por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 30, 2026
Si su informe de patología o los resultados de su prueba genética mencionan un mutación RET Fusión RET, estos se refieren a dos tipos distintos de cambio en el RET genes que desempeñan funciones importantes en diferentes tipos de cáncer de tiroides. Las mutaciones RET, en las que se altera una letra específica del código genético, son el principal impulsor de carcinoma medular de tiroides y están estrechamente vinculadas a un síndrome hereditario que puede afectar a varios miembros de la familia. Fusiones RET: en las que RET El gen se une anormalmente a otro gen; se encuentran en un subconjunto de carcinomas papilares de tiroides y se han convertido en un objetivo terapéutico importante en la enfermedad avanzada. Comprender qué tipo de alteración del gen RET presenta y en qué tipo de cáncer es fundamental para entender las implicaciones del resultado para su tratamiento y para su familia.
Qué busca la prueba
El RET El gen proporciona las instrucciones para la producción de una proteína receptora —también llamada RET— que se encuentra en la superficie de ciertas células y recibe señales que les indican a la célula que crezca, se divida y sobreviva. En las células sanas, este receptor se activa solo cuando llega la señal correcta y se desactiva una vez que la señal ha pasado.
En el cáncer de tiroides, dos tipos de cambios fundamentalmente diferentes pueden alterar este comportamiento normal:
- Mutaciones puntuales del gen RET. Un punto mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. Se trata de un cambio en una ubicación específica del código genético: una sola letra de la secuencia de ADN se altera de tal manera que modifica la forma o el comportamiento de la proteína RET. En el carcinoma medular de tiroides, las mutaciones puntuales específicas en el receptor RET lo mantienen permanentemente activo, impulsando continuamente señales de crecimiento incluso en ausencia de estimulación externa. Estas mutaciones son altamente específicas en su ubicación: ciertos codones (posiciones en el gen) mutan con mucha más frecuencia que otros, y el codón específico afectado predice tanto el riesgo de enfermedad agresiva como la probabilidad de síndromes de cáncer hereditario en la familia.
- Fusiones RET. Una fusión ocurre cuando un reordenamiento estructural en los cromosomas de la célula cancerosa provoca la RET Un gen se rompe y se une a otro gen, creando un gen híbrido anormal. La proteína de fusión producida por este gen híbrido contiene el dominio de señalización activo de RET unido permanentemente a otra proteína, lo que produce un receptor que se mantiene activado continuamente. Las fusiones de RET se encuentran en el carcinoma papilar de tiroides, no en el carcinoma medular de tiroides, y son cambios somáticos: surgen en las células cancerosas durante la vida de una persona y no son hereditarias.
Estos dos tipos de alteración del gen RET se comportan de manera diferente, aparecen en distintos subtipos de cáncer de tiroides y tienen implicaciones diferentes para el tratamiento y el riesgo hereditario. El resto de este artículo los aborda por separado.
Mutaciones del gen RET en el carcinoma medular de tiroides
¿Por qué se realiza la prueba?
La prueba RET es una parte fundamental del estudio diagnóstico de todos los pacientes con carcinoma medular de tiroides. Cumple dos propósitos igualmente importantes.
El primer paso es determinar si el cáncer tiene una causa hereditaria. Aproximadamente el 25 % de los carcinomas medulares de tiroides son causados por una mutación germinal hereditaria del gen RET, lo que significa que la mutación estaba presente desde el nacimiento y existe en todas las células del cuerpo, no solo en el tumor. Los pacientes con mutaciones germinales del gen RET tienen un alto riesgo de desarrollar carcinoma medular de tiroides a lo largo de su vida, y muchos también presentan un mayor riesgo de otros tumores como parte de un síndrome hereditario llamado neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). La identificación de una mutación germinal permite realizar pruebas a los familiares y, si son portadores, someterse a cirugía preventiva o vigilancia antes de que se desarrolle el cáncer.
El segundo objetivo es orientar el tratamiento en casos de enfermedad avanzada o metastásica. Cuando el carcinoma medular de tiroides se ha extendido más allá del cuello y requiere terapia sistémica, la mutación específica del gen RET identificada —o la confirmación de que no existe ninguna mutación— determina la elección entre los inhibidores dirigidos del gen RET y otros agentes sistémicos.
