-Zellen permanent aktiv ist. Dadurch wird MYC zu einer kontinuierlichen, unkontrollierten Aktivität angeregt, was zu einer extrem schnellen Zellteilung der Lymphomzellen führt. Nahezu alle MYC-Umlagerungen bei dieser Erkrankung beinhalten eine Translokation namens t(8;14), wobei auch Varianten mit Beteiligung der Chromosomen 2 oder 22 vorkommen.

BCL2 ist ein Gen, das für ein Protein kodiert, dessen Aufgabe es ist, Zellen vor dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu schützen. In gesundem Gewebe nimmt die BCL2-Aktivität ab, wenn eine Zelle geschädigt oder abnormal wird, sodass die Zelle abstirbt und abgebaut werden kann. Bei diesem Lymphom führt eine Genumlagerung – typischerweise t(14;18), die gleiche Translokation wie beim klassischen follikulären Lymphom – dazu, dass BCL2 unter die Kontrolle desselben Immunglobulin-Gens gerät, das auch MYC steuert. Dies resultiert in einer dauerhaft erhöhten BCL2-Produktion. Die Lymphomzellen können selbst dann nicht absterben, wenn sie es sollten.

Die Kombination dieser beiden Veränderungen führt zu einer besonders gefährlichen Situation: Die Lymphomzellen teilen sich aufgrund von MYC rasant und sind gleichzeitig aufgrund von BCL2 resistent gegen den Zelltod. Dieser doppelte Effekt macht den Krebs aggressiver als bei Auftreten einer der beiden Veränderungen allein und erhöht zudem die Resistenz der Zellen gegenüber einigen Standard-Chemotherapeutika, die häufig durch Auslösung des programmierten Zelltods wirken.

Bislang konnte kein spezifischer Umwelt- oder Lebensstilfaktor als Ursache dieser Erkrankung identifiziert werden. In den meisten Fällen entstehen die Genveränderungen zufällig während der normalen B-Zell-Entwicklung, bei der B-Zellen ihre Immunglobulingene neu anordnen müssen. Dieser Prozess verläuft gelegentlich fehlerhaft und führt dazu, dass andere Gene in die Nähe dieser wichtigen regulatorischen Regionen gelangen.

Wie erfolgt die Diagnose?

Die Diagnose erfordert eine mikroskopische Gewebeuntersuchung in Kombination mit speziellen Gentests. Biopsie – Idealerweise wird das Gewebe durch eine Exzisionsbiopsie eines betroffenen Lymphknotens gewonnen. Pathologe untersucht die Zellen und führt folgende Schritte durch: Immunhistochemie (IHC) zur Identifizierung des Proteinprofils der Lymphomzellen. FISH Anschließend wird die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eingesetzt, um die für diese Erkrankung charakteristischen MYC- und BCL2-Genveränderungen nachzuweisen. FISH ist unerlässlich, da diese Veränderungen allein durch Immunhistochemie nicht identifiziert werden können. Ohne die Bestätigung beider Veränderungen durch FISH kann die Diagnose nicht gestellt werden.

Sobald die Diagnose gesichert ist, erfolgt eine umfassende Staging-Untersuchung, einschließlich Ganzkörper-PET/CT, Blutuntersuchungen (einschließlich LDH und Blutbild) und Knochenmarkbiopsie. Da eine ZNS-Beteiligung bei dieser Erkrankung häufiger vorkommt als beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, ist eine Lumbalpunktion zur Untersuchung des Liquor cerebrospinalis auf Lymphomzellen oft Teil der Erstdiagnostik.

Wie sieht dieses Lymphom unter dem Mikroskop aus?

Unter dem Mikroskop zeigt das hochgradige B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements ein diffuses Wachstumsmuster – die Lymphomzellen breiten sich flach im Lymphknoten oder Gewebe aus, anstatt kompakte Zellverbände zu bilden. Dieses infiltrative Wachstum ersetzt die normale Gewebearchitektur. Die Zellen sind groß, mit prominenten Zellkernen und großen Nukleolen (dichten Strukturen innerhalb des Zellkerns).

