Linfoma difuso de células B grandes positivo para VEB: Cómo entender su informe patológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
21 de Abril, 2026

Linfoma difuso de células B grandes positivo para EBV (DLBCL positivo para EBV) es un cáncer de sangre agresivo que comienza en Células B — los glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir las infecciones mediante la producción de anticuerpos. Es un subtipo específico de linfoma difuso de células B grandes definido por la presencia de Virus de Epstein-Barr (EBV) dentro de las células del linfoma. El VEB es un virus extremadamente común: la mayoría de las personas se infectan durante la infancia o la edad adulta temprana, donde generalmente causa mononucleosis ("mono") y luego persiste silenciosamente de por vida sin causar problemas. En raras ocasiones, el VEB puede evadir la vigilancia inmunitaria y contribuir directamente al desarrollo del linfoma. El DLBCL positivo para VEB se denominaba anteriormente "linfoma difuso de células B grandes positivo para VEB en ancianos", pero este nombre se cambió porque ahora se sabe que la enfermedad ocurre no solo en personas mayores, sino en cualquier persona cuyo sistema inmunitario no pueda controlar adecuadamente las células B infectadas por el VEB. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos en su informe de patología, qué significa cada término y por qué es importante para su atención médica.

¿Quiénes desarrollan linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB)?

El linfoma difuso de células B grandes positivo para EBV se desarrolla cuando el sistema inmunitario pierde su capacidad de controlar las células B infectadas por EBV, lo que les permite proliferar y acumular cambios genéticos adicionales que conducen al linfoma. Esta pérdida del control inmunitario ocurre en dos situaciones principales.

El entorno más común es senescencia inmunitaria relacionada con la edad, El debilitamiento gradual y natural de la función inmunitaria que se produce con el envejecimiento. En los adultos mayores, la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y eliminar las células infectadas por el VEB disminuye con el tiempo, razón por la cual el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para VEB se diagnostica con mayor frecuencia en personas mayores de 50 años, con una edad media de diagnóstico de aproximadamente 65 a 70 años. El riesgo aumenta progresivamente con la edad.

El segundo ajuste es deficiencia inmunitaria adquirida, un sistema inmunitario debilitado causado por una condición o tratamiento específico en lugar del envejecimiento únicamente. Esto incluye la infección por VIH (particularmente con recuentos bajos de CD4), trasplante de órganos (donde se utilizan medicamentos inmunosupresores para prevenir el rechazo), ciertas enfermedades autoinmunes tratadas con fármacos inmunosupresores y otras condiciones que afectan la vigilancia de las células T. En pacientes inmunocomprometidos, el DLBCL positivo para EBV puede desarrollarse a cualquier edad. Los pacientes en este contexto pueden ser clasificados como un trastorno linfoproliferativo asociado a inmunodeficiencia en lugar de un DLBCL positivo para EBV estándar, y esta distinción tiene implicaciones para el manejo, incluyendo si la reducción de la inmunosupresión puede ayudar a controlar el linfoma.

¿Cuáles son los síntomas del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV)?

El DLBCL positivo para EBV generalmente se presenta con inflamación de rápido crecimiento ganglios linfáticos en el cuello, las axilas o la ingle, o con masas en otros órganos donde se ha desarrollado el linfoma. Dado que el DLBCL positivo para EBV suele aparecer en sitios extraganglionares (órganos y tejidos fuera de los ganglios linfáticos), los síntomas pueden reflejar la afectación de los pulmones (tos, dificultad para respirar), el tracto gastrointestinal (dolor abdominal, sangrado, náuseas), la piel (nódulos o masas ulceradas) o el hígado.

Los síntomas constitucionales generales —denominados síntomas B— son frecuentes y prominentes en esta enfermedad. Estos incluyen fiebre (especialmente fiebres persistentes o recurrentes sin una infección evidente), sudoración nocturna profusa y una pérdida de peso significativa e involuntaria de más del 10 % del peso corporal en seis meses. La fatiga también es común. La combinación de masas de rápido crecimiento con síntomas B prominentes suele llevar a los pacientes a buscar atención médica rápidamente.

En pacientes mayores o con afecciones médicas preexistentes, la enfermedad puede confundirse inicialmente con una infección o un proceso inflamatorio antes de que la biopsia confirme el diagnóstico. Dado que el linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) es un linfoma agresivo, los síntomas pueden empeorar rápidamente en cuestión de semanas, por lo que un diagnóstico y tratamiento precoces son fundamentales.

