Linfoma extraganglionar de células NK/T: Cómo entender su informe de patología

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
16 de Abril, 2026

El linfoma extraganglionar de células NK/T es un cáncer raro y agresivo del sistema inmunitario. Comienza en cualquiera de los siguientes órganos: células asesinas naturales (NK) or las células T — dos tipos de glóbulos blancos estrechamente relacionados que normalmente identifican y destruyen las células infectadas o anormales. La palabra “extranodal” significa que el linfoma generalmente comienza fuera de la ganglios linfáticos, más comúnmente en la cavidad nasal y sus estructuras circundantes, aunque puede surgir en muchos otros lugares del cuerpo. Casi todos los casos son impulsados por Virus de Epstein-Barr (EBV) — Un virus muy común que normalmente no causa daños permanentes, pero que en raras ocasiones puede contribuir al desarrollo de cáncer en las células NK o T. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos de su informe de patología, el significado de cada término y su importancia para su atención médica.

¿Cuáles son los síntomas del linfoma extranodal de células NK/T?

Los síntomas dependen de la localización del linfoma en el cuerpo. En la forma más común, denominada linfoma extranodal de células NK/T de tipo nasal, el linfoma comienza en la cavidad nasal o en las estructuras que la rodean (nasofaringe, paladar o vías respiratorias superiores). Los primeros síntomas suelen asemejarse a una sinusitis persistente: congestión nasal, hemorragias nasales, goteo posnasal y sensación de obstrucción que no mejora con el tratamiento habitual. A medida que el linfoma crece, puede destruir el hueso y los tejidos blandos circundantes, lo que provoca hinchazón facial, destrucción del paladar, pérdida de sensibilidad en la cara o ulceración visible dentro de la nariz o la boca. Este comportamiento destructivo local se conocía históricamente como «granuloma letal de la línea media», término que ahora se utiliza para describir este linfoma y no una afección independiente.

Cuando el linfoma se origina en otras localizaciones —lo que se denomina enfermedad extranasal—, los síntomas dependen de la ubicación. La afectación cutánea puede manifestarse como bultos, nódulos o úlceras. La afectación gastrointestinal puede causar dolor abdominal, náuseas, diarrea o sangrado. La afectación de los testículos, la órbita ocular o los tejidos blandos de las extremidades produce efectos de masa en dichas zonas.

Los síntomas generales, como fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso significativa (conocidos colectivamente como síntomas B), son frecuentes en las etapas más avanzadas de la enfermedad. En un pequeño porcentaje de pacientes, puede desarrollarse una complicación grave llamada linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), en la que el sistema inmunitario se hiperactiva peligrosamente; esto provoca fiebre alta, recuento sanguíneo bajo y disfunción orgánica, y requiere diagnóstico y tratamiento urgentes.

¿Qué causa el linfoma extranodal de células NK/T?

La enfermedad es impulsada por Virus de Epstein-Barr (EBV), que está presente dentro de las células del linfoma en prácticamente todos los casos. El VEB es un virus extremadamente común: la mayoría de las personas se infectan durante la infancia o la edad adulta temprana, donde generalmente causa mononucleosis ("mono") y luego persiste silenciosamente en las células B de por vida. En la gran mayoría de las personas infectadas, el VEB no causa problemas a largo plazo. Sin embargo, en casos raros, el VEB infecta las células NK o T en lugar de las células B, y dentro de estas células activa genes que impulsan a las células a sobrevivir y multiplicarse anormalmente, contribuyendo al desarrollo del linfoma. No se comprende completamente por qué esto sucede en algunos individuos y no en otros, aunque se cree que los factores genéticos y las diferencias del sistema inmunitario desempeñan un papel.

