Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP): Cómo entender su informe patológico

por Rosemarie Tremblay-LeMay MD FRCPC
16 de Abril, 2026

Linfoma linfocítico pequeño (SLL) es un cáncer de sangre de crecimiento lento (indolente) que comienza en Células B — los glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. Se define por la acumulación de células B pequeñas anormales en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y otros tejidos.

SLL es biológicamente idéntico a leucemia linfocítica crónica (CLL) Ambas enfermedades son causadas por el mismo tipo de linfocito B anormal y comparten las mismas características genéticas, pronóstico y enfoque terapéutico. La diferencia radica en la ubicación de las células anormales: en la LLC, se encuentran principalmente en el tejido de los ganglios linfáticos y los órganos sólidos, mientras que en la LLC, circulan en la sangre en grandes cantidades. Por este motivo, un informe de patología de una biopsia de ganglio linfático suele utilizar el término LLC, mientras que un análisis de sangre utiliza LLC. Su equipo médico podría referirse a su enfermedad como LLC/LLP, lo que refleja esta clasificación unificada.

Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos de su informe de patología de LSL, qué significa cada término y por qué es importante para su atención médica.

¿Cuáles son los síntomas del linfoma de linfocitos pequeños?

Muchas personas con SLL se sienten completamente bien en el momento del diagnóstico. El hallazgo más común es uno o más bultos indoloros que aumentan de tamaño lentamente causados por inflamación. ganglios linfáticosCon mayor frecuencia, en el cuello, las axilas o la ingle. El agrandamiento del bazo —un órgano ubicado en la parte superior izquierda del abdomen que forma parte del sistema inmunitario— puede causar sensación de plenitud o malestar en el lado izquierdo del abdomen. Algunas personas también tienen el hígado agrandado.

A medida que la enfermedad progresa, la acumulación de linfocitos B anormales en la médula ósea puede reducir la producción de células sanguíneas normales, causando anemia (bajo recuento de glóbulos rojos), que provoca fatiga, dificultad para respirar y palidez; trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), que causa hematomas o sangrado con facilidad; o una mayor susceptibilidad a las infecciones, ya que los linfocitos B anormales no funcionan correctamente como células inmunitarias. Algunas personas desarrollan complicaciones autoinmunes, una afección en la que el sistema inmunitario produce proteínas que atacan las propias células sanguíneas del cuerpo, lo que provoca anemia o bajo recuento de plaquetas incluso en ausencia de una afectación extensa de la médula ósea.

Los síntomas constitucionales generales —fatiga persistente, fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso significativa e involuntaria (más del 10 % del peso corporal en seis meses)— pueden presentarse en cualquier etapa. Cuando estos síntomas aparecen o empeoran rápidamente, especialmente junto con un agrandamiento acelerado de los ganglios linfáticos, pueden indicar la progresión de la enfermedad o su transformación en un linfoma más agresivo, lo que justifica una reevaluación.

¿Qué causa el linfoma linfocítico pequeño?

Se desconoce la causa exacta del SLL. Al igual que todos los linfomas, se origina por cambios genéticos adquiridos en una sola célula B que le permiten sobrevivir y multiplicarse de forma anormal, produciendo una población de células anormales idénticas, un proceso denominado expansión clonal. Estos cambios no se heredan en el sentido tradicional. Sin embargo, los antecedentes familiares son un factor de riesgo reconocido: los familiares de primer grado de personas con LLC/SLL tienen entre 5 y 8 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad, y se han identificado más de 40 variantes genéticas comunes que, en conjunto, contribuyen a la susceptibilidad. A pesar de esta contribución hereditaria, la mayoría de los casos se producen sin antecedentes familiares. El SLL es más frecuente en adultos mayores (la edad media al diagnóstico en poblaciones occidentales supera los 70 años) y es más común en hombres que en mujeres. Es sustancialmente más frecuente en poblaciones caucásicas que en poblaciones asiáticas o africanas, lo que sugiere que la predisposición genética influye en el riesgo.