¿Qué causa el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV)?

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) se produce por una combinación de infección por VEB y un control inmunitario inadecuado de las células B infectadas. Comprender este mecanismo dual ayuda a explicar quiénes desarrollan esta enfermedad y por qué el tratamiento de la inmunodeficiencia —cuando está presente— a veces puede ser beneficioso.

El VEB es uno de los virus más extendidos del mundo, infectando a más del 90 % de los adultos a nivel global. Tras la infección primaria, el VEB establece una infección latente de por vida dentro de las células B, lo que significa que el virus permanece inactivo dentro de las células, produciendo muy pocas proteínas virales. En personas sanas, el sistema inmunitario vigila continuamente las células infectadas por el VEB y las mantiene bajo estricto control, impidiendo que proliferen de forma anormal. Esta vigilancia inmunitaria depende de una población específica de células T (un tipo diferente de célula inmunitaria) que reconocen y eliminan las células B infectadas por el VEB al activarse.

Cuando la vigilancia de las células T falla —debido al envejecimiento, la inmunosupresión o una enfermedad—, las células B infectadas por el VEB pueden escapar a este control y comenzar a dividirse. Dentro de estas células B proliferantes, el VEB activa varios genes que impiden que la célula infectada muera cuando debería y que promueven su crecimiento continuo. Con el tiempo, las células B proliferantes infectadas por el VEB acumulan mutaciones genéticas adicionales, y un subconjunto de ellas se transforma en las células de linfoma grandes y agresivas que definen el linfoma difuso de células B grandes positivo para el VEB (DLBCL).

La enfermedad no es contagiosa: el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) no se transmite a otras personas, y el VEB ya está presente en la mayoría de los adultos. El desarrollo del linfoma refleja un fallo en el control inmunitario, no una infección nueva o inusual.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de DLBCL positivo para EBV requiere examen de tejido y no puede realizarse basándose únicamente en hallazgos clínicos, análisis de sangre o imágenes. biopsia Se requiere una biopsia de un ganglio linfático agrandado u otra zona afectada. La biopsia por escisión (extirpación de un ganglio linfático completo) es la opción preferida cuando es posible, ya que proporciona la mayor cantidad de tejido y preserva mejor los patrones arquitectónicos que ayudan al diagnóstico. La biopsia con aguja gruesa se utiliza comúnmente cuando la biopsia por escisión no es factible y suele ser suficiente.

El patólogo examina el tejido bajo el microscopio y luego realiza un panel de pruebas de laboratorio, que incluyen: inmunohistoquímica (IHC) y JABALI Hibridación in situ: para confirmar el diagnóstico y caracterizar el linfoma. La presencia del VEB en las células del linfoma, detectada mediante la prueba EBER, es la característica definitoria que distingue el DLBCL VEB-positivo del DLBCL estándar (EBV-negativo) y es necesaria para este diagnóstico. Pruebas moleculares adicionales, incluyendo: PESCADO Para detectar reordenamientos genéticos, se puede realizar en casos seleccionados. Una vez confirmado el diagnóstico, se utilizan imágenes PET/CT, análisis de sangre (incluido el LDH) y una biopsia de médula ósea para determinar la etapa de la enfermedad.

¿Qué aspecto tiene el linfoma difuso de células B grandes positivo para EBV bajo el microscopio?

Al microscopio, el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) comparte muchas características con el LDCBG estándar, pero presenta algunas distintivas. El tumor está compuesto por células B grandes y de aspecto anormal, con núcleos prominentes —los compartimentos celulares que contienen ADN— visiblemente agrandados e irregulares. Estas células grandes crecen en láminas o cúmulos difusos que reemplazan y borran (destruyen) la arquitectura normal del ganglio linfático u otro tejido, de modo que la estructura original del órgano se pierde en gran medida o por completo.

Grandes áreas de geográfico necrosis Dentro del tumor, suelen observarse parches de tejido muerto con un contorno geográfico, similar a un mapa. Esto refleja el rápido y agresivo crecimiento del linfoma, que supera su irrigación sanguínea, así como el efecto destructivo de la proliferación impulsada por el VEB sobre el tejido circundante.