Das mikroskopische Erscheinungsbild kann von Fall zu Fall erheblich variieren und verschiedenen anderen aggressiven Lymphomen ähneln, weshalb Gentests unerlässlich sind. Drei Haupterscheinungsbilder sind zu beobachten:

DLBCL-ähnliches Erscheinungsbild — Das häufigste Muster. Große Zellen mit runden oder ovalen Zellkernen, mehreren kleinen Nukleolen und sich aktiv teilenden Zellen (Mitosefiguren) überall. Nekrose (Bereiche mit abgestorbenen Zellen) sind häufig. In einigen Fällen treten verstreute helle Makrophagen (Immunzellen, die Zelltrümmer entfernen) sind zwischen den dunklen Lymphomzellen verteilt und erzeugen ein Muster, das als „Sternenhimmel“ bezeichnet wird – ein Erscheinungsbild, das in diesem Zusammenhang die sehr hohe Rate an Zelltod und Zellumsatz widerspiegelt.
Burkitt-ähnliches Aussehen — In einigen Fällen weisen einige Zellen mittelgroße bis große Zellen auf, die denen in Burkitt-LymphomDiese Fälle weisen eine sehr hohe Proliferationsrate und ein ausgeprägtes sternförmiges Muster auf. Manchmal werden sie als morphologisch intermediär zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom beschrieben.
Blastoides Aussehen — In einigen Fällen finden sich Zellen, die unreifen B-Zellen ähneln und ein feineres Chromatin aufweisen (das Material im Zellkern erscheint heller und weniger grob als bei typischem DLBCL). Diese blastoide Variante ist mit einem besonders aggressiven Tumorverhalten verbunden.

Pathologen können hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2-Rearrangements nicht allein anhand des mikroskopischen Erscheinungsbildes zuverlässig von gewöhnlichen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen unterscheiden – die Morphologie weist erhebliche Überschneidungen auf. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine FISH-Untersuchung erforderlich.

Ergebnisse der Immunhistochemie

Immunhistochemie Die Immunhistochemie (IHC) bestätigt den B-Zell-Charakter des Lymphoms, bestimmt den Ursprungszellsubtyp und identifiziert die Expression der Proteine MYC und BCL2. Das typische Profil wird im Folgenden beschrieben.

CD20 — Positiv In den meisten Fällen. Bestätigt den B-Zell-Ursprung und ist das Ziel des in der Behandlung eingesetzten Rituximab.
PAX5 — Positiv. Bestätigt die B-Zell-Abstammung.
CD10 — Positiv In etwa 88–98 % der Fälle. Die hohe CD10-Expressionsrate spiegelt den Keimzentrumsursprung der meisten Fälle wider und klassifiziert die Mehrheit als GCB-Subtyp (Keimzentrum-B-Zell-ähnlich). Hans-Algorithmus.
BCL6 — Positiv in etwa 75–89 % der Fälle.
BCL2 Protein — Positiv In etwa 90–95 % der Fälle ist eine starke BCL2-Protein-Expression aufgrund der BCL2-Genumlagerung zu erwarten, die zu dessen Überproduktion führt. Die BCL2-Positivität ist hier gleichmäßiger und intensiver als bei typischem nicht-umgelagertem DLBCL.
MEIN C Protein — Positiv In etwa 78–86 % der Fälle. Da sowohl MYC- als auch BCL2-Proteine exprimiert werden, handelt es sich in den meisten Fällen immunhistochemisch um Doppelexpressoren. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass die mittels IHC nachgewiesene Proteinexpression nicht mit der mittels FISH nachgewiesenen Genumlagerung gleichzusetzen ist. Manche Tumoren exprimieren beide Proteine ohne Genumlagerungen (diese Tumoren werden als doppelexprimierende DLBCL bezeichnet, nicht als Double-Hit-Lymphome), und umgekehrt kann die Proteinexpression bei manchen Tumoren mit bestätigten Genumlagerungen geringer als erwartet ausfallen. Für die Diagnose ist daher eine FISH-Analyse erforderlich, nicht allein die Proteinexpression.
Ki-67 - Hoch, typischerweise 70–100 %. Dieser extrem hohe Proliferationsindex spiegelt die unaufhörliche, durch MYC getriebene Zellteilung wider und ist einer der höchsten Ki-67-Werte, die jemals bei einem Lymphom beobachtet wurden.
CD34 — Negativ. TdT — Negativ. Das Fehlen dieser Unreifezeichen hilft, ein B-lymphoblastisches Lymphom auszuschließen, das gelegentlich ein ähnliches Erscheinungsbild aufweisen kann.

FISH-Testung und die Rolle von Genumlagerungen

FISH Die FISH-Analyse ist der definitive Test zur Bestätigung der Diagnose. Sie weist nach, ob die Gene MYC und BCL2 physisch von ihren normalen Positionen auf den Chromosomen an neue Stellen verlagert wurden. Die Diagnose eines hochgradigen B-Zell-Lymphoms mit MYC- und BCL2-Rearrangements erfordert den Nachweis beider Rearrangements mittels FISH.

