Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (RET)

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La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 , generalmente abreviada como MEN2, es una enfermedad hereditaria que aumenta el riesgo de desarrollar tumores en varias glándulas productoras de hormonas. Está causada por una alteración en un solo gen , el RET . Casi todas las personas con esta enfermedad desarrollan carcinoma medular de tiroides , un cáncer de la glándula tiroides, y muchas también desarrollan tumores en las glándulas suprarrenales o paratiroides.

La MEN2 se distingue de las demás afecciones de esta sección en dos aspectos.

La primera cuestión se refiere al gen. Casi todos los genes del cáncer hereditario funcionan perdiendo una función protectora. El gen RET funciona al revés: la alteración hereditaria activa el gen de forma permanente en lugar de desactivarlo. Esta diferencia explica por qué el carcinoma medular de tiroides aparece tan pronto y de forma tan constante, y también por qué un fármaco puede bloquear directamente la proteína hiperactiva.

La segunda cuestión se refiere a qué se hace al respecto. Dado que la tiroides se puede extirpar y que el cáncer es prácticamente inevitable, la extirpación preventiva de la glándula tiroides en la infancia es un procedimiento habitual . En el caso de las mutaciones genéticas de mayor riesgo, este procedimiento se realiza durante el primer año de vida. Pocas decisiones en medicina se toman tan pronto, y a continuación se explica el motivo de esta decisión.

Este artículo está dirigido a personas que portan una mutación en el gen RET, con o sin diagnóstico de cáncer, y a padres que toman decisiones en nombre de un hijo.

¿Qué función tiene el gen RET?

RET contiene instrucciones para una proteína en la superficie de ciertas células que recibe señales de crecimiento del exterior. En condiciones normales, se activa al recibir una señal y se desactiva posteriormente. Es esencial durante el desarrollo, especialmente para el sistema nervioso y los riñones.

RET es un protooncogén, lo que significa que la versión normal no es dañina, pero una alteración puede provocar que la proteína se vuelva hiperactiva. Esto es lo contrario de un gen supresor de tumores, donde una alteración elimina un freno protector. En el síndrome MEN2, la alteración hereditaria mantiene la proteína RET activa, por lo que las células afectadas reciben una instrucción continua para crecer, independientemente de si reciben o no una señal.

A continuación se derivan tres consecuencias prácticas, que se extienden a lo largo de todo este artículo:

Solo es necesario modificar una copia. Dado que la proteína alterada es activamente dañina en lugar de simplemente estar ausente, una sola copia alterada es suficiente. No se requiere un segundo evento en la célula, razón por la cual el cáncer se desarrolla tan pronto y en casi todas las personas.
El lugar donde se produzca el cambio es de suma importancia. Las distintas posiciones en el gen provocan que la proteína se vuelva hiperactiva en diferentes grados. Esto crea una estrecha relación entre el cambio específico y el comportamiento de la enfermedad, razón por la cual el tratamiento se basa en el resultado exacto y no solo en el diagnóstico.
Un fármaco puede bloquear la proteína. Una proteína hiperactiva es un objetivo. Medicamentos que bloquean RET Ahora están aprobados para el carcinoma medular de tiroides avanzado.

Las células más afectadas son las células C de la tiroides, que normalmente producen una hormona llamada calcitonina . Estas células dan origen al carcinoma medular de tiroides, y la calcitonina que liberan sirve como prueba sanguínea para monitorizar la enfermedad.

Las dos formas de MEN2

El síndrome MEN2 se divide en dos formas, que comparten el cáncer de tiroides pero difieren en casi todo lo demás.

Hombres 2A

El MEN2A representa aproximadamente el 95% de los casos. Implica:

Carcinoma medular de tiroides — En casi todos los portadores, suele aparecer en la infancia o al principio de la edad adulta.
Feocromocitoma - Un tumor en la glándula suprarrenal, presente en aproximadamente el 50% de los portadores, que suele afectar a ambas glándulas. Estos tumores liberan hormonas que pueden provocar episodios de hipertensión, dolor de cabeza, sudoración y palpitaciones.
Glándulas paratiroides hiperactivas — En aproximadamente el 20% al 30% de los casos, generalmente causados por Agrandamiento de una o más glándulas adenoma paratiroideo, elevando el nivel de calcio en la sangre.

