HER2 en el cáncer colorrectal

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 25, 2026

HER2 —también conocido como ERBB2— es un gen que impulsa el crecimiento de las células cancerosas cuando está hiperactivo. Si bien la amplificación de HER2 es más conocida en los cánceres de mama y gástrico, también se presenta en el cáncer colorrectal y, hasta hace poco, era un hallazgo sin un tratamiento específico. Esto ha cambiado sustancialmente. Dos terapias dirigidas a HER2 están ahora aprobadas para el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo, y el campo avanza rápidamente. Encontrar una alteración de HER2 en un cáncer colorrectal es ahora un resultado que permite tomar medidas, ya que abre la puerta a tratamientos específicos. Además, explica por qué un tumor puede haber dejado de responder a la terapia anti-EGFR. Por lo tanto, comprender qué significa la prueba de HER2 para el cáncer colorrectal es cada vez más importante para los pacientes que buscan opciones de tratamiento.

Qué es HER2 y qué hace

HER2 es un gen que proporciona las instrucciones para la producción de una proteína —el receptor HER2— que se encuentra en la superficie celular y ayuda a recibir señales que indican a la célula que crezca y se divida. En una célula sana, la cantidad de proteína HER2 es normal y ayuda a regular el crecimiento celular de forma controlada. Cuando el gen HER2 se amplifica —es decir, cuando hay copias adicionales del gen— la célula produce demasiada proteína HER2. Esto inunda la superficie celular con receptores que envían continuamente señales de crecimiento, incluso cuando la célula debería dejar de dividirse. El resultado es una proliferación celular descontrolada que impulsa el crecimiento tumoral.

En la mayoría de los cánceres colorrectales, la amplificación y la sobreexpresión de HER2 se deben a una alteración somática: un cambio que ocurre en las células cancerosas durante la vida de una persona, no uno heredado de los padres. Con menor frecuencia, HER2 también puede presentar mutaciones puntuales activadoras (cambios en una sola ubicación del gen) que activan permanentemente el receptor HER2. Tanto la amplificación como las mutaciones activadoras convierten a HER2 en una diana potencial para el tratamiento.

¿Con qué frecuencia se presenta la alteración del gen HER2 en el cáncer colorrectal?

La amplificación o sobreexpresión de HER2 está presente en aproximadamente el 3-5% de los cánceres colorrectales en general. Sin embargo, esta frecuencia es considerablemente mayor en subgrupos específicos. Entre los pacientes con RAS de tipo salvaje, BRAF de tipo salvaje En el cáncer colorrectal, el grupo con mayor probabilidad de ser considerado para la terapia anti-EGFR, la amplificación de HER2 se encuentra en aproximadamente el 6 al 8% de los casos.

Los cánceres colorrectales con amplificación de HER2 tienen un perfil característico que los distingue de otros subtipos de cáncer colorrectal:

Localización del tumor en el lado izquierdo. La amplificación de HER2 es significativamente más frecuente en los cánceres colorrectales del lado izquierdo (colon descendente, colon sigmoide y recto) que en los del lado derecho. Esto contrasta con las mutaciones BRAF V600E, que son más comunes en el lado derecho.
Estado de tipo salvaje de RAS y BRAF. La amplificación de HER2 y las mutaciones de KRAS, NRAS o BRAF son en gran medida mutuamente excluyentes; rara vez coexisten en el mismo tumor. Esto significa que la amplificación de HER2 se encuentra casi exclusivamente en tumores con RAS y BRAF de tipo salvaje.
Resistencia anti-EGFR. La amplificación de HER2 es una de las razones por las que algunos tumores con genotipos RAS/BRAF de tipo salvaje no responden a la terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) como se esperaría. La vía de señalización de HER2 puede impulsar el crecimiento tumoral independientemente de EGFR, eludiendo el efecto del fármaco. Por lo tanto, la prueba de HER2 es relevante tanto como objetivo terapéutico como explicación de la resistencia.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para identificar la elegibilidad para la terapia dirigida a HER2.

Actualmente, la FDA ha aprobado dos regímenes de tratamiento dirigidos a HER2 para pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo, y es necesario identificar la amplificación o sobreexpresión de HER2 antes de considerar estos tratamientos. Las guías actuales recomiendan realizar pruebas de HER2 a todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico como parte del perfil molecular estándar.