Mutaciones germinales versus mutaciones somáticas del gen RET
Al igual que las pruebas BRCA en el cáncer de ovario, las pruebas RET en el carcinoma medular de tiroides distinguen entre dos tipos de mutación con diferentes implicaciones:
- Mutación germinal del gen RET. Se encuentra en la sangre, presente en todas las células del cuerpo. Esto significa que la mutación es hereditaria y puede transmitirse a los hijos biológicos. Aproximadamente el 25 % de los casos de carcinoma medular de tiroides son causados por mutaciones germinales del gen RET. Se recomienda realizar pruebas genéticas a todos los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) de una persona con una mutación germinal del gen RET, ya que los portadores pueden desarrollar carcinoma medular de tiroides, a menudo a una edad más temprana y de forma más agresiva que en los casos esporádicos. La tiroidectomía preventiva realizada antes de que se desarrolle el cáncer es altamente efectiva.
- Mutación somática del gen RET. Se encuentra únicamente en las células tumorales, no en la sangre. Esto significa que la mutación se desarrolló en el cáncer durante la vida de la persona y no es hereditaria. Aproximadamente entre el 40 % y el 50 % de los carcinomas medulares de tiroides esporádicos (no hereditarios) presentan mutaciones somáticas en el gen RET. Una mutación somática no afecta a los familiares ni indica un síndrome hereditario.
Debido a que la distinción entre la línea germinal y la somática tiene implicaciones tan importantes para los familiares, la práctica habitual consiste en realizar tanto pruebas tumorales como pruebas genéticas de la línea germinal en sangre a todos los pacientes diagnosticados con carcinoma medular de tiroides, incluso a aquellos sin antecedentes familiares de la enfermedad. Una proporción significativa de portadores de la línea germinal no tiene antecedentes familiares que lo sugieran.
MEN2 y estratificación de riesgo específica por codones
Cuando se identifica una mutación germinal en el gen RET, el codón específico (posición en el gen) que está mutado determina qué síndrome hereditario padece el paciente y cuán agresivo es probable que se comporte el carcinoma medular de tiroides. Esto se denomina estratificación de riesgo específica por codón y orienta directamente las decisiones sobre la cirugía preventiva.
Los tres síndromes hereditarios asociados con mutaciones germinales del gen RET son:
- Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN2A). El síndrome RET hereditario más común. Además del carcinoma medular de tiroides, los pacientes con MEN2A tienen un mayor riesgo de feocromocitoma (un tumor de la glándula suprarrenal que produce adrenalina) e hiperparatiroidismo (hiperactividad de las glándulas paratiroides, que causa niveles elevados de calcio). El MEN2A es causado por mutaciones en varios codones, siendo el más frecuente el codón 634. El momento recomendado para la tiroidectomía preventiva depende del codón específico.
- Neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (MEN2B). Un síndrome menos frecuente pero más agresivo, causado casi exclusivamente por una mutación en el codón 918. El carcinoma medular de tiroides en el síndrome MEN2B tiende a desarrollarse en la infancia o la primera infancia y es la forma más agresiva de carcinoma medular de tiroides hereditario. Se recomienda la tiroidectomía preventiva durante los primeros seis meses de vida para los lactantes con esta mutación. El síndrome MEN2B también se asocia con feocromocitoma y con rasgos físicos característicos, como neuromas mucosos (pequeñas protuberancias en los labios y la lengua) y una complexión alta y delgada.
- Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). Una forma de carcinoma medular de tiroides hereditario sin los otros tumores que se observan en MEN2A o MEN2B. Las mutaciones en codones de menor riesgo causan el carcinoma medular de tiroides familiar y generalmente se asocian con una edad de inicio más tardía y un curso menos agresivo que MEN2A o MEN2B.
Según los datos de riesgo específicos de cada codón, la Asociación Americana de Tiroides clasifica las mutaciones germinales del gen RET en tres categorías de riesgo: riesgo máximo, riesgo alto y riesgo moderado. Cada categoría incluye recomendaciones específicas sobre el momento de la tiroidectomía preventiva y la frecuencia de las pruebas bioquímicas. Si se identifica una mutación germinal del gen RET, su asesor genético y su endocrinólogo le explicarán a qué categoría corresponde su mutación y qué implican las recomendaciones para usted y sus familiares portadores.