No se ha identificado de forma consistente ningún factor de riesgo ambiental, dietético o de estilo de vida específico como causa de la LLC/LLP.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de LLL se realiza examinando el tejido del ganglio linfático bajo el microscopio. Una escisión biopsia La extirpación de un ganglio linfático completo es el método preferido, ya que requiere evaluar la arquitectura completa del ganglio, incluyendo los centros de proliferación característicos que se describen a continuación. Se puede utilizar una biopsia con aguja gruesa cuando no es posible realizar una biopsia por escisión, aunque proporciona menos tejido y dificulta la evaluación de algunas características.

El patólogo examina el tejido bajo el microscopio y luego realiza inmunohistoquímica (IHC) para identificar el perfil proteico específico de las células del linfoma, y a menudo citometría de flujo para caracterizar en detalle las proteínas de la superficie celular. Ambas pruebas son esenciales para distinguir el SLL de otros linfomas de células B pequeñas que pueden tener un aspecto muy similar al microscopio. Generalmente, se realizan pruebas moleculares y genéticas adicionales, como FISH (hibridación fluorescente in situ) para detectar cambios cromosómicos y la secuenciación del gen IGHV, al momento del diagnóstico o antes de comenzar el tratamiento, ya que proporcionan información pronóstica crucial y orientan la selección del tratamiento. También se realizan análisis de sangre, incluido un hemograma completo, para evaluar la presencia de linfocitos anormales circulantes y determinar si la enfermedad cumple los criterios de LLC además de SLL.

¿Cómo se ve el linfoma de linfocitos pequeños bajo el microscopio?

Bajo el microscopio, la LLC muestra una apariencia característica que el patólogo utiliza para identificar el diagnóstico. El ganglio linfático suele estar reemplazado —parcial o totalmente— por una población uniforme de linfocitos B pequeños. Estas células son ligeramente más grandes que los linfocitos normales en reposo y tienen núcleos redondos con cromatina densamente agrupada (el material que contiene el ADN dentro del núcleo), lo que le da al núcleo una apariencia de "balón de fútbol" o "barro agrietado". Las células tienen muy poco citoplasma (el material que rodea el núcleo). Las mitosis —células en pleno proceso de división— son raras, lo que refleja la naturaleza de crecimiento lento de la enfermedad.

Una de las características más importantes y distintivas del SLL en el tejido de los ganglios linfáticos desde el punto de vista diagnóstico es la presencia de centros de proliferación — también llamados pseudofolículos. Son áreas redondas u ovaladas, de tinción pálida, dispersas por todo el tejido del ganglio linfático, que de otro modo sería oscuro. Al microscopio, se ven más claras que las células pequeñas circundantes porque contienen una mezcla de células ligeramente más grandes llamadas prolinfocitos y parainmunoblastos, que tienen una cromatina más abierta (ADN más suelto y menos condensado) y nucléolos visibles (estructuras densas dentro del núcleo). Los centros de proliferación están presentes en la mayoría de los casos de LLC y son una de las características microscópicas definitorias de la enfermedad; su identificación por parte del patólogo apoya firmemente el diagnóstico. Cuando son muy grandes o confluentes (fusionados), esto puede indicar una variante más agresiva de la enfermedad.

Resultados de inmunohistoquímica y citometría de flujo

Inmunohistoquímica (IHC) y citometría de flujo Son esenciales para confirmar el diagnóstico y descartar otros linfomas de células B pequeñas. El perfil proteico característico de la LLC/LLP se describe a continuación.

