Fusion: Definition

In einem molekularpathologischen Bericht das Wort Verschmelzung bezieht sich auf eine bestimmte genetische Veränderung, bei der sich zwei normalerweise getrennte Gene verbinden. Durch diese Verbindung entsteht ein neues Hybridgen, das ein abnormales Protein produziert. Diese Fusionsereignisse finden in den Krebszellen statt und sind nicht angeboren. Da sie nur in Krebszellen vorkommen, kann die Identifizierung einer Fusion Ärzten dabei helfen, bestimmte Krebsarten zu diagnostizieren, Behandlungsentscheidungen zu treffen und vorherzusagen, wie sich die Krankheit entwickeln könnte.

Warum kommt es zu Genfusionen?

Genfusionen treten normalerweise auf, wenn die DNA in einer Zelle beschädigt ist. DNA enthält die Anweisungen für alle Körperzellen, und wenn sie gebrochen ist, können die Teile falsch neu angeordnet werden. Wenn während dieses Prozesses zwei separate Gene fusioniert werden, entsteht ein neues Hybridgen. DNA-Schäden, die zu Genfusionen führen, können zufällig auftreten oder durch die Einwirkung von Umweltfaktoren wie Strahlung oder Chemikalien ausgelöst werden. In vielen Fällen ist die genaue Ursache jedoch unbekannt.

Was passiert mit einer Zelle, nachdem eine Fusion stattgefunden hat?

Wenn eine Fusion stattfindet, weist das neue Hybridgen die Zelle an, ein abnormales Protein zu produzieren. In vielen Fällen stören diese Proteine ​​die normalen Prozesse der Zelle. Sie können der Zelle sagen, dass sie sich unkontrolliert teilen soll, Signale zum Wachstumsstopp ignorieren oder den normalen Zelltod vermeiden soll. Infolgedessen wird die Zelle mit der Fusion krebsartig und diese abnormalen Zellen können sich vermehren und einen Tumor bilden.

Wie verursachen Genfusionen Krebs?

Genfusionen sind wichtige Krebstreiber, da sie Proteine ​​produzieren können, die die normalen Kontrollmechanismen der Zelle stören. Einige Fusionsproteine ​​wirken wie ein Gaspedal und sagen der Zelle, dass sie weiter wachsen und sich teilen soll. Andere können Proteine ​​deaktivieren, die normalerweise als Bremsen wirken, und verhindern so, dass die Zelle anhält oder sich selbst repariert. Genfusionen finden sich häufig bei Blutkrebsarten, wie Leukämieund solide Tumoren wie Sarkome und bestimmte Lungenkrebsarten. Da diese Fusionen nur bei Krebszellen vorkommen, können sie auch als Ziel für spezifische Krebstherapien dienen.

Wie testen Pathologen auf Genfusionen?

Pathologen verwenden verschiedene spezielle Tests, um Genfusionen zu identifizieren. Bei diesen Tests wird das genetische Material in Krebszellen untersucht, um festzustellen, ob zwei Gene fusioniert sind.

Dies sind die am häufigsten verwendeten Tests:

1. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Bei diesem Test werden fluoreszierende Marker verwendet, um Genfusionen zu erkennen. Bei einer Fusion leuchten die Marker unter dem Mikroskop in einem bestimmten Muster auf.
2. Polymerase-Kettenreaktion (PCR): Bei diesem Test wird nach bestimmten Fusionsgenen gesucht, indem DNA- oder RNA-Segmente kopiert werden, um festzustellen, ob eine bekannte Fusion vorliegt.
3. Sequenzierung der nächsten Generation (NGS): Dieser fortschrittliche Test untersucht mehrere Gene gleichzeitig, um Fusionen und andere Mutationen zu erkennen. Er bietet einen detaillierten Überblick über die genetischen Veränderungen in einer Krebszelle.
4. Chromosomenanalyse (Karyotypisierung): Bei dieser älteren Technik wird die Struktur der Chromosomen untersucht, um große Umstrukturierungen, darunter auch Genfusionen, zu identifizieren.

Die Ergebnisse dieser Tests werden in den Pathologiebericht aufgenommen und bestätigen entweder das Vorhandensein einer Fusion oder geben an, dass keine Fusion gefunden wurde. Der Bericht benennt die beteiligten Gene, wenn eine bestimmte Fusion festgestellt wird.

