BRCA1 UND BRCA2: Definition

BRCA1 , BRCA2 sind Tumorsuppressorgene. Das bedeutet, dass sie normalerweise dazu beitragen, Krebs vorzubeugen, indem sie beschädigte DNA reparieren und das Zellwachstum regulieren. Wenn eines dieser Gene mutiert (verändert) besteht eine größere Wahrscheinlichkeit, dass Zellen unkontrolliert wachsen, was zu Krebs führen kann.

Diese Mutationen können von einem Elternteil vererbt werden und werden am häufigsten mit Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Forscher haben jedoch herausgefunden, dass sie auch mit anderen Krebsarten bei Männern und Frauen in Zusammenhang stehen. BRCA-bedingte Krebserkrankungen treten tendenziell in jüngeren Jahren auf und können sich anders verhalten als Krebserkrankungen ohne diese Mutationen.

Welche Zelltypen exprimieren normalerweise BRCA1 oder BRCA2?

BRCA1 und BRCA2 sind normalerweise in vielen Zelltypen im gesamten Körper aktiv, insbesondere in jenen, die sich schnell teilen und wachsen.

BRCA1 und BRCA2 sind in Brust- und Eierstockzellen am aktivsten, weshalb Mutationen dieser Gene eng mit Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht werden. Sie werden auch in Zellen der Prostata, der Bauchspeicheldrüse und anderer Gewebe exprimiert, was erklärt, warum Mutationen dieser Gene auch dort das Krebsrisiko erhöhen können.

In Zellen spielen die Proteine BRCA1 und BRCA2 eine entscheidende Rolle bei der Reparatur beschädigter DNA. Dieser Reparaturprozess ist besonders wichtig in Geweben mit regelmäßiger Zellerneuerung. Fehlen BRCA1 oder BRCA2 oder funktionieren sie nicht richtig, können Zellen DNA-Schäden schlechter reparieren, was mit der Zeit zur Krebsentstehung führen kann.

Welche Krebsarten werden mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen in Verbindung gebracht?

BRCA1- und BRCA2-Mutationen erhöhen das Risiko für verschiedene Krebsarten. Das Risiko kann variieren, je nachdem, welches Gen mutiert ist und ob es von der Mutter oder dem Vater vererbt wurde.

Zu den Krebsarten, die mit BRCA-Mutationen in Zusammenhang stehen, gehören:

• Brustkrebs BRCA1- und BRCA2-Mutationen erhöhen bekanntermaßen das Brustkrebsrisiko. Menschen mit einer BRCA1-Mutation haben ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von etwa 55 bis 72 %, während bei Menschen mit einer BRCA2-Mutation ein Risiko von 45 bis 69 % besteht. Diese Krebsarten treten tendenziell in jüngeren Jahren auf und befallen im Laufe der Zeit häufiger beide Brüste.
• Eierstockkrebs BRCA1-Mutationen sind mit einem Lebenszeitrisiko für Eierstockkrebs von 30 bis 60 % verbunden, während BRCA2-Mutationen ein Risiko von 10 bis 25 % bergen. Dies ist deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung, wo das Lebenszeitrisiko bei etwa 1 bis 2 % liegt.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs – Menschen mit BRCA2-Mutationen und in geringerem Maße auch BRCA1-Mutationen haben ein höheres Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dies gilt sowohl für Männer als auch für Frauen.
• Prostatakrebs Männer mit BRCA2-Mutationen haben ein erhöhtes Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken. Dieser tritt häufig in jüngerem Alter auf und kann aggressiver sein. BRCA1-Mutationen können das Risiko ebenfalls leicht erhöhen.
• Melanom – BRCA2-Mutationen werden mit einem höheren Melanomrisiko in Verbindung gebracht, insbesondere für Aderhautmelanome und Hautmelanome. Im Vergleich zu Brust- und Eierstockkrebs ist das erhöhte Risiko geringer.
• Magenkrebs – Bei Menschen mit BRCA2-Mutationen wurde ein geringfügig erhöhter Magenkrebsrisiko festgestellt.
• Darmkrebs – Bei Personen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen kann das Risiko für Dickdarmkrebs leicht erhöht sein, allerdings sind die Daten dazu weniger eindeutig als bei anderen Krebsarten.
• Endometriumkarzinom – BRCA1-Mutationen können das Risiko für Endometriumkrebs (Gebärmutterkrebs) leicht erhöhen, insbesondere bei Frauen, die bestimmte Hormontherapien erhalten haben.
• Gallenblasen- und Gallengangskrebs – Einige Studien deuten darauf hin, dass bei Menschen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen ein höheres Risiko für diese Krebsarten besteht, dieses Risiko scheint jedoch gering zu sein.
• Leberkrebs – Bei Personen mit BRCA2-Mutationen kann ein leicht erhöhtes Risiko für Leberkrebs bestehen, obwohl dies selten vorkommt.

Das spezifische Krebsrisiko kann auch von Faktoren wie Familiengeschichte, Alter und Lebensstil abhängen. Für Personen mit BRCA-Mutationen werden häufig eine genetische Beratung und regelmäßige Screenings empfohlen.

Wie testen Ärzte auf BRCA1- oder BRCA2-Mutationen?