El linfoma extraganglionar de células NK/T es considerablemente más frecuente en ciertas poblaciones geográficas: representa una proporción mucho mayor de linfomas en Asia Oriental (China, Japón, Corea del Sur) y en algunas partes de Latinoamérica que en Norteamérica o Europa. Este patrón geográfico refleja diferencias en las cepas del VEB que circulan en estas poblaciones y en la susceptibilidad genética. En los países occidentales, incluidos Canadá y Estados Unidos, la enfermedad es rara, pero se diagnostica en personas de todos los orígenes. No se ha identificado de forma consistente ningún factor de riesgo ambiental o de estilo de vida específico —como el tabaquismo, la dieta o la exposición a sustancias químicas— como causa. Un sistema inmunitario debilitado (debido a la infección por VIH, un trasplante de órganos o deficiencias inmunitarias hereditarias) puede aumentar el riesgo de linfomas relacionados con el VEB en general.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de linfoma extraganglionar de células NK/T requiere examen de tejido bajo el microscopio. biopsia La muestra se toma de la zona afectada, generalmente la cavidad nasal, pero también la piel, el tracto gastrointestinal u otras zonas afectadas, según la ubicación del linfoma. Una biopsia adecuada es fundamental, ya que este linfoma se caracteriza por causar necrosis tisular extensa (muerte del tejido) y ulceración. Las biopsias superficiales o pequeñas suelen contener solo tejido muerto sin células de linfoma viables, lo que imposibilita el diagnóstico. Si la biopsia inicial no es concluyente, generalmente se requiere una segunda biopsia de tejido viable más profundo o periférico.

El patólogo examina el tejido bajo el microscopio y luego realiza inmunohistoquímica (IHC) — una prueba que detecta proteínas específicas en células y hibridación in situ para EBER (moléculas de ARN codificadas por EBV) para confirmar la infección por EBV en las células del linfoma. Citometría de flujo También se puede realizar en tejido fresco cuando esté disponible. Las pruebas moleculares para detectar reordenamientos del gen del receptor de células T pueden ayudar a confirmar si el linfoma se originó específicamente en células T. En conjunto, estas pruebas confirman el diagnóstico y distinguen el linfoma extraganglionar de células NK/T de otros linfomas que pueden tener una apariencia similar, en particular otros linfomas de células T y NK, y de afecciones inflamatorias o infecciosas que pueden simular un linfoma en la cavidad nasal.

Una vez establecido el diagnóstico, la evaluación de la estadificación incluye imágenes PET/CT de todo el cuerpo, análisis de sangre que incluyen un hemograma completo, LDH y nivel de ADN del VEB en la sangre, y una biopsia de médula ósea para buscar afectación de la médula.

¿Qué aspecto tiene el linfoma extraganglionar de células NK/T bajo el microscopio?

El aspecto microscópico presenta varias características distintivas que, en conjunto, ayudan a identificar este linfoma; si bien la combinación de estas características con las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) y de EBER es esencial para un diagnóstico definitivo.

Las células del linfoma varían considerablemente de tamaño. La mayoría de los casos presentan una mezcla de células pequeñas, medianas y grandes con núcleos de forma irregular y citoplasma pálido o claro. A diferencia de otros linfomas en los que todas las células malignas tienen una apariencia similar, el linfoma extraganglionar de células NK/T muestra un espectro de tamaños celulares que puede resultar confuso al principio. Las células se dividen con frecuencia, y los patólogos suelen observar abundantes figuras mitóticas (células en pleno proceso de división).

Una de las características más distintivas y de importancia diagnóstica es angioinvasión — la tendencia de las células del linfoma a invadir las paredes de los vasos sanguíneos y crecer en su interior. Este comportamiento interrumpe el suministro de sangre al tejido circundante, causando una hemorragia extensa. necrosis (muerte tisular). Las extensas áreas de necrosis visibles tanto clínicamente (como ulceración y destrucción tisular) como al microscopio se explican directamente por este patrón angioinvasivo. En las biopsias, los patólogos buscan específicamente células de linfoma en las paredes de los vasos sanguíneos como un indicio diagnóstico clave.