CD20 — Positivo pero característicamente tenue (débil). El CD20 es un marcador de superficie de células B que se expresa en casi todos los linfomas de células B, pero en la LLC/LLP, su expresión es notablemente más débil que en las células B normales y en la mayoría de los demás linfomas de células B. Esta baja expresión es una característica útil para el diagnóstico.
CD19, CD79a, PAX5 — Positivo. Marcadores pan-B que confirman el linaje de las células B.
CD5 — Positivo. CD5 es una proteína que normalmente se encuentra en los linfocitos T y en un subconjunto de linfocitos B. Su coexpresión con marcadores de linfocitos B es el hallazgo inmunohistoquímico más importante en la LLC/LLP, ya que la mayoría de los demás linfomas de linfocitos B son CD5 negativos. La combinación de marcadores de linfocitos B y la positividad para CD5 distingue la LLC/LLP del linfoma folicular, el linfoma de la zona marginal y la mayoría de los demás linfomas de linfocitos B pequeños. El principal linfoma de linfocitos B CD5 positivo que debe excluirse es el linfoma de células del manto, que se distingue por su positividad para ciclina D1 (véase más adelante).
CD23 — Positivo. La coexpresión de CD5 y CD23 es el inmunofenotipo clásico de la LLC/LLP. El CD23 suele ser negativo en el linfoma de células del manto, que es el diagnóstico diferencial más importante cuando el CD5 es positivo.
LEF1 — Positivo En aproximadamente el 95% de los casos, LEF1 es un factor de transcripción (una proteína que activa o desactiva genes) que raramente se expresa en otros linfomas de células B pequeñas, lo que lo convierte en un marcador altamente específico para LLC/LLP cuando es positivo.
CD43 — Positivo en la mayoría de los casos.
CD200 — Fuertemente positivo. La expresión de CD200 es característicamente intensa en la LLC/LLP y ayuda a diferenciarla del linfoma de células del manto, que normalmente muestra una expresión de CD200 baja o ausente.
CD10 — Negativo. CD10 es un marcador del centro germinal que se expresa en el linfoma folicular y en algunos otros linfomas de células B, pero está ausente en la LLC/LLP. Su ausencia ayuda a descartar el linfoma folicular.
Ciclina D1 — Negativo. La ciclina D1 se expresa en el linfoma de células del manto (el principal linfoma de células B CD5-positivas que debe descartarse), pero es consistentemente negativa en la LLC/LLP. Confirmar la negatividad de la ciclina D1 es uno de los pasos más importantes en el diagnóstico.
CD38 — Variable. La expresión de CD38 en más del 30% de las células tumorales, según lo evaluado mediante citometría de flujo, se asocia con un comportamiento de la enfermedad más agresivo y un peor pronóstico.

Pruebas moleculares y genéticas

Las pruebas moleculares y genéticas son fundamentales para el estudio de la LLC/LLP y proporcionan información crucial sobre el pronóstico y la selección del tratamiento. Estas pruebas pueden realizarse al momento del diagnóstico inicial o posponerse hasta que sea necesario el tratamiento. Su informe de patología o correspondencia clínica puede incluir los resultados de estas pruebas, y su equipo médico los utilizará, junto con su estadio clínico, para tomar decisiones sobre el tratamiento.

FISH para detectar cambios cromosómicos

PESCADO La hibridación fluorescente in situ (FISH) utiliza sondas fluorescentes para detectar si existen cambios cromosómicos específicos —ganancias o deleciones de ADN— en las células del linfoma. En la LLC/LLP, se analizan de forma rutinaria cuatro cambios cromosómicos, que se encuentran entre los marcadores pronósticos más importantes:

Eliminación del cromosoma 13q — La alteración cromosómica más frecuente en la LLC/LLP se encuentra en aproximadamente el 50-60% de los pacientes. Cuando se presenta como la única alteración cromosómica, la deleción 13q se asocia con un curso indolente (de crecimiento lento) de la enfermedad y el pronóstico más favorable entre las cuatro principales alteraciones cromosómicas.
Trisomía 12 — Una copia adicional del cromosoma 12, presente en aproximadamente el 15-20% de los pacientes (y algo más frecuentemente en la LLC que en la LLC). Se asocia a un pronóstico intermedio.
Eliminación del cromosoma 11q — La deleción de una parte del cromosoma 11, que afecta a un gen llamado ATM (que ayuda a reparar el daño del ADN), se encuentra en aproximadamente el 10-20% de los pacientes y se asocia con una afectación más extensa de los ganglios linfáticos y un pronóstico menos favorable.
Eliminación de 17p — La deleción de una parte del cromosoma 17, que elimina el gen TP53 (principal mecanismo de defensa celular contra el crecimiento descontrolado), se encuentra en aproximadamente el 5-10% de los pacientes. Este es el cambio cromosómico de mayor relevancia clínica, ya que predice la resistencia a la quimioterapia estándar. Los pacientes con deleción del cromosoma 17p requieren tratamiento con fármacos dirigidos (inhibidores de BTK o venetoclax) en lugar de quimioinmunoterapia.