Um herauszufinden, ob jemand eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation hat, verwenden Ärzte genetische Tests. Diese Tests suchen nach Veränderungen in der DNA der BRCA1- und BRCA2-Gene, die das Krebsrisiko erhöhen können. Die gängigste Methode zum Nachweis dieser Mutationen ist Next-Generation-Sequenzierung (NGS)In einigen Fällen können auch alternative Methoden wie Sanger-Sequenzierung, Multiplex-Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) oder quantitative PCR (qPCR) eingesetzt werden.

Next-Generation-Sequencing (NGS) ist eine moderne und hochpräzise Technik, mit der mehrere DNA-Abschnitte gleichzeitig untersucht werden können. Sie kann sowohl kleine Veränderungen in einem einzelnen DNA-Buchstaben (sogenannte Punktmutationen) als auch große Veränderungen (wie Deletionen oder Umlagerungen) in den BRCA1- und BRCA2-Genen erkennen. Daher ist sie in den meisten Laboren die bevorzugte Methode für BRCA-Tests.

Die Sanger-Sequenzierung ist eine ältere Methode, die in manchen Fällen immer noch nützlich ist. Sie ist sehr genau, um kleine Veränderungen im Gen zu finden, kann jedoch keine größeren Mutationen erkennen.

MLPA und qPCR sind Techniken, die besonders hilfreich sind, um große Veränderungen in der DNA zu identifizieren, die bei anderen Tests möglicherweise übersehen werden. Diese Methoden können eingesetzt werden, wenn NGS nicht verfügbar ist oder um unsichere Ergebnisse zu bestätigen.

Proben für BRCA-Tests werden üblicherweise aus Blut entnommen, es können aber auch Speichel oder Wangenabstriche verwendet werden. Tests können durchgeführt werden, wenn eine Person eine starke Krebserkrankung in der Familie hat, in jungen Jahren Brust- oder Eierstockkrebs diagnostiziert wird oder eine persönliche oder familiäre Krebserkrankung vorliegt, die nachweislich mit BRCA-Mutationen assoziiert ist.

Testergebnisse werden normalerweise wie folgt gemeldet:

• Positiv – das heißt, es wurde eine schädliche Mutation in BRCA1 oder BRCA2 gefunden, die das Risiko bestimmter Krebsarten erhöht.
• Negative Gedanken und – das heißt, es wurden keine schädlichen Mutationen gefunden.
• Variante mit unklarer Signifikanz (VUS) – das heißt, es wurde eine genetische Veränderung festgestellt, aber die Ärzte sind sich noch nicht sicher, ob diese das Krebsrisiko erhöht.

Die Ergebnisse des BRCA-Tests können bei Entscheidungen zur Krebsprävention, -vorsorge und -behandlung hilfreich sein.

Welche Rolle spielt die BRCA-Immunhistochemie in pathologischen Berichten?

In manchen Fällen verwenden Pathologen einen Test namens Immunhistochemie (IHC), um die BRCA1- oder BRCA2-Proteinexpression in einer Gewebeprobe zu untersuchen. Dieser Test prüft nicht auf Mutationen in der DNA, sondern stellt fest, ob die BRCA-Proteine in den Tumorzellen produziert werden.

Die Proteine BRCA1 und BRCA2 helfen normalerweise bei der Reparatur beschädigter DNA und verhindern die Entwicklung von Zellen zu Krebszellen. Zeigt ein Tumor durch IHC einen Verlust der BRCA-Proteinexpression, kann dies darauf hindeuten, dass das BRCA-Gen nicht richtig funktioniert. Dieser Verlust kann jedoch verschiedene Ursachen haben, darunter eine Mutation, eine Deletion des Gens oder Veränderungen in der Expression oder Regulation des Gens (sogenannte epigenetische Veränderungen).

Die BRCA-Immunhistochemie wird in einigen Pathologielaboren als Screening-Instrument eingesetzt, insbesondere bei Verdacht auf eine BRCA-Mutation im Tumor. Fehlt das Protein, können zusätzliche genetische Tests empfohlen werden, um zu bestätigen, ob eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation vorliegt.

Wichtig zu wissen: BRCA-IHC ist kein Ersatz für genetische Tests. Einige Tumoren mit BRCA-Mutationen können durch IHC noch eine normale BRCA-Proteinexpression aufweisen, während andere Tumoren ohne Mutation eine reduzierte Expression aufweisen können. Aus diesem Grund wird BRCA-IHC in der Routinepraxis selten eingesetzt, und Ärzte verlassen sich bei der Diagnose von BRCA-bedingten Krebssyndromen und bei der Behandlungsentscheidung auf genetische Tests.

Wie ist die Prognose für jemanden mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation?

Die Prognose hängt von vielen Faktoren ab, darunter der Krebsart, dem Stadium bei der Diagnose und dem Ansprechen auf die Behandlung. Menschen mit BRCA-Mutationen haben zwar ein höheres Krebsrisiko, doch Früherkennung, Präventionsmaßnahmen und gezielte Therapien können die Prognose deutlich verbessern.

Fragen an Ihren Arzt

• Sollte ich auf eine BRCA-Mutation getestet werden?
• Was bedeutet mein BRCA-Testergebnis für mich und meine Familie?
• Welche Möglichkeiten habe ich, mein Krebsrisiko zu senken, wenn ich eine BRCA-Mutation habe?
• Welche Auswirkungen hat diese Mutation auf meinen aktuellen Krebsbehandlungsplan?
• Sollten meine Angehörigen auch über einen Gentest nachdenken?