Para explicar la resistencia a la terapia anti-EGFR

En pacientes con cáncer colorrectal con genotipo RAS/BRAF de tipo salvaje que no responden a la terapia anti-EGFR, o cuyos tumores progresan tras una respuesta inicial, la amplificación de HER2 es uno de los mecanismos que pueden explicar esta resistencia. Identificar la amplificación de HER2 en este contexto es clínicamente útil porque apunta a una estrategia de tratamiento —la terapia dirigida a HER2— que puede seguir siendo eficaz incluso cuando los fármacos anti-EGFR no lo son.

Para proporcionar contexto pronóstico

En algunos estudios, la amplificación de HER2 podría asociarse con un pronóstico ligeramente menos favorable, aunque este hallazgo no es consistente en todos los conjuntos de datos. Actualmente, las implicaciones terapéuticas de un resultado positivo para HER2 son más importantes que su valor pronóstico.

Cómo se realiza la prueba

La prueba HER2 en el cáncer colorrectal se realiza en tejido tumoral de un biopsia o una muestra extirpada quirúrgicamente. El método de análisis difiere un poco del análisis HER2 en el cáncer de mama, porque las células del cáncer colorrectal muestran patrones de tinción diferentes, y los criterios para considerar un resultado como "positivo" se han adaptado específicamente para el cáncer colorrectal.

Inmunohistoquímica (IHC)

Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica (IHC) suele ser el primer paso. Esta prueba utiliza anticuerpos para teñir secciones de tejido para la proteína HER2 y una patólogo Evalúa el patrón y la intensidad de la tinción bajo el microscopio. Los resultados se informan en una escala de 0 a 3+:

0 (negativo). No se observa tinción o la tinción es mínima en menos del 10% de las células tumorales. El tumor es HER2-negativo.
1+ (negativo). Tinción de membrana débil o apenas perceptible en el 10% o más de las células tumorales. El tumor es HER2-negativo.
2+ (equívoco). Tinción de membrana de moderada a completa en el 10 % o más de las células tumorales, o tinción de membrana completa intensa en menos del 10 % de las células. El resultado es incierto y requiere pruebas adicionales con FISH o NGS para determinar si el gen HER2 está realmente amplificado.
3+ (positivo). Tinción de membrana intensa y completa en el 10% o más de las células tumorales. El tumor es HER2 positivo.

Cabe destacar que los criterios de inmunohistoquímica para la positividad de HER2 en el cáncer colorrectal utilizan un umbral más alto que en el cáncer de mama: se requiere una tinción intensa en al menos el 10 % de las células (en lugar de solo en una célula, como en el cáncer de mama), lo que refleja la diferente biología y el mayor grado de heterogeneidad tumoral que se observa en el cáncer colorrectal.

Hibridación fluorescente in situ (FISH) e hibridación in situ (ISH)

PESCADO (o una técnica relacionada llamada ISHLa técnica FISH cuantifica directamente el número de copias del gen HER2 en las células tumorales. Si el gen está amplificado (es decir, hay significativamente más copias de lo normal), el resultado es positivo, lo que confirma la amplificación de HER2. La técnica FISH se suele realizar cuando el resultado de la inmunohistoquímica es 2+ (equívoco) para determinar si existe una amplificación real.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

Secuenciación de última generación Los paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) permiten detectar simultáneamente la amplificación del gen HER2 y las mutaciones puntuales de HER2, así como el estado de KRAS, NRAS, BRAF, MMR y muchos otros genes relacionados con el cáncer. A medida que el perfil molecular integral se convierte en una práctica habitual en el cáncer colorrectal metastásico, la NGS se utiliza cada vez más para detectar alteraciones de HER2 junto con otros biomarcadores relevantes en una sola prueba.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de HER2 en el cáncer colorrectal se informan en la sección de pruebas moleculares o biomarcadores de su informe de patología. Las formas comunes en que se describen los resultados incluyen:

HER2 negativo (IHC 0 o 1+). El tumor no muestra una sobreexpresión significativa de la proteína HER2. Por lo tanto, según este resultado, no está indicada la terapia dirigida a HER2.
HER2 equívoco (IHC 2+). El resultado es incierto. Se necesitan pruebas adicionales con FISH o NGS para determinar si existe amplificación del gen HER2. En su informe puede indicarse que se han solicitado o se solicitarán pruebas complementarias.
HER2 positivo (IHC 3+, o IHC 2+ con amplificación por FISH/ISH confirmada). El tumor sobreexpresa la proteína HER2 y/o muestra amplificación del gen HER2. Este resultado puede hacer que el paciente sea candidato a una terapia dirigida a HER2.
Amplificación de HER2 mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Si se analiza mediante secuenciación de nueva generación, el informe puede describir la amplificación de HER2 como un aumento en el número de copias del gen, con o sin datos de sobreexpresión proteica concomitante. La interpretación clínica depende del grado de amplificación y del contexto general de la prueba.
Se ha detectado una mutación en el gen HER2. Con menos frecuencia, la secuenciación de nueva generación (NGS) puede identificar una mutación puntual activadora en HER2 en lugar de una amplificación. Las implicaciones terapéuticas de las mutaciones en HER2 aún se están definiendo, y su oncólogo le explicará qué significa la mutación específica para su caso.

Qué significa el resultado

HER2 negativo

Un resultado negativo para HER2 significa que, según esta prueba, no está indicada la terapia dirigida a HER2. Este es el resultado más común, ya que la amplificación de HER2 solo se presenta en una pequeña proporción de cánceres colorrectales. La negatividad para HER2 no afecta la elegibilidad para otros tratamientos; su equipo médico evaluará las opciones de tratamiento según los resultados de RAS, BRAF, MMR y otros biomarcadores.

HER2 equívoco (IHC 2+)

Un resultado equívoco significa que la tinción de IHQ se encuentra dentro de un rango intermedio, lo que impide determinar con certeza si existe una sobreexpresión significativa de HER2. Se realizarán pruebas adicionales, generalmente FISH o ISH, para comprobar si el gen HER2 está amplificado. Si FISH confirma la amplificación, el tumor se reclasifica como HER2 positivo. Si no se confirma la amplificación, se reclasifica como HER2 negativo. Si su resultado es actualmente 2+, su equipo médico le explicará si se han solicitado pruebas complementarias y qué esperar a continuación.

HER2 positivo

Un resultado HER2 positivo —confirmado mediante tinción IHC 3+ o amplificación por FISH en un caso IHC 2+— es un hallazgo relevante para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Significa que el tumor está impulsado, en parte, por la sobreactivación del receptor HER2, y que las terapias dirigidas a HER2 podrían ser efectivas. Actualmente existen dos regímenes aprobados, y la decisión terapéutica dependerá de su historial de tratamientos previos, el estado de mutación RAS y otros factores clínicos (consulte la sección de tratamiento a continuación).

Si su tumor es HER2 positivo, es muy probable que también sea RAS y BRAF de tipo salvaje, ya que estas alteraciones rara vez coexisten con la amplificación de HER2. Esto significa que, si bien podría haberse considerado la terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) para su cáncer, la amplificación de HER2 es un mecanismo conocido de resistencia a los fármacos anti-EGFR, y la terapia dirigida a HER2 probablemente sea una mejor opción para este subgrupo molecular.

Implicaciones del tratamiento del cáncer colorrectal HER2-positivo

Durante muchos años, el cáncer colorrectal HER2-positivo se trató igual que el HER2-negativo, simplemente porque no existían opciones terapéuticas dirigidas a HER2 aprobadas. En los últimos dos años, esto ha cambiado. Dos regímenes terapéuticos distintos dirigidos a HER2 ya cuentan con la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo previamente tratado, y actualmente se están llevando a cabo ensayos de primera línea.

Tucatinib más trastuzumab (MOUNTAINEER)

Tucatinib (Tukysa) es una terapia dirigida que inhibe selectivamente el dominio de señalización interna de la proteína HER2 (se denomina inhibidor de la tirosina quinasa o ITK). Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal —una proteína sintética— que se une directamente a la superficie externa del receptor HER2, bloqueando su actividad. Juntos, atacan a HER2 simultáneamente desde dos ángulos diferentes.