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV) se clasifica en dos patrones morfológicos según el aspecto del tejido circundante:

Patrón polimórfico — Las células B anormales de gran tamaño se encuentran dispersas entre un rico fondo de células inmunitarias no cancerosas, incluidas las pequeñas linfocitos, Células de plasma, histiocitosy, a veces, eosinófilos. Este fondo refleja la respuesta inmunitaria reactiva del organismo al linfoma. El patrón polimórfico puede asemejarse al linfoma de Hodgkin bajo el microscopio.
Patrón monomórfico — Las células B grandes y anormales crecen formando densas láminas con pocas o ninguna célula inmunitaria reactiva en el fondo. Este patrón se identifica más fácilmente como un linfoma de células B grandes al microscopio.

En algunos casos, particularmente en el patrón polimórfico, las células B anormales se asemejan mucho a las células de Reed-Sternberg y sus variantes que definen linfoma de Hodgkin clásicoEstas células se denominan células tipo Hodgkin/Reed-Sternberg (células HRS). A pesar de esta semejanza, el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) no es una forma de linfoma de Hodgkin; la distinción se confirma mediante inmunohistoquímica, que muestra un perfil de proteínas de células B muy diferente al del linfoma de Hodgkin. La presencia de células tipo HRS en un informe de LDCBG no significa que haya linfoma de Hodgkin.

Resultados de inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica (IHC) es una prueba de laboratorio que se realiza en tejido de biopsia y utiliza anticuerpos especialmente preparados para detectar proteínas específicas dentro de las células. Cada anticuerpo produce un cambio de color visible en la ubicación de su proteína diana, que el patólogo puede observar al microscopio. En el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB), la IHC tiene dos propósitos principales: confirma que las células del linfoma son células B (y no células T ni células de linfoma de Hodgkin) y caracteriza las características del linfoma, incluyendo la expresión de CD30 y la clasificación de la célula de origen, que pueden tener implicaciones para el tratamiento. Cada resultado se informa como positivo (la proteína está presente) o negativo (la proteína está ausente).

CD20, CD19, CD79a, PAX5 - Positivo. Estos son marcadores de células B que confirman que las células del linfoma son células B. El CD20 también es el objetivo del rituximab, el fármaco de anticuerpos incluido en la mayoría de los tratamientos para esta enfermedad.
CD30 - Positivo En muchos casos (aproximadamente entre el 40 % y el 80 %), la proteína CD30 se expresa en las células linfoides activadas y se encuentra fuertemente presente en el linfoma de Hodgkin clásico. Su expresión en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) es una de las características que pueden hacer que se asemeje morfológicamente al linfoma de Hodgkin. La positividad para CD30 también es clínicamente relevante, ya que es el objetivo del brentuximab vedotin, una terapia dirigida con anticuerpos y fármacos que administra quimioterapia directamente a las células CD30 positivas. Aún se está investigando si el brentuximab vedotin tiene un papel en el LDCBG positivo para el VEB.
CD3, CD5 — Negativo. Estos son marcadores de células T que están ausentes en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV), lo que confirma que el tumor no es de origen de células T.
LMP1 (Proteína de membrana latente 1) — Positivo En algunos casos, la LMP1 es una proteína viral producida por el VEB dentro de las células infectadas y puede detectarse mediante inmunohistoquímica (IHC). Su presencia en las células tumorales proporciona evidencia adicional de infección por VEB, complementando las pruebas de EBER.
MUM1/IRF4 — Positivo En la mayoría de los casos, MUM1 es un marcador asociado con las células B del centro germinal tardío y post-centro germinal. Su expresión, junto con los otros marcadores, contribuye a clasificar el DLBCL positivo para EBV utilizando el Algoritmo de Hans (vea abajo).
BCL2 MI C proteína — Variable. Cuando se sobreexpresan conjuntamente, estas proteínas suelen asociarse con un comportamiento más agresivo en el linfoma difuso de células B grandes (fenotipo de doble expresión). Su expresión se evalúa y se registra en el informe de patología.

