Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)

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La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 , generalmente abreviada como MEN1, es una enfermedad hereditaria que provoca el desarrollo de tumores en varias glándulas productoras de hormonas. Se debe a una alteración en un solo gen , también llamado MEN1 , que produce una proteína denominada menina. Afecta aproximadamente a entre 1 de cada 20 000 y 1 de cada 40 000 personas.

Las tres glándulas más frecuentemente afectadas, a veces denominadas las tres P, son las glándulas paratiroides en el cuello, el páncreas y el duodeno adyacente, y la hipófisis en la base del cerebro. También pueden aparecer tumores en el timo, los pulmones, el estómago y las glándulas suprarrenales, y diversas lesiones cutáneas benignas forman parte de esta afección.

El síndrome MEN1 se diferencia de la mayoría de las afecciones descritas en esta sección de una manera importante. La mayoría de los tumores que provoca no son cancerosos . Se trata de crecimientos benignos que causan problemas al producir un exceso de hormonas, en lugar de diseminarse. La excepción es crucial: los tumores neuroendocrinos del páncreas, el duodeno y el timo pueden comportarse como cánceres y son la principal causa de que esta afección acorte la esperanza de vida. Por lo tanto, el tratamiento aborda dos problemas a la vez: controlar los efectos hormonales y detectar tumores que puedan diseminarse.

Este artículo está escrito para personas portadoras de una mutación en el gen MEN1 , independientemente de si han desarrollado o no algún tumor.

¿Qué función tiene el gen MEN1?

El gen MEN1 contiene las instrucciones para una proteína llamada menina, que actúa dentro del núcleo celular y ayuda a controlar la activación y desactivación de los genes. Mediante esta función, restringe el crecimiento y la división celular en los tejidos productores de hormonas.

El gen MEN1 es un gen supresor de tumores , y todos portamos dos copias. Una persona con MEN1 nace con una copia funcional y otra inactiva. Esta última es suficiente para el funcionamiento normal, pero si se pierde en alguna célula de una glándula vulnerable, dicha célula comienza a multiplicarse sin control y forma un tumor.

Este mecanismo explica un patrón que, de otro modo, resultaría desconcertante. Los tumores en el síndrome MEN1 suelen ser múltiples , no solitarios, y siguen apareciendo a lo largo de la vida. Cada célula de cada glándula paratiroides, y cada célula productora de hormonas en el páncreas, está a un paso de perder el control. Extirpar un tumor no elimina la tendencia subyacente, por lo que la cirugía se planifica sabiendo que es probable que aparezcan más tumores, y por eso las operaciones buscan preservar la mayor cantidad posible de función glandular.

Tumores asociados al MEN1

Glándulas paratiroides hiperactivas

Las glándulas paratiroides se encuentran detrás de la tiroides, en el cuello, y controlan los niveles de calcio en sangre. La hiperactividad de estas glándulas es la característica más común del síndrome MEN1 y suele ser la primera en manifestarse, afectando aproximadamente al 95 % de los portadores. Generalmente comienza entre los veinte y los treinta años, décadas antes que en la población general, y se ha detectado en niños de tan solo ocho años.

En el síndrome MEN1, la anomalía suele afectar a las cuatro glándulas en lugar de a una, lo que constituye la principal diferencia con la paratiroides común. Su informe podría describir una glándula hipercelular agrandada o un adenoma paratiroideo . El aumento de calcio provoca cansancio, bajo estado de ánimo, cálculos renales y debilitamiento óseo, y a menudo se detecta en un análisis de sangre antes de que aparezcan los síntomas. El carcinoma paratiroideo es poco frecuente en el síndrome MEN1.

Tumores neuroendocrinos del páncreas y el duodeno

Estos son los tumores más graves en el síndrome MEN1, que se desarrollan en aproximadamente entre el 40 % y el 75 % de los portadores, dependiendo de la frecuencia de su seguimiento. Se originan en células neuroendocrinas , que se encuentran entre los sistemas nervioso y hormonal. La mayoría son tumores neuroendocrinos bien diferenciados que se originan en el páncreas o el duodeno (la primera parte del intestino delgado) y, al igual que en las glándulas paratiroides, suelen ser múltiples.

