Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2: Entendiendo su informe de patología

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
16 de Abril, 2026

Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2. —también llamado linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) con reordenamientos de MYC y BCL2, o informalmente “linfoma de doble impacto”— es un cáncer de sangre agresivo que se origina en las células B. Estos glóbulos blancos ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. El nombre hace referencia a dos genes específicos, MYC y BCL2, que han sufrido un reordenamiento. Un reordenamiento es un tipo de cambio genético en el que un segmento de ADN se separa de su ubicación normal en un cromosoma y se vuelve a unir en otro lugar, a veces junto a un gen diferente que lo activa de forma inapropiada. En esta enfermedad, los reordenamientos de MYC y BCL2 ocurren simultáneamente, y es esta combinación la que hace que el cáncer se comporte de forma más agresiva que la mayoría de los demás linfomas. MYC es un gen que impulsa la división celular rápida, mientras que BCL2 es un gen que impide que las células mueran cuando deberían. Juntos, estos cambios hacen que las células del linfoma se multipliquen rápidamente y resistan los mecanismos normales que de otro modo las eliminarían.

Este cáncer requiere un diagnóstico y tratamiento precoces con regímenes de quimioterapia más intensivos que los utilizados para el linfoma difuso de células B grandes estándar. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos de su informe de patología, el significado de cada término y su importancia para su atención médica.

¿Cuáles son los síntomas?

Los síntomas del linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 son similares a los de otros linfomas agresivos, pero tienden a desarrollarse y empeorar rápidamente. El hallazgo más común es un bulto o masa de rápido crecimiento, generalmente una inflamación. ganglio linfático en el cuello, la axila o la ingle, aunque el linfoma también puede surgir en el abdomen, el pecho, la médula ósea u otros sitios extraganglionares (tejidos fuera de los ganglios linfáticos).

Muchas personas experimentan síntomas generales llamados síntomas B: fiebre inexplicable, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso involuntaria de más del 10 % del peso corporal en seis meses. La fatiga y la pérdida de apetito son comunes. Debido a que este linfoma crece rápidamente, los síntomas pueden agravarse en cuestión de días o semanas. Un nivel sanguíneo de LDH (lactato deshidrogenasa) notablemente alto, un marcador de recambio celular rápido, suele estar presente al momento del diagnóstico y a menudo requiere una investigación urgente. La afectación del sistema nervioso central (SNC), ya sea al momento del diagnóstico o como sitio de recaída, es más común en este subtipo que en el linfoma difuso de células B grandes estándar, y los síntomas como dolor de cabeza, confusión o cambios neurológicos deben comunicarse de inmediato a su equipo médico.

¿Qué causa el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2?

Este linfoma se produce por dos reordenamientos genéticos adquiridos simultáneos: cambios que ocurren en una célula B durante la vida de una persona, en lugar de ser heredados. El primero afecta al gen MYC y el segundo al gen BCL2. Comprender la función de cada reordenamiento y por qué su combinación es tan peligrosa ayuda a explicar por qué este linfoma es más agresivo que la mayoría.

MYC es un gen que normalmente actúa como un interruptor maestro para el crecimiento celular: activa docenas de otros genes que impulsan a las células a dividirse y multiplicarse. En las células normales, MYC está estrictamente controlado y solo se activa cuando se necesita crecimiento. En el linfoma de células B de alto grado, una translocación desplaza MYC junto a una región altamente activa del genoma, generalmente el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, que está permanentemente activado en las células B. Como resultado, MYC entra en una actividad continua e incontrolada, lo que provoca que las células del linfoma se dividan a un ritmo extremadamente rápido. Prácticamente todas las translocaciones de MYC en esta enfermedad implican una translocación llamada t(8;14), aunque también se producen translocaciones variantes que involucran los cromosomas 2 o 22.

BCL2 es un gen que produce una proteína cuya función es prevenir la muerte celular programada (apoptosis). En el tejido sano, cuando una célula se daña o se vuelve anormal, la actividad de BCL2 disminuye, lo que permite que la célula muera y sea eliminada. En este linfoma, una translocación, generalmente t(14;18), la misma que se encuentra en el linfoma folicular clásico, coloca a BCL2 bajo el control del mismo gen de inmunoglobulina que regula MYC, lo que resulta en una producción de BCL2 permanentemente elevada. Las células del linfoma no pueden morir, incluso cuando deberían.

La combinación de estas dos alteraciones genéticas crea una situación particularmente peligrosa: las células del linfoma se dividen rápidamente debido a MYC y, simultáneamente, resisten la muerte celular debido a BCL2. Este doble efecto hace que el cáncer sea más agresivo que cuando se produce cualquiera de las alteraciones por separado, y también hace que las células sean más resistentes a algunos fármacos de quimioterapia estándar, que suelen actuar induciendo la muerte celular programada.