Cómo se realiza la prueba
Las pruebas RET en el carcinoma medular de tiroides se realizan en dos tipos de muestras:
Las pruebas de línea germinal se realizan en una muestra de sangre. Se extrae ADN de los glóbulos blancos, que portan el código genético constitucional del paciente, y se analiza mediante secuenciación para buscar mutaciones en todo el genoma. RET gen. Esta prueba se realiza a través de una clínica de genética o un programa de oncología y va acompañada de asesoramiento genético antes y después de la prueba.
Las pruebas de tumores se realizan en el tejido obtenido durante la cirugía o biopsiaEl ADN de las células tumorales se analiza utilizando secuenciación de próxima generación (NGS), que puede identificar mutaciones puntuales en el RET Se analizan genes, así como otras alteraciones clínicamente relevantes, en una sola prueba. La mutación encontrada en el tejido tumoral se compara con el resultado de la línea germinal para determinar si su origen es somático o germinal.
Cómo se informan los resultados
Los resultados de la línea germinal RET se suelen informar de la siguiente manera:
- Se ha detectado una variante patógena o probablemente patógena. Se ha identificado una mutación que se sabe o se sospecha firmemente que causa la enfermedad. El informe especificará el codón afectado, la mutación exacta y la categoría de riesgo del síndrome asociado. Este es un resultado positivo con implicaciones directas para el paciente y su familia.
- No se detectó ninguna variante patógena. No se identificó ninguna mutación germinal del gen RET. Este resultado hace improbable el síndrome MEN2 hereditario, aunque no descarta por completo el riesgo de cáncer hereditario: otros genes podrían ser relevantes en casos raros, y sigue siendo apropiado consultar con un genetista para obtener una evaluación completa.
- Variante de significado incierto (VUS). Un cambio en el RET Se identificó el gen, pero aún no se ha establecido su relevancia clínica. Los resultados de las variantes de significado incierto (VUS) no deben utilizarse para tomar decisiones terapéuticas y requieren consulta con un asesor genético. Las clasificaciones pueden actualizarse con el tiempo a medida que se acumulan más datos.
Los informes de pruebas de tumores somáticos describirán la mutación específica encontrada en el tumor, su ubicación en el gen y pueden incluir información relevante para determinar la elegibilidad para la terapia dirigida.
Qué significa el resultado para el tratamiento.
Para la mayoría de los pacientes con carcinoma medular de tiroides localizado, el resultado de la prueba RET influye más en la evaluación del riesgo hereditario y el manejo familiar que en el tratamiento quirúrgico inicial: la tiroidectomía total con disección cervical central es el enfoque estándar independientemente del estado de la prueba RET. Sin embargo, en pacientes con carcinoma medular de tiroides avanzado, recurrente o metastásico que requiere terapia sistémica, el resultado de la prueba RET se vuelve directamente relevante para el tratamiento.
Selpercatinib (Retevmo) y pralsetinib (Gavreto) son inhibidores selectivos de RET aprobados para el carcinoma medular de tiroides con mutación RET. Estos fármacos bloquean la proteína RET constitutivamente activa con alta precisión. En el ensayo LIBRETTO-001, selpercatinib logró una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente el 69 % en pacientes previamente tratados con carcinoma medular de tiroides con mutación RET, con una duración media de la respuesta superior a dos años. Las tasas de respuesta en pacientes sin tratamiento previo fueron incluso mayores. Pralsetinib mostró una eficacia comparable en el ensayo ARROW, con una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente el 60 % en pacientes previamente tratados.
Estos resultados representan un avance sustancial con respecto a los inhibidores multiquinasa más antiguos —vandetanib y cabozantinib— que inhiben RET, entre otros muchos objetivos, y que anteriormente eran las principales opciones sistémicas para el carcinoma medular de tiroides avanzado. Los inhibidores selectivos de RET logran tasas de respuesta más altas con un perfil de efectos secundarios más manejable.
No se espera que los tumores sin mutación RET —aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de los carcinomas medulares de tiroides esporádicos presentan mutaciones RAS, y una pequeña proporción no presenta ninguna de las dos— respondan a los inhibidores selectivos de RET. En estos casos, se considera vandetanib, cabozantinib o la participación en un ensayo clínico como opciones de tratamiento sistémico.
Fusiones de RET en el carcinoma papilar de tiroides
¿Por qué se realiza la prueba?