Algunas producen hormonas y otras no, y esta distinción determina cómo se encuentran y se gestionan:

Gastrinomas — Producen gastrina, que hace que el estómago produzca un exceso de ácido, causando úlceras persistentes y diarrea. En el MEN1, estas suelen aparecer en la pared del estómago. duodeno En lugar de afectar al páncreas, suelen ser pequeñas y múltiples. Este cuadro clínico se conocía históricamente como síndrome de Zollinger-Ellison.
Insulinomas — Producen insulina, lo que provoca episodios de hipoglucemia con confusión, sudoración y temblores, a menudo antes de las comidas o durante la noche. Estos episodios suelen ser leves y casi siempre benignos.
Tumores no funcionales — No producen ninguna hormona que cause síntomas. Son las más comunes en el síndrome MEN1 y se detectan mediante pruebas de imagen, no por síntomas. Debido a que son asintomáticas, pueden desarrollarse antes de ser detectadas y conllevan el mayor riesgo de propagación.

Junto con los tumores del timo, estos son la principal causa de muerte relacionada con el MEN1, razón por la cual las pruebas de imagen del abdomen constituyen la base de la vigilancia.

Tumores pituitarios

La glándula pituitaria se ubica en la base del cerebro y regula varios sistemas hormonales. Los adenomas hipofisarios se presentan en aproximadamente el 30% al 40% de las personas con MEN1. Casi todos son benignos y causan problemas de dos maneras: produciendo demasiada hormona o creciendo lo suficiente como para comprimir las estructuras circundantes, incluidos los nervios que transmiten la visión.

El tipo más común produce prolactina, que puede causar menstruaciones irregulares o ausentes e infertilidad en las mujeres, y disminución del deseo sexual y la fertilidad en los hombres, a veces con producción de leche en ambos sexos. Los tumores que producen hormona del crecimiento causan un agrandamiento gradual de las manos, los pies y los rasgos faciales. Muchos tumores productores de prolactina se tratan eficazmente con medicamentos en lugar de cirugía.

Otros tumores

Tumores neuroendocrinos del timo y del pulmón — Son poco frecuentes, presentándose en aproximadamente entre el 3% y el 10% de los casos, pero los tumores del timo se comportan más como cáncer que la mayoría de los tumores en este síndrome y ocurren principalmente en hombres fumadores.
Tumores neuroendocrinos del estómago — Tumores neuroendocrinos bien diferenciados del estómago Puede desarrollarse, generalmente como consecuencia de los altos niveles de ácido provocados por un gastrinoma.
Tumores suprarrenales — Adenomas de la corteza suprarrenal Se encuentran en una minoría considerable. La mayoría son inofensivas y no producen hormonas.
Crecimientos cutáneos — Pequeños bultos faciales llamados angiofibromas, parches firmes llamados colagenomas y lipomas, que son bultos blandos de grasa. Ninguno de ellos es peligroso, pero son lo suficientemente comunes como para que un dermatólogo sea el primero en sospechar el diagnóstico.
Cáncer de mama - Las mujeres con MEN1 parecen tener un riesgo ligeramente mayor, y algunos centros ofrecen exámenes de detección de cáncer de mama más tempranos.

Cómo se estima el riesgo a lo largo de la vida y por qué varían las cifras

El síndrome MEN1 es inusual en esta sección porque su penetrancia general es realmente muy alta. Alrededor del 95 % de los portadores desarrollan al menos una característica a los 40 años , y casi todos lo hacen a los 80. La mayoría de las personas que portan una mutación en este gen desarrollarán algún síntoma, y las cifras en este caso se han mantenido más estables que en la mayoría de los síndromes hereditarios a medida que se han ampliado las pruebas diagnósticas.

Lo que varía es qué tumores, cuándo y con qué gravedad. Tres puntos explican los rangos citados anteriormente:

Por mucho que alguien mirara... La cifra de tumores neuroendocrinos pancreáticos oscila entre el 40 % y el 75 %, y gran parte de esta diferencia refleja la intensidad de la vigilancia más que la biología del tumor. Las técnicas de imagen sensibles detectan tumores pequeños que, de otro modo, nunca se habrían contabilizado.
No existe ningún vínculo útil entre el cambio específico y el resultado. A diferencia del MEN2, donde la posición exacta en el gen determina el plan de tratamiento, el MEN1 no presenta una correlación genotipo-fenotipo fiable. Dos personas con la misma mutación, incluso dentro de una misma familia, pueden tener evoluciones muy diferentes. Por ello, la vigilancia abarca todas las glándulas en riesgo en todos los pacientes, en lugar de estar adaptada a la variante genética.
Las cifras describen características, no muertes. Una probabilidad del 95 % de desarrollar hipertiroidismo no implica una probabilidad del 95 % de sufrir un problema potencialmente mortal. La mayoría de los tumores MEN1 son benignos y tratables. El riesgo grave se concentra en los tumores neuroendocrinos pancreáticos, duodenales y tímicos.

