Was ist eine Umordnung?

In einem molekularpathologischen Bericht das Wort Neuordnung bezeichnet eine Veränderung der DNA-Struktur innerhalb einer Zelle. DNA ist normalerweise in langen Strängen organisiert, die Chromosomen genannt werden und jeweils viele Gene enthalten. Eine Neuanordnung tritt auf, wenn ein Stück eines Chromosoms abbricht und sich an einer anderen Stelle anheftet, entweder am selben oder an einem anderen Chromosom. Diese Veränderung kann die Funktionsweise von Genen beeinflussen und manchmal zur Krebsentstehung beitragen.

Warum kommt es zu Umstrukturierungen?

Umlagerungen können aus vielen Gründen auftreten. Einige passieren zufällig, wenn eine Zelle beim Kopieren ihrer DNA einen Fehler macht. Andere werden durch Umweltfaktoren wie Strahlung oder schädliche Chemikalien verursacht. Manchmal erben Menschen genetische Veranlagungen, die ihre Zellen anfälliger für Umlagerungen machen. Die meisten Umlagerungen, die bei Krebs auftreten, sind jedoch nicht vererbt, sondern entwickeln sich im Laufe der Zeit in bestimmten Zellen, die als somatische Umstrukturierungen.

Was passiert mit einer Zelle, nachdem eine Neuanordnung stattgefunden hat?

Wenn eine Umlagerung auftritt, kann sie die Funktionsweise bestimmter Gene verändern. Manchmal führt dies dazu, dass ein Gen aktiver wird als es sein sollte, während es in anderen Fällen ein Gen, das zur Steuerung der Zelle benötigt wird, zum Schweigen bringen kann. Wenn die Umlagerung ein Gen betrifft, das das Zellwachstum steuert, kann sich die betroffene Zelle unkontrolliert teilen, was schließlich zu einem Tumor führt. Allerdings verursachen nicht alle Umlagerungen Schaden; manche wirken sich nicht auf die Zelle aus.

Wie verursachen Umlagerungen Krebs?

Durch Umlagerungen können zwei verschiedene Gene zusammengeführt werden, wodurch ein Fusionsgen. Das Fusionsgen kann ein abnormales Protein produzieren, das unkontrolliertes Zellwachstum fördert. In anderen Fällen können Umlagerungen tumorunterdrückende Gene stören, die normalerweise die Zellteilung in Schach halten. Ohne diese Kontrollen kann sich die Zelle ungehindert vermehren und einen Tumor bilden.

Führen Umlagerungen immer zu Krebs?

Nicht alle Umlagerungen führen zu Krebs. Viele treten auf, ohne dass die Funktion der Zellen beeinträchtigt wird. Diese werden manchmal als Umbuchung der Passagiere weil sie vorhanden sind, aber das Tumorwachstum nicht beeinflussen. Eine Umlagerung kann nur dann zu Krebs beitragen, wenn sie sind bestimmte Gene beteiligt, die das Wachstum und die Teilung von Zellen steuern. Selbst dann muss die Umstrukturierung die Zelle so beeinflussen, dass sie unkontrolliert wächst.

Wie testen Pathologen auf Umlagerungen?

Pathologen verwenden verschiedene Techniken, um Umlagerungen in Tumorzellen festzustellen:

• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Dieser Test verwendet fluoreszierende Sonden, um spezifische DNA-Veränderungen zu erkennen. hilft bei der Identifizierung größerer Umstrukturierungen oder Verschmelzung Ereignisse, an denen bekannte Gene beteiligt sind.
• Polymerase-Kettenreaktion (PCR): Bei der PCR werden kleine DNA-Segmente amplifiziert, um bestimmte bekannte Umlagerungen, beispielsweise an Fusionsgenen, zu erkennen.
• Sequenzierung der nächsten Generation (NGS): Mithilfe von NGS können Pathologen große DNA-Regionen sequenzieren und so ein breites Spektrum an Umlagerungen feststellen, darunter auch solche, die mit anderen Methoden nur schwer zu erkennen sind.
• Karyotypisierung: Bei diesem Test wird die Struktur der Chromosomen unter dem Mikroskop untersucht, um großflächige Umstrukturierungen zu identifizieren. Er wird häufig zur Untersuchung von Blutkrebsarten verwendet, wie z. B. Leukämie.