Hier ist ein Beispiel dafür, wie ein Fusionsergebnis in einem molekularpathologischen Bericht aussehen könnte

Test: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Ergebnis: Positiv für BCR::ABL1 Verschmelzung

Interpretation: Es wurde eine Fusion festgestellt zwischen den BCR Gen auf Chromosom 22 und das ABL1 Gen auf Chromosom 9. Diese Fusion führt zur Bildung eines abnormalen Proteins, das unkontrolliertes Zellwachstum verursacht. Die BCR::ABL1 Fusion ist charakteristisch für Chronische myeloische Leukämie (CML) und einige Arten von akute lymphatische Leukämie (ALL). Dieser Befund bestätigt die Diagnose und weist darauf hin, dass der Patient von einer gezielten Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor wie Imatinib oder Dasatinib profitieren könnte.

In diesem Beispiel identifiziert der Bericht die BCR::ABL1 Fusion, die häufig mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in Verbindung gebracht wird. Diese Fusion produziert ein Protein, das Krebszellen unkontrolliert wachsen lässt. Der Nachweis dieser Fusion hilft bei der Bestätigung der Diagnose und leitet die Behandlung, da Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Imatinib oder Dasatinib gegen Krebs mit dieser spezifischen genetischen Veränderung hochwirksam sind.

Was sind die häufigsten Genfusionen?

Hier ist eine Liste einiger der häufigsten Genfusionen und der damit verbundenen Krebsarten:

• BCR::ABL1 – Chronische myeloische Leukämie (CML) und akute lymphatische Leukämie (ALL)
• ETV6::RUNX1 – Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• PML::RARA – Akute Promyelozytenleukämie (APL)
• EWSR1::FLI1 – Ewing-Sarkom
• TMPRSS2::ERG - Prostatakrebs
• ALK::EML4 – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
• CBFB::MYH11 – Akute myeloische Leukämie (AML)
• RUNX1::RUNX1T1 – Akute myeloische Leukämie (AML)
• FUS::DDIT3 – Myxoides Liposarkom
• SS18::SSX1/SSX2 – Synoviales Sarkom
• ETV6::NTRK3 – Infantiles Fibrosarkom und sekretorischer Brustkrebs
• KMT2A (MLL)::AF4 – Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• ROS1-Fusionen – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
• RET::PTC - Schilddrüsenkrebs
• PDGFRB-Fusionen – Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
• BCOR::CCNB3 – Klarzelliges Sarkom der Niere
• NUP98::NSD1 – Akute myeloische Leukämie (AML)
• EWSR1::ATF1 – Klarzellsarkom
• TCF3::PBX1 – Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• BRAF::KIAA1549 – Pilozytisches Astrozytom
• NTRK1-Fusionen – Schilddrüsenkrebs und Gliome bei Kindern
• NTRK2-Fusionen – Hochgradige Gliome bei Kindern
• NTRK3-Fusionen – Sekretorischer Brustkrebs und kongenitales mesoblastisches Nephrom
• FGFR1::TACC1 – Glioblastom und andere Gliome
• FGFR2-Fusionen – Cholangiokarzinom und Endometriumkarzinom
• FGFR3::TACC3 – Blasenkrebs und Plattenepithelkarzinom der Lunge
• ETV6::ABL1 – Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• ABL1::NUP214 – Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• PAX3::FOXO1 – Alveoläres Rhabdomyosarkom
• PAX7::FOXO1 – Alveoläres Rhabdomyosarkom
• EWSR1::WT1 – Desmoplastischer kleinrunder Zelltumor
• TFE3-Fusionen – Xp11 Translokation Nierenzellkarzinom
• FUS::ERG – Ewing-ähnliches Sarkom
• CD74::ROS1 – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
• STRN::ALK – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
• KMT2A (MLL)::ELL – Akute myeloische Leukämie (AML)
• NUP98::KDM5A – Akute myeloische Leukämie (AML)
• CREB1::ATF1 – Angiomatoides fibröses Histiozytom
• PRCC::TFE3 – Nierenzellkarzinom
• EWSR1::POU5F1 – Kleinzelliges Rundzellsarkom

Jede Genfusion spielt eine bedeutende Rolle bei den Krebsarten, bei denen sie gefunden wird. Ihre Identifizierung bestätigt die Diagnose und hilft Ärzten bei der Auswahl von Therapien, die speziell auf diese genetischen Veränderungen ausgerichtet sind.

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