Las fusiones RET se encuentran en aproximadamente el 10-20% de carcinomas papilares de tiroides En general, se observan tasas considerablemente más altas en poblaciones específicas: se encuentran en hasta el 50-60% de los carcinomas papilares de tiroides que se presentan en personas expuestas a radiación durante la infancia (incluidos los supervivientes del accidente nuclear de Chernóbil y los pacientes que recibieron radioterapia en el cuello durante la infancia) y en hasta el 40-70% de los carcinomas papilares de tiroides diagnosticados en niños y adolescentes. Las fusiones RET activan la misma vía de señalización de crecimiento MAPK que las mutaciones BRAF V600E y producen un cuadro clínico similar: carcinoma papilar de tiroides con tendencia a metástasis en los ganglios linfáticos y extensión extratiroidea.
Las pruebas de fusión RET en el carcinoma papilar de tiroides se realizan por dos razones. En pacientes con biopsias de nódulos tiroideos indeterminadas, la identificación de una fusión RET aumenta considerablemente la probabilidad de que el nódulo sea maligno y puede orientar la decisión de proceder con la cirugía. En pacientes con carcinoma papilar de tiroides avanzado o refractario al yodo radiactivo que requiere terapia sistémica, una fusión RET permite determinar la elegibilidad para el tratamiento con inhibidores selectivos de RET.
Cómo se realiza la prueba
Las fusiones de RET en el carcinoma papilar de tiroides se detectan mediante secuenciación de próxima generación — Idealmente, la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en ARN, que secuencia directamente el transcrito de fusión y es el método más sensible para detectar reordenamientos. La NGS basada en ADN también puede identificar fusiones RET a nivel genómico. Hibridación in situ por fluorescencia La técnica FISH permite detectar reordenamientos del gen RET mediante sondas de señal dividida y puede utilizarse en centros donde la secuenciación de nueva generación (NGS) no está disponible de forma rutinaria para el estudio de nódulos tiroideos. Todas las pruebas se realizan en tejido tumoral obtenido mediante cirugía o biopsia.
Las fusiones de RET son cambios somáticos; no están presentes en las células normales y no son hereditarias. No se recomienda realizar pruebas genéticas de línea germinal en sangre cuando se identifica una fusión de RET en un carcinoma papilar de tiroides. Esta es una distinción importante con respecto a las mutaciones de RET en el carcinoma medular de tiroides, donde las pruebas genéticas de línea germinal forman parte del estudio diagnóstico estándar.
Cómo se informan los resultados
Los resultados de la fusión RET se informan como fusión detectada o no detectada. Cuando se detecta una fusión, el informe generalmente identifica el gen asociado (entre los genes asociados comunes en el carcinoma papilar de tiroides se incluyen CCDC6, NCOA4 y otros) y puede describir el punto de ruptura específico. El gen asociado no modifica la implicación fundamental del tratamiento; el hallazgo relevante es la presencia de una fusión RET, independientemente del gen asociado.
Qué significa el resultado para el tratamiento.
En la mayoría de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides localizado, el resultado de la fusión RET se utiliza principalmente para el diagnóstico y la estratificación del riesgo, en lugar de para iniciar directamente una terapia farmacológica dirigida. Las fusiones RET se asocian con una mayor tasa de metástasis en los ganglios linfáticos en comparación con los carcinomas papilares RET-negativos, lo que puede influir en la extensión de la cirugía y el seguimiento.
En pacientes con carcinoma papilar de tiroides avanzado, irresecable o refractario al yodo radiactivo, la presencia de una fusión del gen RET permite determinar la elegibilidad para la terapia con inhibidores selectivos de RET. Selpercatinib está aprobado para el tratamiento de cánceres de tiroides con fusión de RET, incluido el carcinoma papilar de tiroides, que son refractarios al yodo radiactivo y requieren tratamiento sistémico. En el ensayo LIBRETTO-001, selpercatinib logró una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente el 79 % en pacientes previamente tratados con cánceres de tiroides con fusión de RET, con una duración media de la respuesta superior a 18 meses. Este resultado es muy favorable en comparación con los inhibidores de multiquinasas utilizados previamente en este contexto.
Si su carcinoma papilar de tiroides está localizado y ha sido tratado con éxito mediante cirugía y yodo radiactivo, es menos probable que el resultado de la fusión RET influya directamente en las decisiones de tratamiento posteriores. Sin embargo, sigue formando parte del perfil molecular utilizado para evaluar el riesgo de recurrencia.