Es importante tener en cuenta que la deleción del cromosoma 17p y la mutación del gen TP53 pueden aparecer o volverse más frecuentes con el tiempo, especialmente después del tratamiento. Por este motivo, las pruebas se repiten con frecuencia durante la progresión de la enfermedad o antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Prueba de mutación TP53

Además de la deleción del cromosoma 17p, el propio gen TP53 puede mutar (alterarse) sin que se produzca la deleción de la región cromosómica circundante. Aproximadamente el 60 % de los pacientes con disrupción del gen TP53 presentan tanto la deleción como una mutación, mientras que alrededor del 30 % presentan una mutación sin una deleción detectable. Dado que ambos mecanismos afectan la función del TP53 y predicen la resistencia a la quimioterapia, las pruebas diagnósticas exhaustivas requieren FISH para la detección de la deleción del cromosoma 17p y la secuenciación del gen TP53.

estado de mutación de IGHV

IGHV significa región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina, parte del gen que las células B utilizan para producir anticuerpos. En la LLC/LLP, el estado de mutación del gen IGHV es uno de los marcadores pronósticos más importantes. Cuando el gen IGHV presenta evidencia de hipermutación somática (edición normal que experimentan las células B a medida que maduran), la enfermedad se denomina LLC/LLP con mutación IGHV. Es asociada con un curso más indolente, un tiempo más lento hasta el primer tratamiento y una mejor respuesta a ciertas terapias. Cuando el gen IGHV es esencialmente idéntico a la secuencia de la línea germinal no editada (con menos del 2% de diferencia), la enfermedad se denomina LLC/LLP sin mutación IGHV. Es Se asocia con una evolución más agresiva y un menor tiempo hasta el inicio del tratamiento. Dado que el estado de mutación del gen IGHV no cambia con el tiempo, esta prueba solo debe realizarse una vez por paciente.

Una configuración específica del gen IGHV, el subconjunto n.° 2 (que utiliza segmentos genéticos particulares, IGHV3-21 e IGLV3-21), se asocia con un curso clínico agresivo incluso cuando el gen IGHV se clasificaría como mutado, y se trata de manera similar a la LLC/LLP no mutada en términos de pronóstico.

Centros de proliferación y qué significan

Los centros de proliferación son una característica microscópica distintiva de la LLC en biopsias de ganglios linfáticos y otros tejidos. Se presentan como áreas de tinción pálida dentro de la densa población de linfocitos pequeños y representan sitios donde las células de LLC/LLC se dividen activamente. El patólogo observará la presencia de centros de proliferación y, cuando corresponda, si son inusualmente grandes o confluentes (fusionados).

El tamaño y la actividad de los centros de proliferación pueden tener importancia pronóstica. Los casos con centros de proliferación muy grandes o confluentes —a veces denominados LLC/LLP histológicamente agresivos— pueden comportarse de forma más agresiva que la LLC típica y suelen estar asociados a anomalías del gen TP53 y cambios cromosómicos complejos. Esta característica puede justificar la realización de pruebas genéticas más exhaustivas y un seguimiento clínico más estrecho. Si su informe menciona centros de proliferación grandes o prominentes, consulte con su equipo médico qué implica esto para su seguimiento y la planificación del tratamiento.

¿Qué es la transformación de Richter?