El tejido de fondo contiene un infiltrado inflamatorio mixto: pequeñas lesiones de aspecto normal. linfocitos, Células de plasma, histiocitos, el eosinófilos Esto puede hacer que el tejido parezca más una infección o una afección inflamatoria que un cáncer, sobre todo en biopsias pequeñas o superficiales. Este fondo reactivo puede ocultar las células malignas y es una de las razones por las que es tan importante obtener una muestra de tejido adecuada.

El epitelio superficial (la capa que recubre la nariz, la piel o el tracto gastrointestinal) puede mostrar ulceración y cambios reactivos secundarios que pueden asemejarse superficialmente a un carcinoma de células escamosas. Los patólogos están capacitados para examinar estos cambios reactivos superficiales e identificar las células de linfoma subyacentes.

Inmunohistoquímica y pruebas EBER

Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica (IHC) es fundamental para confirmar el diagnóstico y caracterizar las células del linfoma. A continuación se describe el perfil proteico del linfoma extraganglionar de células NK/T.

CD2 — Positivo. CD2 es una proteína de superficie que se expresa tanto en las células NK como en las células T. Su presencia confirma el origen inmunitario del linfoma, pero por sí sola no permite distinguir entre el linaje de células NK y el de células T.
CD3: positivo en el citoplasma; negativo o ausente en la superficie celular. Este es uno de los hallazgos inmunohistoquímicos más importantes y, a veces, confusos en esta enfermedad. El CD3 es un complejo proteico que normalmente se expresa en la superficie de las células T. En las células NK, un componente del CD3 se encuentra en el interior de la célula (citoplasma), pero no en su superficie. La mayoría de los linfomas extraganglionares de células NK/T muestran positividad citoplasmática para CD3, lo que significa que la tinción es positiva en el interior de la célula, pero no en su membrana. El informe de patología puede describirlo como "CD3 citoplasmático positivo" o indicar que el CD3 es positivo en la inmunohistoquímica, pero negativo en la citometría de flujo, que solo mide las proteínas de superficie. Este patrón apoya el origen en células NK en la mayoría de los casos.
CD56 — Positivo En la mayoría de los casos, el CD56 es el marcador más fiable de las células NK y resulta positivo en aproximadamente el 80-90% de los linfomas extraganglionares de células NK/T. Su expresión confirma el linaje NK o similar. Algunos casos carecen de expresión de CD56, generalmente aquellos que se originan a partir de linfocitos T citotóxicos en lugar de células NK, y estos pueden identificarse mediante otros marcadores.
TIA1 y Granzima B: Positivo. Estas son proteínas de gránulos citotóxicos: armas moleculares que las células NK y las células T citotóxicas utilizan para eliminar células infectadas o anormales. Su expresión en las células del linfoma refleja la naturaleza citotóxica (destructora de células) de la célula de la que se origina este linfoma y constituye una característica diagnóstica importante. Su informe podría describirlas como marcadores de diferenciación citotóxica.
CD5, CD4, CD8 — Variable. Algunos casos presentan estos marcadores de células T, especialmente aquellos derivados de células T citotóxicas en lugar de células NK. La presencia o ausencia de estos marcadores ayuda al patólogo a determinar si el linfoma se originó a partir de una célula NK o una célula T, aunque esta distinción actualmente no modifica el tratamiento.
CD20, CD79a — Negativo. Estos marcadores de células B están ausentes, lo que confirma que el linfoma no es de origen de células B.
Ki-67 - Alto, Por lo general, entre el 40 % y el 80 % o más, lo que refleja la naturaleza agresiva y de rápida proliferación de este linfoma.

Pruebas EBER

La hibridación in situ EBER es una prueba que detecta JABALI — pequeñas moléculas de ARN producidas dentro de las células infectadas con el virus de Epstein-Barr — mediante la aplicación de una sonda marcada a la sección de tejido. Un resultado positivo de EBER significa que el VEB está presente dentro de las células del linfoma. La positividad de EBER en las células del linfoma está presente en prácticamente todos los casos de linfoma extraganglionar de células NK/T y es uno de los criterios diagnósticos esenciales. Un resultado negativo de EBER generaría serias dudas sobre este diagnóstico e induciría al patólogo a reconsiderar otros tipos de linfoma.