La consecuencia práctica es que un portador debe esperar desarrollar algún problema, probablemente comenzando con las glándulas paratiroides en la edad adulta temprana, y que la mayoría de los casos serán tratables. Existe vigilancia para detectar la pequeña proporción de casos peligrosos mientras aún son curables.

¿Quién debería hacerse la prueba?

Generalmente, se ofrecen pruebas genéticas para el síndrome MEN1 cuando:

Dos o más de los tres tipos principales de tumores están presentes. en la misma persona, que es la definición clínica del síndrome.
Uno de los tumores principales se presenta junto con un familiar de primer grado con MEN1.
Las glándulas paratiroides hiperactivas se presentan a una edad temprana., generalmente menores de 40 años, o que involucren más de una glándula, o que reaparezcan después de una cirugía.
Se diagnostica un gastrinoma o un tumor neuroendocrino pancreático. a cualquier edad, especialmente cuando hay varios casos.
Un adenoma hipofisario se presenta a una edad temprana., generalmente menores de 30 años, o en un niño.
Ya se ha identificado una alteración genética conocida en la familia.

Aproximadamente el 10% de las personas con MEN1 presentan una alteración genética reciente en lugar de una heredada, por lo que la ausencia de antecedentes familiares no excluye el diagnóstico.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas genéticas de la línea germinal se realizan con una muestra de sangre o saliva y analizan el ADN con el que nació la persona. El laboratorio secuencia el gen MEN1 mediante secuenciación de nueva generación , junto con un método que detecta grandes deleciones, ya que una proporción de los cambios en este gen consisten en secciones faltantes en lugar de cambios de una sola letra.

Cuando el cuadro clínico coincide con el del síndrome MEN1, pero no se detecta ninguna alteración genética asociada , los médicos a veces analizan un gen relacionado llamado CDKN1B . Las alteraciones en este gen provocan una afección similar, aunque menos frecuente, y se da en un pequeño número de familias.

Los análisis de sangre se utilizan junto con el resultado genético, no en lugar de él. El calcio y la hormona paratiroidea monitorizan las glándulas paratiroides, la prolactina y un marcador de la hormona del crecimiento monitorizan la hipófisis, y los niveles de hormonas intestinales monitorizan el páncreas y el duodeno.

Cómo se informan los resultados

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o que se espera firmemente, que detenga el funcionamiento del gen. Esto confirma el MEN1.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero se desconoce su efecto. Esto es No un resultado positivo. Se maneja como si fuera negativo, con un seguimiento guiado por el cuadro clínico y los antecedentes familiares, y nunca es base para una cirugía preventiva. Nuestro artículo sobre variantes de significado incierto Explica este resultado en detalle.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva, que normalmente no se comunica.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectaron cambios en los genes analizados.

Qué significa el resultado

Una variante patogénica o probablemente patogénica confirma el síndrome MEN1 e inicia la vigilancia de por vida de las glándulas en riesgo. Cada hijo, hermano y progenitor tiene un 50 % de probabilidad de portar la misma variante. Dado que la variante específica no predice qué tumores se desarrollarán, el resultado establece la necesidad de vigilancia, en lugar de indicar qué esperar.

Un resultado negativo significa dos cosas diferentes:

Verdadero negativo — Ya se conoce un cambio específico en su familia y usted dio negativo en la prueba para ese cambio en particular. No lo heredó, no necesita seguimiento médico y sus hijos no pueden heredarlo de usted. En una familia con MEN1, este resultado libera a la persona de décadas de análisis de sangre y exploraciones anuales.
Negativo poco informativo — No se ha detectado ningún cambio en ningún miembro de la familia. Quienes cumplen con la definición clínica del síndrome MEN1, pero no presentan alteraciones genéticas identificables, suelen tener una evolución más leve. Las recomendaciones actuales indican que sus familiares no requieren la misma vigilancia que los familiares de una familia con la mutación genética. Su seguimiento continúa en función de los tumores que presentan.

Cambios en la línea germinal versus cambios somáticos en el MEN1

Una alteración en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en cada célula y puede transmitirse a los hijos. Ese es el síndrome.

Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida, existe solo en las células tumorales y no puede ser heredado.

Las alteraciones somáticas del gen MEN1 son frecuentes en tumores que no guardan relación con el síndrome. Se encuentran en una proporción considerable de tumores neuroendocrinos pancreáticos y adenomas paratiroideos comunes en personas sin la mutación hereditaria. Por lo tanto, un informe de secuenciación tumoral que indique MEN1 es un hallazgo esperado y no confirma el diagnóstico del síndrome. El MEN1 se sugiere por la presencia de más de una glándula afectada, tumores de aparición temprana, múltiples tumores en una misma glándula o antecedentes familiares. Para confirmarlo, se requiere una prueba genética independiente en sangre o saliva.

Vigilancia y gestión

El seguimiento del síndrome MEN1 es de por vida y combina análisis de sangre con pruebas de imagen. Generalmente comienza en la infancia, ya que las glándulas paratiroides pueden volverse hiperactivas a los ocho años y se han detectado tumores hipofisarios en niños. La mayoría de los centros comienzan con los análisis de sangre entre los cinco y los diez años y añaden las pruebas de imagen durante la adolescencia.

¿Qué implica la vigilancia?

análisis de sangre anuales Calcio y hormona paratiroidea para las glándulas paratiroides, prolactina y un marcador de la hormona del crecimiento para la hipófisis, y niveles de hormonas intestinales para el páncreas y el duodeno.
Imágenes abdominales — Resonancia magnética, tomografía computarizada o ecografía endoscópica del páncreas y el duodeno cada uno a tres años, a partir de la adolescencia. La resonancia magnética suele ser la opción preferida para limitar la exposición a la radiación a lo largo de la vida.
Resonancia magnética de la hipófisis — Cada uno a tres años, o antes si los análisis de sangre o los síntomas sugieren algún problema.
Imágenes del tórax — Cada uno o dos años, se recomienda realizar una búsqueda de tumores tímicos y pulmonares, especialmente en hombres fumadores.

Esto implica un contacto médico considerable a lo largo de décadas, con sus propios costes. Las exploraciones repetidas detectan pequeñas anomalías que requieren seguimiento y que a menudo resultan inofensivas, y la preocupación acumulada es real. Los centros que tratan el MEN1 con regularidad suelen estar mejor preparados para determinar qué hallazgos requieren intervención y cuáles pueden ser monitoreados.

Tratamiento de las glándulas paratiroides

La cirugía trata la hiperactividad de las glándulas paratiroides, y su abordaje difiere del de la enfermedad paratiroidea común. Dado que las cuatro glándulas suelen ser anormales, extirpar solo la más grande conlleva una recidiva. Por lo tanto, los cirujanos extirpan la mayor parte del tejido paratiroideo, dejando una pequeña porción o trasplantando un fragmento al antebrazo, donde es más fácil acceder a él si se requiere una nueva intervención quirúrgica.

El equilibrio reside en encontrar el punto medio entre dejar demasiado tejido, lo que provocaría la reaparición del problema, y dejar muy poco, lo que resultaría en una deficiencia permanente de calcio que requeriría calcio y vitamina D de por vida. Ninguno de estos resultados es infrecuente, y el momento y la extensión de la cirugía se deciden de forma individualizada.

Tratamiento de tumores pancreáticos y duodenales

Esta es la parte más difícil del tratamiento del MEN1, ya que estos tumores suelen ser múltiples y reaparecen continuamente, por lo que extirparlos todos no es posible ni deseable. Las cirugías pancreáticas repetidas conllevan consecuencias reales, como diabetes y problemas digestivos.

El enfoque general consiste en tratar los tumores que causan problemas hormonales y vigilar los tumores pequeños no funcionales, considerando la cirugía cuando un tumor crece más allá de cierto tamaño o crece rápidamente. Los medicamentos que bloquean la producción de ácido controlan eficazmente los efectos de un gastrinoma, y la cirugía para el gastrinoma en el síndrome MEN1 se aborda con precaución debido a que los tumores son pequeños, múltiples y a menudo se localizan en la pared duodenal. Cuando los tumores se han diseminado, generalmente se aplican los tratamientos utilizados para los tumores neuroendocrinos, incluyendo inyecciones que bloquean las hormonas, fármacos dirigidos y tratamientos radioactivos dirigidos al tumor.