Zunächst wird die MYC-Rearrangierung nachgewiesen. Ist MYC rearrangiert, wird anschließend BCL2 untersucht. Ist auch BCL2 rearrangiert, ist die Diagnose bestätigt. In manchen Fällen liegt zusätzlich zu MYC und BCL2 auch eine BCL6-Rearrangierung vor – diese werden mitunter als Triple-Hit-Lymphome bezeichnet und verlaufen oft besonders aggressiv. Eine BCL6-Rearrangierung ohne BCL2-Rearrangierung (d. h. MYC + BCL6, aber kein BCL2) erfüllt die Kriterien für diese Diagnose nicht. Sie wird stattdessen als diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL6-Rearrangierung klassifiziert – eine verwandte, aber eigenständige Entität.

Technischer Hinweis: MYC-Rearrangements an ungewöhnlichen chromosomalen Bruchstellen oder mit kleinen DNA-Insertionen können mit Standard-FISH-Sonden gelegentlich übersehen werden. Bei hohem klinischem Verdacht und negativem Standard-FISH-Ergebnis können weiterführende Untersuchungen mit anderen Sondentypen (Fusionssonden) oder eine umfassende Genomprofilierung angezeigt sein. Ihr Pathologe wird im Bericht die verwendeten Sonden und eventuelle technische Einschränkungen vermerken.

Worin unterscheidet sich diese Erkrankung von der Standard-DLBCL?

Hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2-Rearrangements werden separat vom Standard klassifiziert. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom weil es deutlich aggressiver ist und weniger gut auf die Standardtherapie für DLBCL – R-CHOP – anspricht. Es gibt einige wichtige Unterschiede, die man kennen sollte:

Bei Standard-DLBCL erreichen etwa 60–70 % der Patienten mit R-CHOP eine Langzeitremission. Bei hochmalignen B-Zell-Lymphomen mit MYC- und BCL2-Rearrangements sind die Langzeitremissionsraten mit R-CHOP deutlich niedriger – in den meisten publizierten Studien etwa 25–40 %. Daher werden in der Regel intensivere Therapieschemata empfohlen.

Es ist wichtig, diese Erkrankung nicht mit dem DLBCL mit doppelter Expression zu verwechseln, bei dem sowohl MYC- als auch BCL2-Proteine immunhistochemisch nachgewiesen werden, ohne dass Genumlagerungen vorliegen. Das DLBCL mit doppelter Expression hat eine schlechtere Prognose als das Standard-DLBCL, wird aber dennoch als DLBCL klassifiziert und kann mit dem Standard-R-CHOP-Schema oder modifizierten Therapien behandelt werden. Das hochgradige B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Umlagerungen – definiert durch bestätigte Genumlagerungen mittels FISH – stellt eine eigenständige, aggressivere Entität dar. Ihr Pathologiebericht gibt an, ob die Diagnose auf Genumlagerungen (FISH) oder Proteinexpression (IHC) basiert – diese Unterscheidung ist für die Therapieplanung wichtig.

Staging

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Lugano-Klassifikation, basierend auf PET/CT-Bildgebung und Knochenmarkbiopsie, und verwendet dasselbe Stadium I–IV wie andere Lymphome. Die meisten Patienten weisen bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Stadium (Stadium III–IV) auf, häufig mit multiplem Befall von Lymphknoten und extranodalen Stellen sowie einem erhöhten LDH-Wert. Ein Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) – entweder eine leptomeningeale Erkrankung (Ausbreitung auf die Hirnhäute und die Flüssigkeit um Gehirn und Rückenmark) oder ein Befall des Hirnparenchyms – ist häufiger als beim Standard-DLBCL und tritt bei Diagnosestellung oder als Rezidiv bei etwa 10–15 % der Patienten auf. Daher wird im Rahmen der Stadieneinteilung typischerweise eine ZNS-Untersuchung mittels Lumbalpunktion durchgeführt.

Was ist die Prognose?

Das hochmaligne B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements hat eine ungünstigere Prognose als das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, insbesondere nach Behandlung mit dem Standard-R-CHOP-Schema. Mit einer intensiven Induktionschemotherapie (siehe unten) erreichen etwa 40–60 % der Patienten eine komplette Remission. Die Langzeitremissionsraten nach intensiver Therapie mit anschließender Konsolidierung liegen in publizierten klinischen Studien bei etwa 40–55 %. Diese Werte verbessern sich mit der Weiterentwicklung der Behandlungsansätze kontinuierlich.

Zu den Faktoren, die mit einer schlechteren Prognose einhergehen, zählen ein fortgeschrittenes Stadium bei Diagnosestellung, ein hoher IPI-Score (Internationaler Prognostischer Index), ZNS-Beteiligung und das Ausbleiben einer kompletten Remission nach der Erstbehandlung. Das Vorliegen einer BCL6-Rearrangierung zusätzlich zu MYC und BCL2 (Triple-Hit) kann mit noch ungünstigeren Ergebnissen verbunden sein, allerdings sind die Daten hierzu begrenzt. Das Erreichen eines vollständigen metabolischen Ansprechens im PET/CT nach der Behandlung ist der stärkste Prädiktor für eine Langzeitremission.