No se ha identificado ningún factor ambiental o de estilo de vida específico como causa de esta enfermedad. En la mayoría de los casos, las reordenaciones surgen por casualidad durante el proceso normal de desarrollo de las células B, en el que estas deben reorganizar sus genes de inmunoglobulina. En ocasiones, este proceso falla y desplaza otros genes hacia las proximidades de estas importantes regiones reguladoras.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico requiere un examen de tejido bajo el microscopio, combinado con pruebas genéticas especializadas. biopsia —idealmente una biopsia por escisión de un ganglio linfático afectado— proporciona el tejido. patólogo examina las células y realiza inmunohistoquímica (IHC) para identificar el perfil proteico de las células del linfoma. PESCADO La hibridación fluorescente in situ (FISH) se utiliza para detectar las reordenaciones de los genes MYC y BCL2 que caracterizan esta enfermedad. La FISH es fundamental, ya que estas reordenaciones no pueden identificarse únicamente mediante inmunohistoquímica. El diagnóstico no puede establecerse sin la confirmación de ambas reordenaciones mediante FISH.

Una vez establecido el diagnóstico, se realiza una evaluación exhaustiva de la estadificación, que incluye imágenes PET/CT de cuerpo entero, análisis de sangre (incluyendo LDH y hemograma completo) y biopsia de médula ósea. Dado que la afectación del SNC es más frecuente en esta enfermedad que en el linfoma difuso de células B grandes estándar, la punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo en busca de células de linfoma suele formar parte de la evaluación inicial.

¿Qué aspecto tiene este linfoma bajo el microscopio?

Bajo el microscopio, el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 muestra un patrón de crecimiento difuso: las células del linfoma se extienden en láminas planas a través del ganglio linfático o el tejido, en lugar de formar cúmulos compactos. Este crecimiento infiltrativo reemplaza la arquitectura normal del tejido. Las células son grandes, con núcleos prominentes y nucléolos grandes (estructuras densas dentro del núcleo).

El aspecto microscópico puede variar considerablemente entre los casos y puede asemejarse a otros linfomas agresivos, por lo que las pruebas genéticas son esenciales. Se observan tres aspectos principales:

Aspecto similar al del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) — El patrón más común. Células grandes con núcleos redondos u ovalados, varios nucléolos pequeños y células en división activa (figuras mitóticas) por toda la célula. Necrosis (áreas de células muertas) es común. En algunos casos, se observan zonas pálidas dispersas. macrófagos Las células inmunitarias (que eliminan los restos celulares) se distribuyen entre las células oscuras del linfoma, creando un patrón llamado "cielo estrellado", una apariencia que en este contexto refleja la altísima tasa de muerte y renovación celular.
Aspecto parecido al de Burkitt — Algunos casos tienen células de tamaño mediano a grande que se parecen mucho a las que se ven en Linfoma de Burkitt, con una tasa de proliferación muy alta y un patrón prominente en forma de cielo estrellado. Estos casos a veces se describen como de morfología “intermedia” entre el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el linfoma de Burkitt.
Aspecto blastoide — En una minoría de casos, las células se asemejan a linfocitos B inmaduros, con una cromatina más fina (el material dentro del núcleo se ve más claro y menos grueso que en el linfoma difuso de células B grandes típico). Esta variante blastoide se asocia con un comportamiento particularmente agresivo.

Los patólogos no pueden distinguir de forma fiable el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 del linfoma difuso de células B grandes estándar basándose únicamente en la apariencia microscópica, ya que la morfología se superpone sustancialmente. Se requiere la prueba FISH para confirmar el diagnóstico.

Resultados de inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica (IHC) confirma la naturaleza de células B del linfoma, determina el subtipo de célula de origen e identifica la expresión de las proteínas MYC y BCL2. El perfil típico se describe a continuación.