Célula de origen: el algoritmo de Hans

En el DLBCL estándar, el Algoritmo de Hans Se utiliza para clasificar el linfoma como subtipo de células B del centro germinal (GCB) o de células B activadas (no GCB/ABC), según los resultados de la inmunohistoquímica (IHC) para CD10, BCL6 y MUM1. La mayoría de los casos de DLBCL positivos para EBV son no GCB (similares a células B activadas) según el algoritmo de Hans. Esta clasificación contribuye a comprender la biología del linfoma y se incluye en el informe de patología, pero actualmente no modifica el enfoque terapéutico inicial para el DLBCL positivo para EBV como lo haría en el DLBCL estándar.

Pruebas EBER

La hibridación in situ EBER es la prueba que se utiliza para confirmar la infección por EBV en las células del linfoma y es lo que hace que este diagnóstico sea "EBV-positivo". EBER significa ARN pequeños codificados por el virus de Epstein-Barr — pequeñas moléculas genéticas que el VEB produce continuamente dentro de las células infectadas durante su fase latente. Dado que la EBER se produce en cantidades muy elevadas dentro de las células infectadas por el VEB, se detecta fácilmente mediante una prueba sensible basada en sondas aplicada directamente al tejido de la biopsia. Un resultado positivo de EBER indica la presencia del VEB en las células del linfoma; esta es la característica definitoria del diagnóstico. Un resultado negativo de EBER indicaría la ausencia del VEB, y el diagnóstico se reclasificaría como linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) estándar (negativo para el VEB).

La positividad para EBER debe confirmarse en las células linfomatosas grandes, no solo en los linfocitos de fondo pequeños, que pueden estar infectados por el VEB en cualquier tejido como parte de una infección latente normal. El patólogo evalúa específicamente si las células B anormales grandes (las células tumorales propiamente dichas) son positivas para EBER.

Pruebas FISH

PESCADO La hibridación fluorescente in situ (FISH) es una prueba molecular que busca cambios cromosómicos específicos: reordenamientos en los que un fragmento de ADN se desprende de su ubicación normal en un cromosoma y se vuelve a unir en otro lugar, colocando un gen en un contexto anormal que puede impulsar el cáncer. En el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para EBV, se realiza FISH para buscar reordenamientos en los genes MYC, BCL2 y BCL6. Esto es importante porque si se detectan simultáneamente reordenamientos de los genes MYC y BCL2, el diagnóstico cambia a Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2. (linfoma de doble impacto): una enfermedad distinta y más agresiva que requiere un tratamiento diferente. Por lo tanto, confirmar la presencia o ausencia de estas reordenaciones es una parte importante del estudio diagnóstico completo.

Staging

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) se clasifica según la escala de Lugano, basada en imágenes PET/CT y biopsia de médula ósea. La estadificación determina la extensión del linfoma y es fundamental para la planificación del tratamiento.

Etapa I — Se trata de una única región ganglionar o de un único sitio extraganglionar.
Etapa II — Dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma, o un sitio extraganglionar con afectación de los ganglios linfáticos regionales en el mismo lado.
Etapa III — Se ven afectadas las regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
Etapa IV — El linfoma se ha extendido a uno o más órganos extraganglionares, como la médula ósea, el hígado o los pulmones, además de los ganglios linfáticos.

Debido a que el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) suele afectar sitios extraganglionares y se presenta con una enfermedad diseminada, muchos pacientes son diagnosticados en estadio III o IV. El Índice Pronóstico Internacional (IPI), que combina la edad, el estado funcional (capacidad para realizar las actividades diarias), el nivel de LDH, el estadio y el número de sitios extraganglionares afectados, se utiliza junto con el estadio para estimar el pronóstico y determinar la intensidad del tratamiento.

¿Cuál es el pronóstico?

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) es un linfoma agresivo, y los resultados generales son algo menos favorables que para el LDCBG negativo para el VEB cuando se trata con quimioterapia estándar R-CHOP. Las tasas de supervivencia global a cinco años oscilan entre aproximadamente el 40 % y el 60 % en la mayoría de las series publicadas, en comparación con el 60 % al 70 % para el LDCBG estándar, aunque los resultados varían considerablemente según el contexto clínico. Los pacientes con puntuaciones IPI altas, estadio avanzado, síntomas B significativos o niveles muy altos de LDH al momento del diagnóstico tienden a tener resultados menos favorables.