Además de la prueba EBER en el tejido de la biopsia, los niveles de ADN del VEB en sangre (medidos mediante una prueba de PCR) se controlan de forma rutinaria al momento del diagnóstico y durante el tratamiento. Los niveles elevados de ADN del VEB en sangre al momento del diagnóstico se asocian con un peor pronóstico, y la disminución del ADN del VEB durante el tratamiento se utiliza como marcador de respuesta al mismo. El aumento del ADN del VEB después del tratamiento puede ser un signo temprano de recaída, a veces semanas antes de que aparezcan signos clínicos o radiológicos.

Staging

El linfoma extraganglionar de células NK/T se clasifica según el sistema de Ann Arbor/Lugano, aunque este sistema fue diseñado principalmente para linfomas ganglionares y resulta menos adecuado para esta enfermedad predominantemente extraganglionar. La estadificación se basa en imágenes PET/CT, biopsia de médula ósea y análisis de líquido cefalorraquídeo en casos seleccionados.

Etapa I — El linfoma se limita a una única localización extraganglionar (por ejemplo, solo la cavidad nasal) sin afectación de los ganglios linfáticos regionales.
Etapa II — El linfoma afecta a una localización extraganglionar con afectación de los ganglios linfáticos regionales, o se extiende a estructuras adyacentes (como la nasofaringe o el paladar) más allá de la localización primaria.
Etapa III — Se ven afectadas las regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
Etapa IV — El linfoma se ha extendido a uno o más órganos extraganglionares distantes, como la médula ósea, el hígado, los pulmones o la piel, o bien implica una diseminación extensa.

La mayoría de los pacientes con enfermedad de tipo nasal presentan una enfermedad en estadio limitado (estadio I o II), que tiene un pronóstico significativamente mejor que la enfermedad en estadio avanzado. Las presentaciones extranasales tienden a presentarse en un estadio más avanzado. El nivel de ADN del VEB en sangre al momento del diagnóstico se incorpora a varios sistemas de puntuación pronóstica junto con el estadio clínico.

¿Cuál es el pronóstico?

El pronóstico del linfoma extraganglionar de células NK/T varía considerablemente según el estadio, la localización y el enfoque terapéutico. En la enfermedad nasal en estadio limitado (estadios I-II) tratada con quimiorradioterapia concomitante, se pueden alcanzar tasas de supervivencia global a cinco años del 60-80% con los tratamientos modernos. En la enfermedad en estadio avanzado, las tasas de supervivencia a cinco años son menores, entre el 20% y el 40% con el tratamiento estándar, aunque los resultados siguen mejorando a medida que se desarrollan nuevos tratamientos.

Los sistemas de puntuación pronóstica desarrollados específicamente para esta enfermedad —incluido el índice PINK (Índice Pronóstico para Linfoma de Células Asesinas Naturales) y su versión actualizada PINK-E, que incorpora el nivel de ADN del VEB— dividen a los pacientes en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. PINK-E se basa en la edad, el estadio, la localización de la enfermedad y el nivel de ADN del VEB en sangre. Los pacientes clasificados como de bajo riesgo tienen una supervivencia global a cinco años de aproximadamente el 80 %, mientras que los pacientes de alto riesgo tienen una supervivencia de aproximadamente el 25-30 % con el tratamiento estándar. Su equipo médico calculará su puntuación PINK o PINK-E para orientar las decisiones de tratamiento y proporcionar una estimación más individualizada de su pronóstico.