CD20 - Positivo En la mayoría de los casos, confirma el origen de las células B y es el objetivo del rituximab utilizado en el tratamiento.
PAX5 - Positivo. Confirma el linaje de células B.
CD10 — Positivo en aproximadamente el 88-98% de los casos. La alta tasa de expresión de CD10 refleja el origen del centro germinal de la mayoría de los casos y clasifica a la mayoría como el subtipo GCB (similar a la célula B del centro germinal) según el Algoritmo de Hans.
BCL6 — Positivo En aproximadamente el 75-89% de los casos.
BCL2 proteína — Positiva En aproximadamente el 90-95% de los casos, se observa una fuerte expresión de la proteína BCL2 debido al reordenamiento del gen BCL2, que provoca su sobreproducción. La positividad para BCL2 en este caso es más uniforme e intensa que en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) típico sin reordenamiento.
MI C proteína — Positiva En aproximadamente el 78-86% de los casos, debido a la expresión de las proteínas MYC y BCL2, la mayoría presenta expresión dual según la inmunohistoquímica. Sin embargo, es importante comprender que la expresión proteica detectada por IHQ no es lo mismo que el reordenamiento genético detectado por FISH: algunos tumores expresan ambas proteínas sin presentar reordenamientos genéticos (estos son linfomas difusos de células B grandes de doble expresión, no linfomas de doble impacto) y, a la inversa, algunos tumores con reordenamientos genéticos confirmados pueden presentar una expresión proteica menor de la esperada. El diagnóstico requiere FISH, no solo la expresión proteica.
Ki-67 - Alto, Normalmente, entre el 70 % y el 100 %. Este índice de proliferación extremadamente alto refleja la implacable división celular impulsada por MYC y es uno de los valores de Ki-67 más elevados observados en cualquier linfoma.
CD34 — Negativo. TdT — Negativo. La ausencia de estos marcadores de inmadurez ayuda a descartar el linfoma linfoblástico B, que en ocasiones puede tener una apariencia similar.

Pruebas FISH y el papel de las reordenaciones genéticas

PESCADO Es la prueba definitiva para confirmar el diagnóstico. Detecta si los genes MYC y BCL2 se han desplazado físicamente de sus posiciones habituales en los cromosomas a nuevas ubicaciones. El diagnóstico de linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 requiere que ambos reordenamientos se confirmen mediante FISH.

Primero se detecta la translocación de MYC. Si MYC está translocado, se analiza BCL2. Si BCL2 también está translocado, se confirma el diagnóstico. Algunos casos presentan además una translocación de BCL6, además de MYC y BCL2; estos se denominan a veces linfomas de triple impacto y tienden a ser particularmente agresivos. La translocación de BCL6 sin translocación de BCL2 (es decir, MYC + BCL6 pero sin BCL2) no cumple los criterios para este diagnóstico. En su lugar, se clasifica como linfoma difuso de células B grandes con translocaciones de MYC y BCL6, una entidad relacionada pero distinta.

Nota técnica: Las reordenaciones del gen MYC en puntos de ruptura cromosómicos inusuales o que implican pequeñas inserciones de ADN pueden, en ocasiones, pasar desapercibidas con las sondas FISH estándar. Si existe una alta sospecha clínica y la prueba FISH estándar resulta negativa, podría ser necesario realizar pruebas adicionales con diferentes tipos de sondas (sondas de fusión) o un perfil genómico completo. Su patólogo indicará en el informe qué sondas se utilizaron y si existen limitaciones técnicas.

¿En qué se diferencia esta enfermedad del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) estándar?

El linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 se clasifica por separado del linfoma estándar. linfoma difuso de células B grandes porque es sustancialmente más agresivo y responde peor al régimen de tratamiento —R-CHOP— que es el estándar para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Hay varias diferencias clave que conviene comprender:

En el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) estándar, aproximadamente entre el 60 % y el 70 % de los pacientes logran la remisión a largo plazo con R-CHOP. En el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2, las tasas de remisión a largo plazo con R-CHOP son significativamente menores: aproximadamente entre el 25 % y el 40 % en la mayoría de las series publicadas. Por este motivo, generalmente se recomiendan regímenes más intensivos.

También es importante no confundir esta enfermedad con el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) de doble expresión, en el que las proteínas MYC y BCL2 se expresan mediante inmunohistoquímica sin reordenamientos genéticos subyacentes. El LDCBG de doble expresión tiene un peor pronóstico que el LDCBG estándar, pero aún se clasifica como LDCBG y puede tratarse con el esquema R-CHOP estándar o con regímenes modificados. El linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 —definido por reordenamientos genéticos confirmados mediante FISH— es una entidad distinta y más agresiva. Su informe de patología especificará si el diagnóstico se basa en reordenamientos genéticos (FISH) o en la expresión de proteínas (IHC); esta distinción es importante para la planificación del tratamiento.

Staging

La estadificación sigue la clasificación de Lugano, basada en imágenes PET/CT y biopsia de médula ósea, utilizando el mismo marco de estadios I-IV que otros linfomas. La mayoría de los pacientes presentan enfermedad en estadio avanzado (estadios III-IV) al momento del diagnóstico, a menudo con afectación de múltiples sitios ganglionares y extraganglionares y una LDH elevada. La afectación del SNC —ya sea enfermedad leptomeníngea (diseminación a la membrana y el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal) o afectación del parénquima cerebral— es más común que en el DLBCL estándar, y ocurre al momento del diagnóstico o como recaída en aproximadamente el 10-15% de los pacientes, razón por la cual la evaluación del SNC con punción lumbar se realiza habitualmente durante la estadificación.

¿Cuál es el pronóstico?

El linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 tiene un pronóstico menos favorable que el linfoma difuso de células B grandes estándar, especialmente cuando se trata con R-CHOP estándar. Con quimioterapia de inducción intensiva (que se describe más adelante), aproximadamente entre el 40 % y el 60 % de los pacientes logran una respuesta completa, y las tasas de remisión a largo plazo en pacientes que reciben terapia intensiva seguida de consolidación oscilan entre el 40 % y el 55 % en las series clínicas publicadas. Estas cifras siguen mejorando a medida que evolucionan los enfoques de tratamiento.

Entre los factores asociados a un peor pronóstico se incluyen un estadio avanzado al momento del diagnóstico, una puntuación alta en el Índice Pronóstico Internacional (IPI), afectación del sistema nervioso central y la falta de remisión completa tras el tratamiento inicial. La presencia de una translocación de BCL6, además de MYC y BCL2 (triple impacto), podría asociarse a resultados aún peores, aunque la información al respecto es limitada. Lograr una respuesta metabólica completa en la PET/TC tras el tratamiento es el predictor más importante de remisión a largo plazo.

El pronóstico para los pacientes que recaen tras un tratamiento intensivo de primera línea suele ser desfavorable, con tasas de respuesta a los tratamientos de rescate inferiores a las observadas en los casos de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) estándar recidivante. La derivación a centros especializados en linfoma y la participación en ensayos clínicos son especialmente importantes en este contexto.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

Debido a la naturaleza agresiva de esta enfermedad, el tratamiento generalmente comienza de inmediato, entre días y una o dos semanas después del diagnóstico. La quimioterapia estándar R-CHOP generalmente se considera insuficiente para esta enfermedad. El régimen intensivo más utilizado es DA-ÉPOCA-R (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina con dosis ajustadas, más rituximab), que permite el ajuste de dosis en tiempo real según la recuperación del recuento sanguíneo entre ciclos. En varias series clínicas y estudios retrospectivos, DA-EPOCH-R ha mostrado tasas de respuesta completa más altas que R-CHOP en esta enfermedad, y es el régimen más comúnmente recomendado en Norteamérica para pacientes en buen estado general. Otros regímenes de inducción intensivos utilizados en algunos centros incluyen R-HyperCVAD/MA (rituximab más ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternando con metotrexato y citarabina) o R-CODOX-M/IVAC.

La profilaxis del SNC —tratamiento para prevenir o detectar precozmente la propagación al sistema nervioso central— es un componente estándar del manejo. Generalmente, esto implica quimioterapia intratecal (administración de medicamentos en el líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar) o metotrexato sistémico en dosis altas, que atraviesa la barrera hematoencefálica. El enfoque específico varía según el centro y los factores de riesgo clínicos.

En pacientes que logran una remisión completa tras la inducción, en algunos centros se ha utilizado la consolidación con trasplante autólogo de células madre (que consiste en la recolección y reinfusión de las propias células madre del paciente tras una quimioterapia de acondicionamiento intensivo) para pacientes de alto riesgo. Sin embargo, la evidencia sobre su beneficio en esta enfermedad, en particular en comparación con la observación continua en pacientes con respuesta completa, sigue siendo objeto de debate.

Para la enfermedad recidivante o refractaria, las opciones incluyen quimioinmunoterapia de rescate, terapia con células T CAR (axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel), anticuerpos biespecíficos (epcoritamab, glofitamab) o ensayos clínicos. Las tasas de respuesta a la terapia de rescate suelen ser más bajas que en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) estándar recidivante, por lo que la participación en ensayos clínicos resulta especialmente valiosa cuando está disponible.

Preguntas para hacerle a su médico

¿La técnica FISH confirmó las reordenaciones de MYC y BCL2, y también se analizó BCL6?
¿Mi linfoma presenta una triple alteración genética (MYC, BCL2 y BCL6 reordenados)? ¿Esto modifica mi plan de tratamiento?
¿Tenía elevados mis niveles de LDH al momento del diagnóstico y cuál es mi puntuación IPI?
¿Se ha evaluado el linfoma para detectar afectación del sistema nervioso central? ¿Se realizó una punción lumbar?
¿Qué régimen de tratamiento recomienda —DA-EPOCH-R u otro régimen intensivo— y por qué?
¿Recibiré profilaxis para el SNC y, de ser así, en qué forma?
¿Cuántos ciclos de tratamiento necesitaré y cómo se evaluará la respuesta?
¿Se está considerando el trasplante autólogo de células madre como tratamiento de consolidación tras la remisión?
¿Qué síntomas deberían impulsarme a ponerme en contacto con usted urgentemente durante el tratamiento?
¿Qué ocurre si el linfoma no responde al tratamiento o reaparece después de este?
¿Existen ensayos clínicos disponibles para mi caso que deba considerar?

Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2: Cómo entender su informe de patología.