Algunas familias con MEN2A presentan características adicionales: una zona de piel engrosada y con picazón entre los omóplatos causada por depósitos de amiloide , o la enfermedad de Hirschsprung, una afección intestinal presente desde el nacimiento. Las familias en las que el carcinoma medular de tiroides es la única característica se clasificaban anteriormente como carcinoma medular de tiroides familiar; ahora se consideran parte de MEN2A.

HOMBRES2B

El MEN2B representa aproximadamente el 5% de los casos y es la forma más grave. Implica:

Carcinoma medular de tiroides — En prácticamente todos los portadores, y mucho antes que en el síndrome MEN2A. Se ha detectado en bebés de tan solo unas semanas de vida.
Feocromocitoma - En aproximadamente el 50%, como en el MEN2A.
Sin afectación de las glándulas paratiroides. La hiperactividad de las glándulas paratiroides no forma parte del síndrome MEN2B.
Características físicas presentes desde la primera infancia — Pequeños bultos llamados neuromas mucosos en los labios y la lengua, labios engrosados, una complexión alta y delgada con extremidades largas y articulaciones laxas, y ganglioneuromas en la pared intestinal, que provocan estreñimiento u otros problemas digestivos desde la infancia.

Estas características físicas suelen aparecer antes que el cáncer, y reconocerlas es fundamental para el diagnóstico de esta afección. Aproximadamente tres cuartas partes de los casos de MEN2B se originan por una mutación genética reciente, en lugar de una hereditaria, por lo que generalmente no hay antecedentes familiares que despierten sospechas, y los signos físicos son la única pista. Más del 95 % de los casos de MEN2B son causados por una única mutación, en una posición del gen conocida como M918T.

Cómo se estima el riesgo y por qué importa el cambio genético específico.

En la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario, las cifras de riesgo se presentan en rangos amplios y los antecedentes familiares las modifican. El MEN2 es diferente. La relación entre la alteración específica del gen RET y la evolución de la enfermedad es tan estrecha que el tratamiento se basa casi por completo en el resultado del informe.

Los cambios se clasifican en tres categorías, según la precocidad y la fiabilidad con que se desarrolla el carcinoma medular de tiroides:

Máximo riesgo — La mutación M918T, que causa casi todos los casos de MEN2B, provoca que el carcinoma medular de tiroides se desarrolle a una edad más temprana, y se ha informado de su diseminación a los ganglios linfáticos durante el primer año de vida.
Alto riesgo — Cambios en la posición 634, la causa más común del MEN2A clásico, y el cambio A883F. El cáncer generalmente se desarrolla en la primera infancia.
Riesgo moderado — Todos los demás RET cambios. El cáncer generalmente se desarrolla más tarde, a veces no hasta la edad adulta, y se comporta de manera menos predecible.

Junto a estas categorías, existen dos cualificaciones.

El comportamiento varía dentro de cada grupo. Algunas personas con cambios de riesgo moderado desarrollan cáncer en la infancia, mientras que otras llegan a la mediana edad sin padecerlo; por lo tanto, la categoría establece un punto de partida, no un calendario fijo. Estudios recientes también sugieren que, una vez desarrollado el carcinoma medular de tiroides, la edad a la que se detecta predice mejor el pronóstico que la categoría de riesgo, lo que refuerza, en lugar de debilitar, el argumento a favor de la actuación temprana.

Las cifras sobre el carcinoma medular de tiroides también describen lo que sucede sin tratamiento. La cirugía tiroidea preventiva ha reducido la mortalidad por este cáncer en portadores del gen RET de entre un 15 % y un 20 % a aproximadamente un 5 %. Un portador que lee que el cáncer es casi inevitable está leyendo sobre la evolución natural de una enfermedad que el tratamiento actual está diseñado para interrumpir.

¿Quién debería hacerse la prueba?