Die Ergebnisse dieser Tests geben Aufschluss darüber, ob Veränderungen festgestellt wurden und ob diese wahrscheinlich Auswirkungen auf die Behandlung haben.

Hier ist ein Beispiel, wie ein Umstellungsergebnis in einem molekularpathologischen Bericht aussehen könnte:

Test: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Ergebnis: Positiv für ALK-EML4 Verschmelzung

Interpretation: Das Vorhandensein eines ALK-EML4 Fusion wurde in Tumorzellen nachgewiesen. Diese Umstrukturierung wird häufig beobachtet in nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und lässt darauf schließen, dass der Tumor gut auf ALK-Hemmer wie Crizotinib oder Alectinib anspricht.

In diesem Beispiel bestätigt der Bericht, dass die Krebszellen des Patienten die ALK-EML4 Fusion, also ein Teil der ALK Gen auf Chromosom 2 verschmolz mit dem EML4 Gen. Diese Fusion erzeugt ein abnormales Protein, das das Krebswachstum fördert. Ein positives Ergebnis lässt darauf schließen, dass zielgerichtete Therapien – Medikamente, die speziell darauf ausgelegt sind, das abnormale ALK-Protein zu blockieren – bei der Behandlung des Tumors wahrscheinlich wirksam sind.

Welche Genumlagerungen und die damit verbundenen Krebsarten sind am häufigsten?

Nachfolgend finden Sie eine Liste häufiger Genumlagerungen und der Krebsarten, bei denen sie häufig auftreten:

• BCR-ABL1: Chronische myeloische Leukämie und akute lymphatische Leukämie
• ETV6-RUNX1: Akute lymphatische Leukämie
• PML-RARA: Akute Promyelozytenleukämie
• ALK-EML4: Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• TMPRSS2-ERG: Prostatakrebs
• EWSR1-FLI1: Ewing-Sarkom
• CCND1-IGH: Mantelzelllymphom
• BCL2-IGH: Follikuläres Lymphom
• BCL6-IGH: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
• NPM1-ALK: Anaplastisches großzelliges Lymphom
• MYC-IGH: Burkitt-Lymphom
• SS18-SSX1: Synoviales Sarkom
• RET-PTC: Schilddrüsenkrebs
• ROS1-CD74: Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• CBFB-MYH11: Akute myeloische Leukämie
• RUNX1-RUNX1T1: Akute myeloische Leukämie
• MLL-AF9: Akute myeloische Leukämie
• EWSR1-ATF1: Klarzelliges Sarkom
• TFE3-ASPSCR1: Alveoläres Weichteilsarkom
• FGFR3-TACC3: Blasenkrebs
• NTRK1-TPM3: Schilddrüsenkrebs
• NTRK3-ETV6: Sekretorisches Brustkrebs
• KMT2A-ELL: Akute myeloische Leukämie
• FGFR1-ZMYM2: Myeloide/lymphoide Neoplasien
• PDGFRA-FIP1L1: Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Speicheldrüsenkarzinom
• PRKAR1A-RET: Schilddrüsenkrebs
• BRAF-KIAA1549: Pilozytisches Astrozytom
• EWSR1-WT1: Desmoplastischer klein-runder Zelltumor
• FOXO1-PAX3: Alveoläres Rhabdomyosarkom
• FGFR2-BICC1: Cholangiokarzinom
• CDK4-MDM2: Liposarkom
• NUP98-HOXA9: Akute myeloische Leukämie
• ETV1-ELK4: Prostatakrebs
• TCF3-HLF: Akute lymphatische Leukämie
• ZRSR2-MLL: Akute myeloische Leukämie
• PAX8-PPARγ: Schilddrüsenkrebs
• BCOR-CCNB3: Sarkom
• CIC-DUX4: Ewing-ähnliches Sarkom
• ERBB2-MLL: Brustkrebs

Jede dieser Veränderungen spielt eine wichtige Rolle bei den Krebsarten, bei denen sie gefunden werden. Ihre Identifizierung bestätigt die Diagnose und hilft Ärzten bei der Auswahl von Therapien, die speziell auf diese genetischen Veränderungen ausgerichtet sind.