Paraganglioma y feocromocitoma hereditarios (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA)

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El síndrome de paraganglioma y feocromocitoma hereditario es una enfermedad hereditaria que aumenta el riesgo de desarrollar tumores a partir de un grupo especializado de células nerviosas. Se debe a una alteración en uno de los genes que, en conjunto, forman una enzima llamada succinato deshidrogenasa, generalmente abreviada como SDH. Estos genes son SDHB , SDHD , SDHC , SDHA y SDHAF2 , conocidos colectivamente como genes SDHx.

Los dos tumores principales están estrechamente relacionados. Un feocromocitoma se desarrolla en la glándula suprarrenal, encima del riñón. Un paraganglioma es el mismo tipo de tumor, pero puede aparecer en cualquier otra parte de una cadena de pequeñas estructuras asociadas a los nervios que se extiende desde la base del cráneo, pasando por el tórax y el abdomen, hasta la pelvis. En conjunto, se suelen abreviar como PPGL.

Tres aspectos de esta afección determinan todo lo que se describe a continuación. El gen implicado es crucial, más que en casi cualquier otro síndrome de cáncer hereditario , ya que determina la aparición de los tumores, su probabilidad de diseminación e incluso, en un caso, de qué progenitor proviene la mutación. La mayoría de estos tumores no son cancerosos , pero una minoría se disemina, y esta minoría se concentra en un solo gen. Además, muchos de estos tumores liberan hormonas , por lo que provocan síntomas y riesgos que no tienen relación con la diseminación.

Este artículo está dirigido a personas portadoras de una alteración en el gen SDHx , independientemente de si se ha detectado o no un tumor.

¿Qué función cumplen los genes SDH?

La succinato deshidrogenasa es una enzima que se encuentra dentro de las mitocondrias, los compartimentos donde las células generan energía. Cumple dos funciones a la vez: participa en el ciclo químico que extrae energía de los alimentos y forma parte de la cadena que produce esa energía.

La enzima está formada por cuatro subunidades, cada una producida por un gen diferente, más un factor de ensamblaje. Cuando falla alguna de ellas, la enzima se desintegra. Su materia prima, el succinato, se acumula dentro de la célula y, a altas concentraciones, interfiere con el mecanismo que detecta el oxígeno. La célula se comporta como si le faltara oxígeno, incluso cuando no es así, y crece y desarrolla nuevos vasos sanguíneos.

Se trata de la misma vía final que falla en el síndrome de von Hippel-Lindau, aunque por un camino diferente, razón por la cual ambas afecciones comparten el feocromocitoma como característica.

Los genes SDHx son genes supresores de tumores . Un portador nace con una copia funcional y otra inactiva; si la copia funcional se pierde en una célula susceptible, esta pierde la enzima por completo. Dado que la enzima completa colapsa cuando falta alguna subunidad, un cambio en cualquiera de estos genes produce el mismo resultado detectable en el tumor, lo que explica la tinción de SDHB descrita a continuación.

Tumores asociados a alteraciones del gen SDH.

Paraganglioma de cabeza y cuello

Estos tumores se originan a lo largo de los nervios del cuello y en la base del cráneo, con mayor frecuencia en la arteria carótida del cuello, y son el tumor característico de los síndromes SDHD y SDHC . Crecen lentamente, rara vez se diseminan y, por lo general, no liberan hormonas. Los problemas se derivan del crecimiento local: un bulto indoloro en el cuello, ronquera, dificultad para tragar, pérdida de audición, zumbido en los oídos o mareos. Suelen ser múltiples, especialmente en portadores del síndrome SDHD , donde en la mayoría de los casos se presenta más de un tumor.

Paraganglioma del abdomen, tórax y pelvis

Estos tumores se originan a lo largo de la cadena de estructuras nerviosas que discurren junto a la columna vertebral y son el tumor característico de la SDHB . A diferencia de los tumores de cabeza y cuello, suelen liberar hormonas y presentan un mayor riesgo de metástasis.