Las pruebas genéticas para RET se ofrecen cuando:

El carcinoma medular de tiroides se diagnostica a cualquier edad. Aproximadamente una cuarta parte de estos cánceres son hereditarios, y se recomienda realizar pruebas a todas las personas diagnosticadas, independientemente de sus antecedentes familiares.
Un padre, un hermano o un hijo lleva una RET el cambioo ha sido diagnosticado con MEN2.
Se diagnostica feocromocitoma, particularmente a una edad temprana o cuando afecta a ambas glándulas suprarrenales.
Las características físicas del MEN2B están presentes, incluyendo neuromas mucosos, labios engrosados o problemas intestinales inexplicables desde la infancia.
Se informa hiperplasia de células C en una muestra de tiroides, lo que significa un aumento en el número de células de las que surge el carcinoma medular de tiroides.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas genéticas de la línea germinal se realizan con una muestra de sangre o saliva y examinan el ADN con el que nació una persona. El laboratorio secuencia el gen RET , generalmente como parte de un panel, utilizando secuenciación de próxima generación.

Lo más importante en el informe no es simplemente si se detectó un cambio, sino cuál . Dado que la posición determina la categoría de riesgo y, por lo tanto, el momento de la cirugía, el informe debe indicar el codón específico. Si su informe menciona un cambio y no se le ha indicado a qué categoría de riesgo pertenece, pregunte al respecto.

Los análisis de sangre se utilizan junto con el resultado genético, no en lugar de él. La calcitonina mide la actividad de las células C y aumenta antes de que el cáncer sea visible, por lo que ayuda a determinar el momento óptimo para la cirugía dentro del período que define el resultado genético. Los análisis de sangre u orina para detectar las hormonas liberadas por el feocromocitoma, y el calcio en sangre para las glándulas paratiroides, completan el seguimiento.

Cómo se informan los resultados

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o fuertemente esperado, que hará que el RET Proteína hiperactiva. Esto confirma el MEN2, y el informe debe especificar la posición exacta.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero se desconoce su efecto. Esto es No un resultado positivo. Se maneja como si fuera negativo, con un seguimiento guiado por los antecedentes familiares, y nunca es motivo para extirpar la glándula tiroides de un niño. Nuestro artículo sobre variantes de significado incierto Explica este resultado en detalle.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva, que normalmente no se comunica.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectaron cambios en los genes analizados.

Qué significa el resultado

Una variante patogénica o probablemente patogénica confirma el síndrome MEN2. El cambio específico determina la categoría de riesgo, la edad a la que se planifica la cirugía de tiroides y qué otras glándulas requieren seguimiento. Cada hijo, hermano y progenitor tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma variante.

Un resultado negativo significa dos cosas diferentes:

Verdadero negativo — Ya se conoce un cambio específico en su familia, y usted dio negativo en la prueba para ese cambio en particular. No lo heredó, no necesita cirugía preventiva ni seguimiento, y sus hijos no pueden heredarlo de usted. Para un niño en una familia afectada, este resultado pone fin a lo que de otro modo sería una vigilancia de por vida.
Negativo poco informativo — No se ha detectado ningún cambio en ningún miembro de la familia. En una persona diagnosticada con carcinoma medular de tiroides, esto significa que lo más probable es que el cáncer no sea hereditario. Cuando existe un patrón familiar marcado y no se encuentra ningún cambio, se puede recomendar un seguimiento basado en los antecedentes familiares.

Cambios en la línea germinal versus cambios somáticos del gen RET

Una alteración en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en todas las células y puede transmitirse a los hijos. Eso es el síndrome MEN2.

Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida, existe solo en las células tumorales y no puede ser heredado.

Aproximadamente la mitad de los carcinomas medulares de tiroides no hereditarios presentan una mutación somática del gen RET dentro del tumor, con mayor frecuencia la misma mutación M918T que causa el síndrome MEN2B cuando se hereda. Por lo tanto, la misma mutación implica consecuencias completamente diferentes según su localización. Un informe de secuenciación tumoral que mencione la mutación RET no establece el diagnóstico de MEN2, y para confirmarlo se requiere una prueba genética independiente en sangre o saliva. Dado que una cuarta parte de todos los carcinomas medulares de tiroides resultan ser hereditarios, se recomienda esta prueba a todas las personas con este diagnóstico.

El gen RET también está implicado en el cáncer de una tercera forma que suele generar confusión. En algunos cánceres de tiroides y pulmón, una parte del gen RET se une a otro gen, formando lo que se denomina una fusión. Se trata de eventos somáticos sin componente hereditario, y nuestro artículo sobre mutaciones y fusiones del gen RET en el cáncer de tiroides los aborda en detalle.