Una de las consideraciones a largo plazo más importantes en la LLC/LLP es Transformación de Richter — el proceso en el que el linfoma de crecimiento lento adquiere cambios genéticos adicionales y se vuelve más agresivo. Esto ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes a lo largo de su enfermedad. En la mayoría de los casos, la transformación produce un linfoma difuso de células B grandesEn casos excepcionales (menos del 1%), la transformación produce un patrón clásico de linfoma de Hodgkin.

Debe sospecharse una transformación de Richter ante un aumento repentino y rápido del tamaño de uno o más ganglios linfáticos (especialmente si el crecimiento es asimétrico, es decir, un lado crece mucho más rápido que el otro), nuevos síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso), un aumento pronunciado de la LDH (un marcador sanguíneo de recambio celular) o una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) que muestre un área de actividad metabólica inesperadamente alta. Se requiere una nueva biopsia por escisión del sitio de mayor crecimiento o actividad metabólica para confirmar la transformación. La PET/TC es útil para identificar el mejor sitio para la biopsia.

Las alteraciones genéticas subyacentes a la transformación suelen incluir mutaciones o deleciones en TP53, mutaciones en NOTCH1, reordenamientos o amplificación de MYC y deleciones en CDKN2A; estas alteraciones se encuentran en aproximadamente el 90 % de los casos transformados. El linfoma linfocítico de células pequeñas/clínica transformado se trata con quimioinmunoterapia intensiva, apropiada para el linfoma agresivo, y tiene un pronóstico menos favorable que el linfoma agresivo de novo. Sin embargo, los resultados dependen en gran medida de las características específicas de las alteraciones genéticas y del historial de tratamientos previos.

Staging

La estadificación del linfoma linfocítico pequeño (LLP) se realiza mediante la clasificación de Lugano (una modificación del sistema de estadificación de Ann Arbor), que describe la extensión de la diseminación del linfoma. La estadificación se basa en imágenes de tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) y biopsia de médula ósea.

Etapa I — Se trata de una única región ganglionar o de un único sitio extraganglionar.
Etapa II — Se ven afectadas dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma.
Etapa III — Se ven afectadas las regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
Etapa IV — El linfoma se ha extendido a uno o más órganos extraganglionares, como la médula ósea, el hígado o el bazo.

Cabe destacar que la estadificación clínica de la LLC (la forma sanguínea de la misma enfermedad) utiliza sistemas diferentes: el sistema de estadificación de Rai (utilizado principalmente en Norteamérica) y el sistema de estadificación de Binet (utilizado principalmente en Europa), ambos basados en recuentos sanguíneos, afectación de los ganglios linfáticos y agrandamiento del bazo y el hígado. Dado que la LLC se diagnostica mediante biopsia de ganglio linfático en lugar de análisis de sangre, se utiliza el sistema de Lugano para la LLC, aunque su equipo médico también puede consultar la estadificación de Rai o Binet si también hay afectación sanguínea. La estadificación en la LLC/LLC es particularmente importante para decidir cuándo iniciar el tratamiento, ya que muchos pacientes con enfermedad en estadio temprano se manejan con vigilancia activa (observación y espera) en lugar de terapia inmediata.

¿Cuál es el pronóstico?

La LLC/LLP es una enfermedad indolente, y el pronóstico suele ser favorable en comparación con muchos otros linfomas. Muchas personas viven entre 10 y 20 años o más después del diagnóstico, y algunos pacientes, en particular aquellos con enfermedad en etapa temprana y características genéticas favorables, pueden no requerir tratamiento durante su vida.

El pronóstico en la LLC/LLP se determina principalmente por características genéticas y moleculares, más que por el estadio de la enfermedad. Los marcadores pronósticos más importantes son el estado de mutación de IGHV y el estado de TP53/17p. Los pacientes con LLC/LLP con mutación de IGHV y características cromosómicas favorables (en particular, la deleción aislada de 13q) presentan los resultados más favorables, con un tiempo medio hasta el primer tratamiento que suele superar los 10 años y excelentes respuestas a las terapias dirigidas modernas cuando se requiere tratamiento. Los pacientes con LLC/LLP sin mutación de IGHV o con disrupción de TP53 tienden a requerir tratamiento antes y pueden necesitar enfoques terapéuticos más intensivos o diferentes.