Feocromocitoma

Se trata del mismo tipo de tumor, pero se origina en la glándula suprarrenal. Casi siempre libera hormonas, provocando episodios de hipertensión, fuertes dolores de cabeza, sudoración profusa, palpitaciones, ansiedad y temblores, que suelen presentarse en oleadas. Dado que estos picos hormonales pueden ser peligrosos durante una cirugía o el embarazo, un feocromocitoma no diagnosticado representa un riesgo real en sí mismo, independientemente del riesgo de metástasis.

Cancer de RIÑON

El carcinoma de células renales por deficiencia de succinato deshidrogenasa es un cáncer de riñón poco común que se presenta casi exclusivamente en personas portadoras de una mutación en el gen SDHx , con mayor frecuencia en el gen SDHB . Afecta aproximadamente al 5 % al 14 % de los portadores y tiende a aparecer a edades más tempranas que el cáncer de riñón esporádico. Su presencia en un informe de patología es, por sí sola, motivo para realizar pruebas genéticas.

Tumor del estroma gastrointestinal

El tumor estromal gastrointestinal con deficiencia de SDH es una forma distinta de GIST que se desarrolla en el estómago, se presenta en personas jóvenes, suele ser múltiple y se comporta de manera diferente al GIST común. No responde al imatinib como lo hace el GIST común. La mayoría de los casos están relacionados con SDHA , y un GIST con deficiencia de SDH justifica la realización de pruebas genéticas independientemente de los antecedentes familiares.

Tumores pituitarios

Aunque son poco frecuentes, los tumores hipofisarios se presentan con una frecuencia ligeramente mayor y se reconocen como parte del espectro.

Cómo se estima el riesgo a lo largo de la vida y por qué varían las cifras

El riesgo en esta afección no se reduce a una sola cifra. Varía tanto entre los genes que una cifra citada para los "portadores de SDH" no describe a nadie en particular.

Como en todos los síndromes hereditarios, las primeras estimaciones se basaron en familias identificadas porque varios miembros presentaban tumores, y esas cifras eran elevadas. A medida que se ampliaron las pruebas y se analizaron familiares asintomáticos, las estimaciones disminuyeron considerablemente. Los estudios que excluyen a la primera persona diagnosticada en cada familia ofrecen la imagen más realista de alguien detectado mediante pruebas familiares.

Utilizando esas cifras, alrededor de los 60 a 70 años:

SDHB - El 25% a 50% desarrollar un tumor. Los tumores suelen estar en el abdomen, a menudo liberan hormonas y llevan una Riesgo de propagación del 25% al 30%., mucho más alto que cualquier otro gen de este grupo. Este gen es el principal responsable de la preocupación en esta afección.
SDHD - El 43% a 79% desarrollar un tumor, la penetrancia más alta del grupo. Aun así, los tumores suelen estar en la cabeza y el cuello, son frecuentemente múltiples y conllevan una riesgo de propagación inferior al 5%Alta probabilidad de un tumor, baja probabilidad de que sea peligroso.
SDHC - Menor penetrancia, generalmente tumores de cabeza y cuello, bajo riesgo de diseminación.
SDHA - La penetrancia parece ser muy baja, con estimaciones que oscilan entre menos del 2 % y alrededor del 10 %. Este gen se encuentra ahora con frecuencia en paneles amplios de personas sin antecedentes relevantes, y el hallazgo suele generar más alarma de la que justifican las pruebas.

A continuación, se presentan dos puntos. Primero, una alta probabilidad de desarrollar un tumor y una alta probabilidad de un tumor peligroso son cosas distintas , y los dos genes más comunes se encuentran en extremos opuestos: los portadores del gen SDHD tienen mayor probabilidad de desarrollar un tumor, pero mucha menor probabilidad de que se disemine, mientras que los portadores del gen SDHB se enfrentan a lo contrario. Segundo, las cifras de penetrancia aumentan con la intensidad de las imágenes, ya que las exploraciones detectan tumores pequeños que antes no se habrían contabilizado. Parte del aparente aumento del riesgo a lo largo de los años refleja mejores escáneres, más que un aumento de la enfermedad.

¿Quién debería hacerse la prueba?