Vigilancia y reducción de riesgos

Extirpación preventiva de la glándula tiroides

Esta es la intervención principal en el síndrome MEN2, y su justificación difiere de la cirugía preventiva en otros síndromes hereditarios. El carcinoma medular de tiroides se desarrolla en casi todos los portadores, puede diseminarse a los ganglios linfáticos muy pronto y, una vez diseminado, es difícil de curar. La extirpación de la glándula antes de que se desarrolle el cáncer es muy eficaz, y la hormona tiroidea que produce puede reemplazarse con una pastilla diaria.

El momento oportuno se ajusta a la categoría de riesgo:

Mayor riesgo (M918T, MEN2B) — Tiroidectomía total durante el primer año de vida, idealmente en los primeros meses. Los recién nacidos presentan niveles elevados de calcitonina de forma natural, por lo que este factor no influye en el momento de la intervención en este grupo.
Alto riesgo (codón 634, A883F) — Tiroidectomía total a los 5 años o antes, y antes si aumenta la calcitonina.
Riesgo moderado — Se medirá la calcitonina cada seis a doce meses a partir de los 5 años aproximadamente, y se realizará una cirugía en la infancia o al principio de la edad adulta, en función del momento en que comience a aumentar la calcitonina.

La decisión de extirpar los ganglios linfáticos del cuello al mismo tiempo depende de la categoría de riesgo y del nivel de calcitonina antes de la cirugía. Su extirpación aumenta el riesgo de la intervención, por lo que se realiza solo cuando la probabilidad de afectación lo justifica, en lugar de hacerlo de forma rutinaria.

Las consecuencias de la cirugía son permanentes y merecen una descripción detallada. Deberá tomar hormona tiroidea diariamente de por vida, y su dosis se ajustará según los análisis de sangre. Las glándulas paratiroides se encuentran junto a la tiroides y pueden lesionarse o extirparse durante la operación, lo que puede ocasionar la necesidad de suplementos de calcio y vitamina D de forma indefinida. El nervio que inerva la laringe discurre junto a la tiroides y también puede verse afectado, alterando la voz. En manos expertas, estas complicaciones son poco frecuentes, y esta es una de las razones principales por las que la cirugía en niños debe ser realizada por un cirujano con amplia experiencia.

Monitorización de las glándulas suprarrenales

La detección del feocromocitoma se realiza mediante análisis de sangre u orina que miden las hormonas que liberan estos tumores, generalmente de forma anual. Comienza alrededor de los 11 años para las personas en las categorías de riesgo más alto y alto, y alrededor de los 16 años para la categoría de riesgo moderado.

Detectar un feocromocitoma antes de que cause síntomas es fundamental por una razón específica: un feocromocitoma no diagnosticado puede provocar un aumento peligroso de la presión arterial durante cualquier intervención quirúrgica o durante el embarazo. Por lo tanto, se realiza un cribado antes de planificar cualquier cirugía. Cuando se encuentra un tumor, se extirpa la glándula suprarrenal y, siempre que sea posible, los cirujanos procuran preservar parte de ella, ya que estos tumores suelen afectar a ambos lados.

Monitorización de las glándulas paratiroides

Para el síndrome MEN2A, se realiza un control anual del calcio en sangre a partir de la misma edad que la prueba de detección de las glándulas suprarrenales. La hiperactividad de las glándulas paratiroides se presenta en una minoría de personas y suele ser leve. El tratamiento consiste en la extirpación de las glándulas afectadas, a menudo durante la misma intervención quirúrgica que la tiroides si el problema ya está presente.

Si se desarrolla cáncer

El carcinoma medular de tiroides detectado precozmente y localizado en la tiroides suele curarse mediante cirugía. En los casos en que se ha diseminado o reaparece, los fármacos que bloquean la proteína RET , como selpercatinib y pralsetinib, son eficaces y actualmente constituyen el tratamiento de elección. Estos medicamentos funcionan especialmente bien en este contexto porque actúan sobre la anomalía específica que impulsa el cáncer. Posteriormente, se utilizan la calcitonina y un segundo marcador sanguíneo para monitorizar la posible recurrencia de la enfermedad.