Implicaciones para los miembros de la familia
Las implicaciones hereditarias de un resultado RET dependen totalmente del tipo de alteración encontrada y del tipo de cáncer:
- Mutación germinal del gen RET (carcinoma medular de tiroides). Este hallazgo es hereditario y tiene implicaciones directas para los familiares biológicos. Cada familiar de primer grado tiene un 50 % de probabilidad de portar la misma mutación. Los familiares que den positivo pueden acceder a una tiroidectomía preventiva y a la vigilancia adecuada para otros tumores asociados al MEN2. Este es uno de los hallazgos de cáncer hereditario más relevantes en oncología: la cirugía preventiva realizada antes de que se desarrolle el carcinoma medular de tiroides es prácticamente curativa. Un asesor genético le guiará en el proceso de pruebas en cascada y le ayudará a abordar las conversaciones con sus familiares.
- Mutación somática del gen RET (carcinoma medular de tiroides). Se encuentra únicamente en el tumor, no es hereditario. No tiene implicaciones para los familiares.
- Fusión RET (carcinoma papilar de tiroides). Alteración somática en las células tumorales. No es hereditaria ni está presente en células normales. No tiene implicaciones para los familiares. Una fusión del gen RET en un carcinoma papilar de tiroides no indica MEN2 ni justifica la realización de pruebas genéticas de la línea germinal del gen RET ni pruebas genéticas en cascada en la familia.
Qué pasa después
Para pacientes con carcinoma medular de tiroidesSi aún no se ha realizado la prueba genética RET, se debe programar, idealmente a través de una clínica de genética o un programa de endocrinología con experiencia en cáncer de tiroides hereditario. Esto aplica incluso cuando no hay antecedentes familiares de carcinoma medular de tiroides, ya que una proporción significativa de portadores de la mutación germinal no presenta antecedentes familiares conocidos. Si se confirma una mutación germinal, un asesor genético coordinará las pruebas en cascada para los familiares y les aconsejará sobre el momento adecuado para implementar medidas preventivas en quienes den positivo.
Si el carcinoma medular de tiroides se ha diseminado más allá de lo que permite la cirugía, o si reaparece tras el tratamiento inicial, su oncólogo revisará el resultado de la mutación RET como parte de la planificación de la terapia sistémica. Si se detecta una mutación RET, se analizará la terapia con inhibidores selectivos de RET, como selpercatinib o pralsetinib. Si no se detecta ninguna mutación RET, se considerarán otras opciones sistémicas, como vandetanib, cabozantinib o ensayos clínicos.
Para pacientes con carcinoma papilar de tiroidesSi el cáncer está localizado y responde al tratamiento estándar, el resultado de la fusión RET se incorporará a la estratificación del riesgo y a la planificación del seguimiento. Si el cáncer ha progresado a una etapa avanzada o refractaria al yodo radiactivo, su oncólogo le explicará las opciones de terapia dirigida, incluido selpercatinib si existe una fusión RET, junto con otros agentes sistémicos como lenvatinib o sorafenib.
Para los pacientes con cualquiera de los dos tipos de cáncer a los que aún no se les ha realizado una prueba molecular, conviene preguntar a su endocrinólogo u oncólogo si la prueba está disponible y es apropiada para su situación.
Preguntas para hacerle a su médico
- ¿Se ha realizado la prueba RET en mi tumor? En caso afirmativo, ¿se identificó alguna mutación o fusión?
- Si tengo carcinoma medular de tiroides, ¿se me ha realizado la prueba genética RET en la línea germinal? Si no es así, ¿cómo puedo acceder a ella?
- Si se confirma una mutación germinal del gen RET, ¿qué significa el codón específico para mi riesgo y el momento oportuno para tomar medidas adicionales?
- ¿Deberían hacerse la prueba mis familiares? ¿Cómo debería comunicarles los resultados?
- Si mi cáncer está avanzado o ha dejado de responder al yodo radiactivo, ¿puedo optar a un inhibidor selectivo de RET como selpercatinib o pralsetinib?
- Si no se detecta ninguna alteración del gen RET, ¿qué otras alteraciones moleculares se encontraron y alguna de ellas es susceptible de tratamiento?
- ¿Hay ensayos clínicos que deba conocer en función de mi resultado de RET?
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