El Índice Pronóstico Internacional de LLC (CLL-IPI) combina cinco factores —estado de mutación IGHV, estado de TP53, edad, estadio y beta-2 microglobulina (una proteína sanguínea)— para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio, alto y muy alto. Su equipo médico calculará su puntuación CLL-IPI para ofrecerle una estimación más personalizada del pronóstico.

Es importante saber que el panorama del tratamiento de la LLC/LLP se ha transformado gracias al desarrollo de terapias orales dirigidas, en particular los inhibidores de BTK como ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib, y el inhibidor de BCL2 venetoclax, que han mejorado drásticamente los resultados incluso para pacientes con características genéticas adversas como la deleción del cromosoma 17p o la mutación del gen TP53 que anteriormente presentaban respuestas deficientes a la quimioterapia estándar.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

Dado que la LLC/LLP suele tener un crecimiento lento, muchos pacientes no requieren tratamiento inmediato al momento del diagnóstico. La vigilancia activa —también conocida como observación y espera— es el enfoque inicial estándar para pacientes con enfermedad en etapa temprana que no presentan síntomas, signos de progresión ni evidencia de insuficiencia de la médula ósea. Durante la vigilancia activa, los pacientes son monitoreados regularmente con análisis de sangre y exámenes clínicos, y el tratamiento se pospone hasta que la enfermedad cumpla con los criterios establecidos para requerir terapia.

Cuando se requiere tratamiento, la elección del régimen depende de la edad del paciente, su estado de salud general, sus características genéticas (en particular, el estado de IGHV y TP53) y si ha recibido tratamiento previo. Las opciones modernas de primera línea incluyen inhibidores de BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), la combinación de venetoclax más obinutuzumab (un régimen de duración limitada) o quimioinmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en pacientes jóvenes y en buen estado general con enfermedad con mutación de IGHV. Los pacientes con deleción del cromosoma 17p o mutación de TP53 se tratan con inhibidores de BTK o combinaciones basadas en venetoclax en lugar de quimioinmunoterapia, que es en gran medida ineficaz en este contexto.

En pacientes con transformación de Richter, el tratamiento sigue los protocolos para el tipo de linfoma transformado en lugar de los de la LLC/LLP.

Para obtener más información sobre los aspectos sanguíneos de esta enfermedad, incluidos los criterios de análisis de sangre para la LLC, la clasificación de Rai y Binet y las complicaciones relacionadas con el recuento sanguíneo, consulte el artículo complementario: Leucemia linfocítica crónica (LLC): Cómo entender su informe patológico.

Preguntas para hacerle a su médico

Mi informe indica linfoma linfocítico pequeño. ¿Significa esto que también tengo LLC en la sangre, o la enfermedad se limita actualmente a los ganglios linfáticos?
¿Se realizó la prueba FISH y qué cambios cromosómicos se encontraron? En particular, ¿se detectó la deleción del cromosoma 17p?
¿Se realizó la prueba de mutación del gen TP53 y cuál fue el resultado?
¿Cuál es mi estado de mutación IGHV (mutada o no mutada) y qué significa eso para mi pronóstico?
¿Se observaron centros de proliferación en mi biopsia y se describieron como grandes o prominentes?
¿En qué etapa me encuentro? ¿Necesito tratamiento ahora o puedo someterme a un seguimiento?
¿Cuál es mi puntuación CLL-IPI y en qué grupo de riesgo me sitúa?
Si necesito tratamiento, ¿me recomendaría un inhibidor de BTK, una terapia basada en venetoclax u otro enfoque?
¿Cómo me controlarán para detectar la transformación de Richter y qué señales debo observar?
¿Qué síntomas que pueda presentar entre citas deberían motivarme a ponerme en contacto con usted con urgencia?
¿Existen ensayos clínicos que debería considerar?