Las pruebas genéticas se ofrecen cuando:

Un paraganglioma o feocromocitoma se diagnostica a cualquier edad. Aproximadamente entre el 30% y el 40% de estos tumores son hereditarios, una de las proporciones más altas de cualquier tipo de tumor, por lo que se recomienda realizar pruebas a todas las personas diagnosticadas, independientemente de sus antecedentes familiares o edad.
Hay más de un tumor de este tipo presente.o bien, el tumor aparece en la infancia o se ha diseminado.
Se diagnostica un tumor del estroma gastrointestinal con deficiencia de SDH o un carcinoma de células renales con deficiencia de SDH.
Un familiar porta un virus conocido SDHx a través del cambio.

Las pruebas suelen abarcar todos los genes SDHx , junto con otros genes que causan estos tumores, como VHL , RET , NF1 , MAX , TMEM127 y FH . Varias afecciones hereditarias distintas causan feocromocitoma, y un panel puede diferenciarlas.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de línea germinal utilizan una muestra de sangre o saliva para examinar el ADN con el que nació una persona, mediante la secuenciación de última generación junto con un método que detecta grandes deleciones.

Una vez extirpado el tumor, se dispone de un paso preliminar útil. Dado que la enzima succinato deshidrogenasa se descompone por completo cuando falta alguna subunidad, la tinción inmunohistoquímica para la proteína SDHB se pierde en los tumores causados por una alteración en cualquiera de los genes SDHx . Por lo tanto, la pérdida de la tinción de SDHB apunta fuertemente a este grupo de afecciones e indica al laboratorio dónde buscar, mientras que la tinción conservada hace improbable una causa relacionada con SDHx . Esta tinción se realiza en el tumor y no reemplaza las pruebas de línea germinal, que son las que determinan si la alteración es hereditaria.

Cómo se informan los resultados

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o que se espera firmemente, que detenga el funcionamiento del gen. Esto confirma el síndrome, y el informe debe especificar qué gen es.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero se desconoce su efecto. Esto es No un resultado positivo. Se maneja como si fuera negativo, con un seguimiento guiado por los antecedentes personales y familiares, y nunca es la base para una cirugía preventiva o para iniciar imágenes de por vida. Las variantes de significado incierto son especialmente comunes en SDHB y SDHA, porque ambos se incluyen con frecuencia en paneles amplios y muchos cambios en ellos no se han caracterizado. Nuestro artículo sobre variantes de significado incierto Explica este resultado en detalle.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva, que normalmente no se comunica.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectaron cambios en los genes analizados.

Qué significa el resultado

Una variante patogénica o probablemente patogénica confirma el síndrome. El gen determina dónde es probable que aparezcan los tumores, con qué frecuencia se requiere un seguimiento y el riesgo de metástasis.

Un resultado negativo significa dos cosas diferentes:

Verdadero negativo — Ya se conoce un cambio específico en su familia, y usted dio negativo en la prueba para ese cambio en particular. Usted no lo heredó, no necesita vigilancia y sus hijos no pueden heredarlo de usted.
Negativo poco informativo — No se ha detectado ningún cambio en ningún miembro de la familia. Dado que una proporción considerable de estos tumores son hereditarios y no se conocen todos los genes responsables, un resultado negativo en una persona con un paraganglioma a una edad temprana o con varios tumores no descarta la posibilidad de un diagnóstico definitivo, y aún podría ofrecerse seguimiento médico.

Cambios en la línea germinal versus cambios somáticos de SDH

Una alteración en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en cada célula y puede transmitirse a los hijos. Ese es el síndrome.

Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida, existe solo en las células tumorales y no puede ser heredado.

Las alteraciones somáticas del gen SDHx ocurren, pero son poco frecuentes. En la práctica, la situación es inversa a la de la mayoría de los genes de esta sección. Cuando un paraganglioma o un feocromocitoma muestra pérdida de la tinción de SDHB, la alteración suele ser hereditaria y no se limita al tumor. Por eso, esta tinción conduce directamente a la realización de pruebas genéticas en la línea germinal, en lugar de considerarse un hallazgo tumoral por sí solo.

Herencia de un solo progenitor

Los genes SDHD y SDHAF2 se comportan de una manera que casi no se observa en ningún otro caso de cáncer hereditario, lo que provoca una auténtica confusión en las familias.