Realizar pruebas a los miembros de la familia

El síndrome MEN2 se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que una sola copia alterada lo causa. Cada hijo, hermano y progenitor de un portador tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración, y se transmite tanto por vía paterna como materna.

A los niños se les realizan pruebas genéticas en la infancia o la primera infancia, y esto no se pospone. El motivo es el mismo que para la cirugía: para las alteraciones de mayor riesgo, se planifica una operación durante el primer año de vida, y para las de alto riesgo, antes de los 5 años. Las pruebas al nacer o poco después son habituales cuando se sabe que uno de los padres es portador de una alteración genética, y en una familia con MEN2B, se puede realizar la prueba al recién nacido en cuestión de semanas. Esta es una de las edades más tempranas en las que se ofrecen pruebas genéticas para evaluar el riesgo de cáncer, y la justificación es que un niño con resultado positivo necesita cirugía, mientras que un niño con resultado negativo no necesita nada.

Dado que aproximadamente tres cuartas partes de los casos de MEN2B se deben a una mutación genética, los padres de un niño afectado generalmente no la padecen. Aun así, se pueden ofrecer pruebas, ya que en ocasiones un progenitor puede portar la mutación solo en algunas de sus células.

Las personas portadoras que planean formar una familia a veces preguntan si pueden evitar el cambio genético en sus hijos. Las pruebas genéticas preimplantacionales, que analizan los embriones creados mediante FIV antes de su transferencia, y las pruebas prenatales están disponibles en muchos lugares. Un servicio de genética y un especialista en fertilidad pueden analizar estas opciones en conjunto.

Qué pasa después

A las personas diagnosticadas con carcinoma medular de tiroides se les realiza una prueba genética de inmediato, ya que el resultado determina si los familiares necesitan hacerse la prueba y si se deben revisar las glándulas suprarrenales antes de cualquier cirugía posterior.

Para un portador identificado mediante pruebas familiares, el trabajo consiste en planificar la cirugía de tiroides a la edad que indica la categoría de riesgo y establecer un seguimiento de las glándulas suprarrenales y paratiroides.

Un equipo multidisciplinario, que incluye endocrinología, cirugía endocrina y genética, suele coordinar la atención; en el caso de los niños, participan un endocrinólogo pediátrico y un cirujano pediátrico. Es habitual derivar al paciente a un centro especializado en esta afección, ya que tanto la planificación del tratamiento como la propia cirugía se benefician de la experiencia.

En esta afección, las familias desempeñan un papel fundamental, ya que los padres toman decisiones por los bebés y los niños pequeños, y a menudo son portadores de la misma alteración genética. El apoyo psicológico es habitual en centros especializados, y las organizaciones de pacientes con MEN2 conectan a familias que se enfrentan a las mismas decisiones.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Qué específico? RET Se detectó un cambio, ¿y en qué categoría de riesgo se encuadra?
¿Tengo MEN2A o MEN2B, y qué significa eso en cuanto a las glándulas afectadas?
¿A qué edad debería realizarse la cirugía de tiroides en mi caso o en el de mi hijo/a?
¿Cuál es mi nivel de calcitonina y cómo se utilizará para determinar el momento adecuado para su administración?
¿Se extirparán los ganglios linfáticos del cuello en la misma operación?
¿Cuáles son los riesgos de la cirugía y cuántas de estas operaciones realiza el cirujano cada año?
¿En qué consistirá el tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo después de la cirugía?
¿Cuándo y con qué frecuencia se deben realizar pruebas de detección de feocromocitoma?
¿Debería revisarme las glándulas suprarrenales antes de cualquier otra operación o antes de quedar embarazada?
¿Cuándo debo hacerme un análisis de las glándulas paratiroides y del calcio en sangre?
¿Cuáles de mis familiares deberían hacerse la prueba y a qué edad deberían hacérsela a mis hijos?
¿Deberíamos acudir a un centro especializado en esta afección?
Si el cáncer se desarrolla o reaparece, ¿sería un RET¿Sería una opción la medicación bloqueadora?
¿Mi familia tiene acceso a apoyo psicológico o a alguna organización de pacientes?