En enero de 2023, la FDA otorgó la aprobación acelerada a la combinación de tucatinib y trastuzumab para pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico, HER2-positivo y con gen RAS de tipo salvaje, que había progresado tras un tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Este fue el primer tratamiento dirigido a HER2 aprobado por la FDA específicamente para el cáncer colorrectal. La aprobación se basó en el ensayo MOUNTAINEER, en el que 84 pacientes recibieron la combinación. La tasa de respuesta global fue del 38%, y la mediana de duración de la respuesta fue de 12.4 meses, con un 81% de los respondedores manteniendo su respuesta durante al menos 6 meses. En una enfermedad donde las opciones estándar de tercera línea tienen una eficacia limitada, estos resultados representaron un avance significativo.

Un requisito importante para recibir tucatinib más trastuzumab es que el tumor sea RAS de tipo salvaje (es decir, sin mutaciones en KRAS ni NRAS). Esto no es casualidad: como se mencionó anteriormente, la amplificación de HER2 y las mutaciones de RAS rara vez coexisten en el mismo tumor, por lo que la mayoría de los cánceres colorrectales HER2-positivos cumplen automáticamente este criterio. Si su tumor es HER2-positivo, su oncólogo confirmará su estado RAS como parte de la planificación del tratamiento.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; nombre comercial Enhertu) es un tipo diferente de fármaco, un conjugado anticuerpo-fármaco. Su mecanismo de acción consiste en combinar trastuzumab —el mismo anticuerpo dirigido al receptor HER2 descrito anteriormente— con un agente quimioterapéutico llamado deruxtecan. Trastuzumab actúa como vehículo de administración, dirigiéndose a las células que expresan el receptor HER2 en su superficie. Una vez que el fármaco se une al HER2 y penetra en la célula cancerosa, libera el agente quimioterapéutico directamente en su interior, destruyéndola desde dentro. Este diseño hace que T-DXd sea más específico que la quimioterapia convencional, manteniendo al mismo tiempo una potente actividad anticancerígena.

En agosto de 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada a T-DXd para pacientes adultos con cualquier tumor sólido HER2-positivo (IHC 3+) irresecable o metastásico que hayan recibido terapia sistémica previa y no tengan opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Esta fue una aprobación independiente del tipo de tumor, lo que significa que cubre múltiples tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal, basada en parte en datos del ensayo DESTINY-CRC02. En la cohorte de cáncer colorrectal de ese ensayo, la tasa de respuesta general fue de aproximadamente 38-47%, con respuestas notablemente más fuertes en pacientes cuyos tumores mostraron tinción IHC 3+ (tasa de respuesta de aproximadamente 61%) en comparación con los tumores IHC 2+/FISH-positivos. A diferencia de tucatinib más trastuzumab, T-DXd no tiene restricción de tipo salvaje RAS, lo que significa que puede considerarse incluso en cánceres colorrectales HER2-positivos con mutación RAS en algunas circunstancias.

T-DXd conlleva un riesgo específico de seguridad denominado enfermedad pulmonar intersticial (EPI), una inflamación del tejido pulmonar que se ha observado en ensayos clínicos de este fármaco en diversos tipos de cáncer. Este es un efecto secundario potencialmente grave que requiere una monitorización cuidadosa, y su oncólogo le explicará el riesgo y el plan de seguimiento si se considera el uso de T-DXd.

Cómo elige su oncólogo entre estas opciones

La elección entre tucatinib más trastuzumab y T-DXd —y la secuencia de administración con otros tratamientos— dependerá de factores como el estado de mutación RAS, el historial de tratamientos previos, si ya ha recibido terapia anti-HER2, su estado de salud general y las características específicas de su cáncer. Ambos fármacos están actualmente aprobados para pacientes que han recibido tratamiento previo (tras quimioterapia previa), y el uso de la terapia dirigida a HER2 en etapas más tempranas del tratamiento se está investigando en ensayos clínicos. Su oncólogo le explicará qué opción, si la hay, es la más adecuada para su caso.

El futuro del tratamiento dirigido a HER2 en el cáncer colorrectal

La investigación sobre la terapia dirigida a HER2 para el cáncer colorrectal está muy activa. El ensayo de fase III MOUNTAINEER-03 evalúa la combinación de tucatinib y trastuzumab con quimioterapia mFOLFOX6 como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo, lo que podría situar la terapia dirigida a HER2 como tratamiento inicial en lugar de después de múltiples líneas de tratamiento previas. También se están explorando otras combinaciones. Los pacientes con cáncer colorrectal HER2-positivo pueden tener acceso a ensayos clínicos relevantes, por lo que conviene consultar con su oncólogo sobre estas opciones.