En pacientes cuyo linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) se desarrolla en el contexto de una inmunosupresión iatrogénica —por ejemplo, tras un trasplante de órganos o una terapia inmunosupresora para una enfermedad autoinmune—, la reducción de la inmunosupresión (cuando sea médicamente seguro) puede provocar la remisión parcial o completa del linfoma sin quimioterapia en algunos casos. Esta estrategia de reducción de la inmunosupresión es específica de este contexto clínico y no se aplica al LDCBG positivo para el VEB relacionado con la edad. Su equipo médico evaluará si este enfoque es apropiado en su caso.

La respuesta al tratamiento inicial es el factor predictivo más importante del resultado a largo plazo. Los pacientes que logran una respuesta metabólica completa (sin actividad linfomatosa detectable en la PET/TC) después del tratamiento tienen un pronóstico significativamente mejor que aquellos con enfermedad residual.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

Debido a que el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) es agresivo, el tratamiento generalmente comienza entre una y dos semanas después del diagnóstico. La mayoría de los pacientes son derivados a un hematólogo o a un oncólogo especializado en linfomas.

El tratamiento estándar de primera línea para el DLBCL positivo para EBV es R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) — la misma base de quimioinmunoterapia que se usa para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) estándar. El tratamiento generalmente se administra en ciclos (normalmente seis ciclos) cada 21 días, por vía intravenosa en un hospital o como procedimiento ambulatorio. El rituximab actúa sobre el CD20, que se expresa en las células del linfoma, mientras que los agentes quimioterapéuticos actúan conjuntamente para eliminar las células de rápida división.

La cuestión de si la positividad para EBV debería motivar una modificación del enfoque estándar R-CHOP —por ejemplo, mediante un régimen más intensivo como DA-EPOCH-R— sigue siendo objeto de investigación, y las prácticas varían entre los centros. A los pacientes con características adversas, como Ki-67 muy elevado, puntuación IPI alta, sobreexpresión de MYC o estado de doble expresión, se les pueden ofrecer regímenes más intensivos o la participación en ensayos clínicos. La profilaxis del SNC (sistema nervioso central) —tratamiento para prevenir la diseminación del linfoma al cerebro y al líquido cefalorraquídeo— puede recomendarse para pacientes con características específicas de alto riesgo, como una puntuación IPI alta y ciertas localizaciones extraganglionares afectadas.

Para pacientes cuya enfermedad surge en el contexto de la inmunosupresión por trasplante de órganos, reducción de la inmunosupresión Se intenta como paso inicial, cuando es médicamente seguro, a veces en combinación con rituximab, antes de proceder a la quimioterapia completa si la respuesta es insuficiente.

La respuesta al tratamiento se evalúa mediante imágenes PET/CT después de varios ciclos de quimioterapia y al finalizar el tratamiento. Los pacientes que alcanzan la remisión metabólica completa son monitorizados con evaluaciones clínicas y pruebas de imagen periódicas. Para los pacientes que recaen o presentan enfermedad refractaria, los regímenes de quimioterapia de rescate, el trasplante autólogo de células madre y la terapia con células T CAR son opciones potenciales según la edad, el estado general y la extensión de la enfermedad.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se confirmó que la prueba EBER era positiva en las células tumorales grandes, y no solo en los linfocitos de fondo?
¿Tengo un patrón polimórfico o monomórfico? ¿Hay células similares a las de HRS en mi biopsia?
¿Mi linfoma difuso de células B grandes positivo para EBV está relacionado con mi edad y mi sistema inmunitario, o está asociado con algún medicamento o afección inmunosupresora?
Si estoy recibiendo terapia inmunosupresora, ¿es seguro reducirla o suspenderla? ¿Podría eso ayudar al linfoma?
¿Se realizaron pruebas FISH para detectar reordenamientos de MYC, BCL2 y BCL6, y se detectó alguno?
¿Mi linfoma es CD30 positivo y eso afecta mis opciones de tratamiento?
¿Cuál es mi puntuación IPI y qué indica sobre el resultado esperado?
¿En qué etapa se encuentra mi linfoma y se ha extendido a la médula ósea o a otros órganos?
¿Es el tratamiento R-CHOP el recomendado, o está considerando un régimen más intensivo?
¿Necesito profilaxis para el SNC y, de ser así, en qué forma?
¿Cómo evaluarán si mi tratamiento está funcionando y en qué momento me realizarán una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT)?
¿Existen ensayos clínicos que debería considerar?