Die Prognose für Patienten mit einem Rezidiv nach intensiver Erstlinientherapie ist im Allgemeinen ungünstig, mit niedrigeren Ansprechraten auf Salvage-Therapien als bei rezidiviertem Standard-DLBCL. Die Überweisung an erfahrene Lymphomzentren und die Teilnahme an klinischen Studien sind in diesem Fall besonders wichtig.

Wie geht es nach der Diagnose weiter?

Aufgrund des aggressiven Verlaufs dieser Erkrankung beginnt die Behandlung in der Regel umgehend – innerhalb weniger Tage bis ein bis zwei Wochen nach der Diagnose. Die Standard-Chemotherapie mit R-CHOP gilt im Allgemeinen als unzureichend für diese Erkrankung. Das am häufigsten angewendete intensive Behandlungsschema ist DA-EPOCH-R (Dosisangepasstes Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin plus Rituximab), wodurch eine Dosisanpassung in Echtzeit basierend auf der Erholung des Blutbildes zwischen den Zyklen ermöglicht wird. In mehreren klinischen Studien und retrospektiven Untersuchungen zeigte DA-EPOCH-R höhere Komplettremissionsraten als R-CHOP bei dieser Erkrankung und ist das in Nordamerika am häufigsten empfohlene Behandlungsschema für geeignete Patienten. Weitere intensive Induktionsschemata, die in einigen Zentren angewendet werden, sind R-HyperCVAD/MA (Rituximab plus hyperfraktioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason im Wechsel mit Methotrexat und Cytarabin) oder R-CODOX-M/IVAC.

Die ZNS-Prophylaxe – eine Behandlung zur Verhinderung oder Früherkennung einer Ausbreitung in das zentrale Nervensystem – ist ein Standardbestandteil der Therapie. Sie umfasst typischerweise eine intrathekale Chemotherapie (Medikamente werden über eine Lumbalpunktion in den Liquorraum eingebracht) oder hochdosiertes systemisches Methotrexat, das die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Die spezifische Vorgehensweise variiert je nach Zentrum und klinischen Risikofaktoren.

Bei Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige Remission erreichen, wird in einigen Zentren für Hochrisikopatienten eine Konsolidierungstherapie mit autologer Stammzelltransplantation (Entnahme und Reinfusion patienteneigener Stammzellen nach intensiver Konditionierungschemotherapie) angewendet. Der Nutzen dieser Methode bei dieser Erkrankung, insbesondere im Vergleich zur fortgesetzten Beobachtung von Patienten mit vollständiger Remission, ist jedoch weiterhin umstritten.

Bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, darunter Salvage-Chemoimmuntherapie, CAR-T-Zelltherapie (Axicabtagene Ciloleucel oder Lisocabtagene Maraleucel), bispezifische Antikörper (Epcoritamab, Glofitamab) oder die Teilnahme an klinischen Studien. Die Ansprechraten auf die Salvage-Therapie sind im Allgemeinen niedriger als bei rezidiviertem, standardmäßigem DLBCL, weshalb die Teilnahme an klinischen Studien, sofern verfügbar, besonders wertvoll ist.

Fragen an Ihren Arzt

Wurden sowohl MYC- als auch BCL2-Rearrangements mittels FISH bestätigt, und wurde auch BCL6 getestet?
Handelt es sich bei meinem Lymphom um einen Triple-Hit (MYC, BCL2 und BCL6 sind alle neu angeordnet), und ändert das meinen Behandlungsplan?
War mein LDH-Wert bei der Diagnose erhöht und wie hoch ist mein IPI-Wert?
Wurde das Lymphom auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems untersucht? Wurde eine Lumbalpunktion durchgeführt?
Welches Behandlungsschema empfehlen Sie – DA-EPOCH-R oder ein anderes intensives Schema – und warum?
Werde ich eine ZNS-Prophylaxe erhalten und in welcher Form?
Wie viele Behandlungszyklen werde ich benötigen und wie wird der Behandlungserfolg beurteilt?
Wird die autologe Stammzelltransplantation als Konsolidierungsmaßnahme nach Remission in Betracht gezogen?
Welche Symptome sollten mich während der Behandlung veranlassen, Sie dringend zu kontaktieren?
Was passiert, wenn das Lymphom nicht auf die Behandlung anspricht oder nach der Behandlung wieder auftritt?
Gibt es für meine Situation klinische Studien, die ich in Betracht ziehen sollte?