HER2 como mecanismo de resistencia a la terapia anti-EGFR

Para los pacientes con cáncer colorrectal RAS/BRAF de tipo salvaje que están siendo considerados para recibir o ya han recibido terapia anti-EGFR, la amplificación de HER2 es particularmente relevante. Cuando un tumor presenta amplificación de HER2, el bloqueo del receptor EGFR con cetuximab o panitumumab suele tener un efecto limitado, ya que el cáncer ya recibe señales de crecimiento de la vía HER2 hiperactiva, una vía independiente que los fármacos anti-EGFR no bloquean. Esto significa que los tumores HER2-positivos pueden parecer buenos candidatos para la terapia anti-EGFR en teoría (porque son RAS y BRAF de tipo salvaje), pero en la práctica, no responden como se espera.

Esta es una de las razones por las que la prueba de HER2 —junto con RAS, BRAF y la lateralidad del tumor— proporciona una visión más completa de la elegibilidad para el tratamiento anti-EGFR que la prueba de RAS/BRAF por sí sola. Algunos oncólogos ahora consideran el estado de HER2 al planificar inicialmente la terapia anti-EGFR para el cáncer colorrectal metastásico, particularmente en entornos donde se dispone de un perfil molecular completo desde el principio.

¿Tiene el estado de HER2 implicaciones hereditarias?

En el cáncer colorrectal, la amplificación y las mutaciones de HER2 son casi siempre somáticas: surgen en las células cancerosas durante la vida de una persona y no son hereditarias. Un resultado positivo de HER2 en un caso de cáncer colorrectal no implica que sus familiares tengan un mayor riesgo de padecer la enfermedad, ni justifica por sí solo la realización de asesoramiento genético o pruebas genéticas familiares. El riesgo hereditario de cáncer colorrectal se evalúa mediante pruebas de MMR/MSI (para el síndrome de Lynch) y otras evaluaciones clínicas, no mediante el estado de HER2.

Qué pasa después

Si has recibido recientemente el resultado de tu prueba HER2, los siguientes pasos dependen de tu situación:

Si su resultado es HER2-negativo (IHC 0 o 1+), La terapia dirigida a HER2 no está indicada. Su plan de tratamiento se basará en los resultados de sus otros biomarcadores y en la etapa de su cáncer.
Si su resultado es HER2 equívoco (IHC 2+), Se necesitarán pruebas adicionales, generalmente FISH o ISH, para determinar si el gen HER2 está amplificado. Su equipo médico se encargará de coordinarlas y le explicará los pasos a seguir una vez que se hayan completado las pruebas de confirmación.
Si su resultado es HER2 positivo, Su oncólogo le explicará si es candidato para recibir tucatinib más trastuzumab, T-DXd o ambos, según su historial de tratamientos previos, el estado de RAS y su estado de salud general. Si se encuentra en las primeras etapas de su tratamiento, su oncólogo también podría mencionarle ensayos clínicos relevantes que estudian la terapia dirigida a HER2 como tratamiento de primera línea.

Cabe destacar también que el estado de HER2 puede variar con el tiempo o diferir entre el tumor primario y las metástasis, fenómeno conocido como heterogeneidad tumoral. Si su cáncer ha progresado o se le ha realizado una nueva biopsia, en ocasiones puede ser necesario repetir la prueba del estado de HER2, especialmente si el resultado original fue dudoso o si ha recibido tratamiento previo con anti-HER2. Su oncólogo le indicará si es pertinente repetir la prueba en su caso.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le realizó a mi cáncer colorrectal una prueba para detectar la amplificación o sobreexpresión de HER2, y cuál fue el resultado?
Si mi resultado fue IHC 2+ (equívoco), ¿se ha solicitado FISH o NGS para confirmar o descartar la amplificación de HER2?
Si mi tumor es HER2 positivo, ¿puedo optar por tucatinib más trastuzumab, o por trastuzumab deruxtecan?
¿Influye mi estado de mutación RAS en el tipo de terapia dirigida a HER2 que me podrían ofrecer?
¿Podría la amplificación de HER2 explicar por qué mi tumor no respondió bien a la terapia anti-EGFR?
¿Existen ensayos clínicos sobre terapias dirigidas a HER2 que deba conocer?
¿Tiene el resultado de mi prueba HER2 alguna implicación para mis familiares?