Estos genes están sujetos a impronta genética, lo que significa que la copia heredada de la madre normalmente está inactiva en los tejidos donde se forman estos tumores. Una persona que hereda la mutación de su padre solo tiene activa la copia paterna y la pierde si esta se daña, por lo que corre riesgo. Una persona que hereda la misma mutación de su madre tiene muy pocas probabilidades de desarrollar tumores, ya que la copia en riesgo ya estaba inactiva.

De ello se derivan tres consecuencias:

Una mujer que lleva un SDHD Es poco probable que Change desarrolle tumores por sí misma si lo heredó de su madre.. Sin embargo, cada una de sus hijos todavía tiene un 50% de probabilidad de heredarloy sus hijos e hijas que lo reciban lo transmitirán con el riesgo activado.
Esta afección puede parecer que se salta generaciones enteras, lo que históricamente ha llevado a las familias a concluir que se había extinguido erróneamente.
Las recomendaciones de vigilancia para un portador dependen de cuál de los padres transmitió el cambio, por lo que determinarlo forma parte de la evaluación genética.

Los demás genes SDHx , incluido el SDHB , no se comportan de esta manera y se heredan siguiendo el patrón autosómico dominante habitual de cualquiera de los padres.

Vigilancia y gestión

La vigilancia en esta afección es de por vida y combina análisis de sangre u orina con imágenes de cuerpo entero. Su propósito difiere de la mayoría de las pruebas de detección de cáncer: busca tumores que suelen ser benignos pero que causan daño mediante la liberación de hormonas o el crecimiento local, y, en el caso del SDHB, busca la minoría que se disemina.

¿Qué implica la vigilancia?

Análisis de sangre u orina para detectar las hormonas que liberan estos tumores. Anualmente, en adultos, se miden unas sustancias llamadas metanefrinas. Esto permite detectar tumores productores de hormonas, aunque los paragangliomas de cabeza y cuello a menudo no producen ninguna y, por lo tanto, no se detectan con esta prueba.
Resonancia magnética de cuerpo entero desde la base del cráneo hasta la pelvis. Cada dos o tres años, y esta es la parte que detecta los tumores que los análisis de sangre no pueden. Se utiliza la resonancia magnética en lugar de la tomografía computarizada porque a los portadores se les realizan exploraciones repetidas a lo largo de su vida.
¿Cuándo empezar? Alrededor de los 6 a 10 años de edad para SDHB portadores, donde los tumores aparecen más temprano y conllevan el mayor riesgo, y alrededor de los 10 a 15 años de edad para SDHA, SDHC, y SDHDLas pruebas bioquímicas se realizan generalmente cada dos años durante la infancia y anualmente en la edad adulta.

La vigilancia supone una carga considerable desde la infancia, y las exploraciones suelen detectar hallazgos menores que requieren seguimiento y que, al final, resultan no ser nada grave. Por otro lado, los tumores detectados antes de que causen síntomas son mucho más fáciles de tratar, y para los portadores del gen SDHB, la detección precoz es la principal defensa contra un tumor que ya se ha diseminado.

Tratamiento

La cirugía es el tratamiento principal. En el caso del feocromocitoma, esto implica la extirpación de la glándula suprarrenal, procurando preservar una parte siempre que sea posible, ya que estos tumores pueden afectar ambos lados y la pérdida de ambas glándulas conlleva la necesidad de un tratamiento hormonal de por vida. Antes de cualquier intervención quirúrgica en un tumor productor de hormonas, se administra medicación durante una o dos semanas para bloquear los efectos hormonales y prevenir un aumento peligroso de la presión arterial durante la cirugía. Esta preparación es fundamental y una de las razones por las que estas operaciones se realizan en centros especializados.

Los paragangliomas de cabeza y cuello se localizan cerca de los nervios que controlan la voz, la deglución y el movimiento de los hombros, por lo que su extirpación conlleva un riesgo real de daño permanente. Dado que crecen lentamente y rara vez se diseminan, el seguimiento suele ser la mejor opción, sobre todo en personas mayores o cuando el tumor se encuentra en una posición difícil. La radioterapia focalizada es una alternativa para los tumores que están creciendo pero son difíciles de extirpar.