Tratamiento de los tumores hipofisarios

Los tumores productores de prolactina suelen responder bien a los comprimidos que los reducen, y la cirugía a menudo no es necesaria. Otros tipos se tratan con cirugía nasal, a veces seguida de medicación o radioterapia.

Realizar pruebas a los miembros de la familia

El síndrome MEN1 se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que una sola copia alterada lo causa. Cada hijo, hermano y progenitor de un portador tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración, y se transmite tanto por vía paterna como materna.

Una vez identificado un cambio específico, se realizan pruebas a los familiares para detectar ese cambio exacto mediante pruebas en cascada.

A los niños se les realizan pruebas genéticas durante la infancia, en lugar de en la edad adulta. Esto se debe a que la vigilancia comienza a una edad temprana: se han documentado casos de hiperactividad de las glándulas paratiroides desde los ocho años y tumores hipofisarios en niños, por lo que un niño portador de la mutación necesita análisis de sangre entre los cinco y los diez años. Un niño con resultado negativo no necesita someterse a ninguna de estas pruebas. Generalmente, se ofrecen durante la etapa preescolar o los primeros años escolares, y los servicios de genética y los endocrinólogos pediátricos brindan apoyo a las familias durante el proceso de decisión.

Cuando el cambio surge de forma espontánea en una persona, sus padres y hermanos generalmente no se ven afectados, aunque se les puede ofrecer la posibilidad de realizarse pruebas.

Las personas portadoras que planean formar una familia a veces preguntan si pueden evitar el cambio genético en sus hijos. Las pruebas genéticas preimplantacionales, que analizan los embriones creados mediante FIV antes de su transferencia, y las pruebas prenatales están disponibles en muchos lugares. Un servicio de genética y un especialista en fertilidad pueden analizar estas opciones en conjunto.

Qué pasa después

Para quienes reciben un diagnóstico reciente , el primer paso es una evaluación completa de todas las glándulas en riesgo, ya que a menudo hay más de una afectada al momento del diagnóstico. Posteriormente, se establece un programa de seguimiento y se deriva a la familia para realizar pruebas.

Para un portador identificado mediante pruebas familiares , el trabajo consiste en establecer ese calendario de vigilancia y mantenerlo durante décadas.

Un endocrinólogo suele coordinar la atención, trabajando en conjunto con cirugía endocrina, gastroenterología, radiología y genética. La derivación a un centro especializado en el tratamiento del MEN1 es más importante en este caso que en la mayoría de las afecciones, ya que las decisiones sobre cuándo operar un páncreas con múltiples tumores pequeños dependen en gran medida de la experiencia.

Vivir con MEN1 implica una relación continua con el sistema de salud, más que un único tratamiento. A menudo, comienza en la infancia y se prolonga de por vida, con la certeza de que es probable que aparezcan nuevos tumores. Los centros especializados incluyen apoyo psicológico como parte de la atención, y las organizaciones de pacientes con MEN1 conectan a familias que comparten esta misma situación a largo plazo.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Cuáles de mis glándulas están afectadas actualmente y cuáles están siendo monitoreadas?
¿Cuáles son mis niveles de calcio y de hormona paratiroidea, e indican estos valores que mis glándulas paratiroides son hiperactivas?
¿Se ha detectado algún tumor en mi páncreas o duodeno? ¿Alguno de ellos produce hormonas?
Si se detecta un tumor pancreático, ¿qué tamaño tiene y se le está realizando un seguimiento o se le está tratando?
¿Me han realizado alguna prueba de imagen de la glándula pituitaria? ¿Eran normales mis niveles de prolactina y hormona del crecimiento?
¿Qué calendario de vigilancia me recomienda y qué pruebas me harán cada año?
¿Se utilizará la resonancia magnética (RM) en lugar de la tomografía computarizada (TC), teniendo en cuenta la cantidad de exploraciones que me harán a lo largo de mi vida?
Si necesito una cirugía de paratiroides, ¿cuánto tejido quedaría y qué sucede si mi nivel de calcio baja demasiado?
¿Debería acudir a un centro especializado en esta afección?
¿Cuáles de mis familiares deberían hacerse la prueba y a qué edad deberían hacérsela a mis hijos?
¿Qué tipo de vigilancia necesitarían mis hijos y cuándo comenzaría?
¿Necesito una mamografía de detección precoz?
¿Qué opciones reproductivas tengo si quiero evitar transmitir esto?
¿Mi familia tiene acceso a apoyo psicológico o a alguna organización de pacientes?