Entre los factores clave asociados a un peor pronóstico se incluyen la etapa avanzada de la enfermedad, un nivel elevado de ADN del VEB en sangre al momento del diagnóstico, una localización primaria extranasal (las presentaciones no nasales suelen tener peor pronóstico), niveles elevados de LDH y afectación de la médula ósea o de múltiples localizaciones extraganglionares. La respuesta al tratamiento inicial, evaluada mediante PET/TC y los niveles de ADN del VEB, es uno de los predictores más importantes del pronóstico a largo plazo.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

Debido a que el linfoma extraganglionar de células NK/T es agresivo y requiere tratamiento inmediato, la terapia generalmente comienza entre una y dos semanas después del diagnóstico. La mayoría de los pacientes son derivados a un hematólogo u oncólogo especializado en linfomas con experiencia en linfomas de células T y NK.

Un aspecto crucial en la planificación del tratamiento es que el linfoma extraganglionar de células NK/T es resistente a la quimioterapia estándar basada en CHOP (el tratamiento principal para la mayoría de los linfomas de células B), en parte porque las células del linfoma sobreexpresan una proteína llamada glicoproteína P, que expulsa muchos fármacos de quimioterapia estándar de las células antes de que puedan actuar. Por ello, los regímenes de tratamiento para esta enfermedad evitan específicamente CHOP y, en su lugar, utilizan fármacos que no se ven afectados por este mecanismo de resistencia.

Para enfermedad nasal de estadio limitado (estadio I-II)La quimiorradiación concurrente —que combina la radiación en la región nasal con quimioterapia basada en asparaginasa— es el tratamiento estándar. La asparaginasa es una enzima que reduce los niveles de asparagina, un aminoácido del que dependen las células del linfoma pero que no pueden producir por sí mismas. Las dosis de radiación en la región nasal suelen ser de 50 Gy o superiores, administradas simultáneamente con la quimioterapia. Este enfoque logra tasas de respuesta completa del 70 al 85 % en la enfermedad en estadio limitado.

Para enfermedad en estadio avanzado o enfermedad recidivante/refractariaSe utilizan regímenes combinados basados en asparaginasa. Los más establecidos incluyen: SMILE (esteroides, metotrexato, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido) y P-GEMOX (pegaspargasa, gemcitabina y oxaliplatino), junto con versiones modificadas de estos regímenes. Se han reportado tasas de respuesta del 60 al 80 % con estos regímenes en pacientes con enfermedad avanzada no tratada previamente. Para los pacientes que logran una respuesta completa con quimioterapia intensiva, se considera la consolidación con trasplante autólogo o alogénico de células madre en pacientes elegibles.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios —fármacos que bloquean la vía PD-1/PD-L1 y ayudan al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células del linfoma— están demostrando ser cada vez más prometedores en el linfoma extranodal de células NK/T recidivante o refractario. Tanto pembrolizumab como sintilimab han mostrado actividad en esta enfermedad. Los niveles de ADN del VEB en sangre se monitorizan durante todo el tratamiento y el seguimiento como un marcador sensible de la actividad de la enfermedad y la detección temprana de recaídas.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se me realizó la prueba EBER en la biopsia y el resultado fue positivo?
¿Mi biopsia contenía suficiente tejido viable o será necesaria una segunda biopsia?
¿En qué estadio se encuentra mi linfoma y cuál es la localización primaria: nasal o extranasal?
¿Cuál es mi nivel de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) en la sangre y qué indica eso sobre mi pronóstico?
¿Cuál es mi puntuación de riesgo PINK o PINK-E?
¿Qué régimen de tratamiento recomienda y en qué se diferencia de la quimioterapia CHOP estándar utilizada en otros linfomas?
¿Recibiré radioterapia y, en caso afirmativo, en qué zona?
¿Cómo controlarán mi respuesta al tratamiento: con PET/CT, niveles de ADN del VEB o con ambos?
¿Se está considerando el trasplante de células madre como parte de mi plan de tratamiento?
¿Qué síntomas deberían impulsarme a ponerme en contacto con usted urgentemente durante el tratamiento?
¿Qué opciones existen si el linfoma no responde al tratamiento inicial o reaparece después del mismo?
¿Existen ensayos clínicos disponibles para mi estadio y grupo de riesgo?