Cuando un tumor se ha diseminado, las opciones de tratamiento incluyen un medicamento radiactivo dirigido que busca estos tumores, fármacos dirigidos y quimioterapia. Hay ensayos clínicos activos en esta área, y su equipo médico podrá informarle si alguno está disponible para usted.

Realizar pruebas a los miembros de la familia

A excepción de SDHD y SDHAF2 , estos genes se heredan de forma autosómica dominante. Cada hijo, hermano y progenitor de un portador tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma mutación. En el caso de SDHD y SDHAF2 , la herencia es la misma, pero la activación del riesgo tumoral depende de cuál de los progenitores haya transmitido la mutación, como se describió anteriormente.

Una vez identificado un cambio específico, se realizan pruebas a los familiares para detectar ese cambio exacto mediante pruebas en cascada.

A los niños se les realizan pruebas durante la infancia, en lugar de en la edad adulta, porque la vigilancia comienza pronto. Para las familias del SDHB , las pruebas de imagen y de sangre comienzan entre los 6 y los 10 años, por lo que generalmente se ofrecen durante la etapa preescolar o los primeros años escolares. Un niño con resultado negativo no se somete a ninguna de estas pruebas. Para los demás genes, las pruebas suelen ofrecerse unos años más tarde, coincidiendo con el inicio tardío de la vigilancia.

Las personas portadoras que planean formar una familia a veces preguntan si pueden evitar el cambio genético en sus hijos. Las pruebas genéticas preimplantacionales, que analizan los embriones creados mediante FIV antes de su transferencia, y las pruebas prenatales están disponibles en muchos lugares. Un servicio de genética y un especialista en fertilidad pueden analizar estas opciones en conjunto.

Qué pasa después

Para quienes reciben un diagnóstico reciente de paraganglioma o feocromocitoma , se programan pruebas genéticas de inmediato, ya que el resultado determina el seguimiento del resto del cuerpo y si los familiares necesitan someterse a pruebas. Cuando el tumor produce hormonas, la preparación médica previa a la cirugía es primordial.

Para un portador identificado mediante pruebas familiares , el trabajo consiste en establecer un programa de vigilancia adecuado al gen y a la edad en la que comienza, y organizar pruebas en cascada para los familiares.

Endocrinología suele coordinar la atención con cirugía, radiología y genética. Estos tumores son poco frecuentes, por lo que la experiencia es fundamental, especialmente en la preparación hormonal previa a la cirugía y en las intervenciones de cabeza y cuello; por ello, se prefiere la derivación a un centro que los trate habitualmente.

Vivir con este diagnóstico implica décadas de exploraciones, a menudo comenzando en la infancia, frecuentemente mientras se controlan tumores en lugar de extirparlos. Los centros especializados ofrecen apoyo psicológico, y las organizaciones de pacientes con paraganglioma y feocromocitoma conectan a familias que se enfrentan a este mismo largo periodo.

Preguntas para hacerle a su médico

Cual SDHx ¿Está implicado un gen? ¿Qué significa eso en cuanto a la probabilidad de que aparezcan tumores?
Teniendo en cuenta mi genética, ¿cuál es mi riesgo estimado de desarrollar un tumor y de que este se disemine?
Si mi cambio está en SDHD¿Lo heredé de mi padre o de mi madre, y cómo afecta eso a mi riesgo?
¿Mi tumor mostró pérdida de la tinción de SDHB?
¿Qué tipo de vigilancia necesito y a qué edad debo empezar?
¿Se utilizará resonancia magnética en lugar de tomografía computarizada para mis pruebas de imagen, teniendo en cuenta la cantidad de exploraciones que me realizarán?
¿Alguno de mis tumores produce hormonas? ¿Me han hecho análisis para comprobar mis niveles hormonales?
Si necesito operarme, ¿recibiré medicación previa para bloquear los efectos hormonales?
¿Es una opción razonable en mi caso observar el tumor en lugar de extirparlo?
¿Debería acudir a un centro que trate este tipo de tumores con regularidad?
¿Cuáles de mis familiares deberían hacerse la prueba y a qué edad deberían hacérsela a mis hijos?
¿Qué opciones reproductivas tengo si quiero evitar transmitir esto?
¿Mi familia tiene acceso a apoyo psicológico o a alguna organización de pacientes?