Tumor del estroma gastrointestinal con deficiencia de SDH: Cómo entender su informe patológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
6 de Abril de 2026

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH es un subtipo raro y distinto de tumor del estroma gastrointestinal que casi siempre se desarrolla en el estómago. Al igual que otros GIST, surge de células especializadas en la pared del tracto digestivo que ayudan a regular el movimiento intestinal. Lo que distingue a este tumor es que es causado por un problema en un grupo de proteínas llamado complejo de succinato deshidrogenasa (SDH), que desempeña un papel importante en cómo las células producen energía. Los GIST deficientes en SDH se comportan de manera diferente a los GIST convencionales en varios aspectos importantes, incluyendo a quiénes afectan, cómo se propagan y cómo responden al tratamiento.

Este artículo explica los hallazgos de su informe de patología para el GIST con deficiencia de SDH, incluyendo cómo se realiza el diagnóstico, qué significa cada hallazgo y cómo los resultados guían su tratamiento.

¿Dónde se desarrolla el GIST deficiente en SDH?

Casi todos los GIST deficientes en SDH se originan en el estómago, más comúnmente en el antro (parte inferior del estómago) o a lo largo de la curvatura mayor. A diferencia de los GIST convencionales, que generalmente forman una masa única y bien definida, los GIST deficientes en SDH son frecuentemente multifocal — lo que significa que pueden presentarse dos o más nódulos tumorales separados simultáneamente en el mismo estómago. El informe de patología podría describir el tumor como multifocal o multinodular, una característica propia de este subtipo, más que una evidencia de diseminación.

¿Cuáles son los síntomas?

Muchos pacientes con GIST deficiente en SDH no presentan ningún síntoma, y ​​el tumor se encuentra incidentalmente durante una endoscopia o una prueba de imagen realizada por otro motivo. Cuando aparecen síntomas, estos pueden incluir dolor o molestias abdominales, sangrado gastrointestinal (que puede manifestarse como heces negras o alquitranadas, o sangre en el vómito), anemia por sangrado crónico o sensación de plenitud. Estos síntomas son similares a los de otros tumores de estómago.

¿Quién padece GIST con deficiencia de SDH?

Los GIST con deficiencia de SDH representan aproximadamente el 3% de todos los GIST en general, pero constituyen entre el 5% y el 7.5% de los GIST que se originan en el estómago. Son raros en la población general, pero son el tipo más común de GIST diagnosticado en niños y adolescentes; de hecho, casi todos los GIST que se presentan antes de la edad adulta son deficientes en SDH. En adultos, la edad media al diagnóstico es de alrededor de 22 años, mucho menor que la edad típica para los GIST convencionales. Los GIST con deficiencia de SDH también muestran una fuerte predominio femenino, y las mujeres se ven afectadas aproximadamente tres veces más a menudo que los hombres.

¿Qué causa el GIST con deficiencia de SDH?

El problema subyacente en todos los GIST deficientes en SDH es la disfunción de la complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) — un grupo de proteínas que trabajan juntas dentro de las mitocondrias celulares (las estructuras productoras de energía de la célula) para ayudar a convertir los nutrientes en energía utilizable. Cuando el complejo SDH deja de funcionar correctamente, una sustancia llamada succinato se acumula dentro de la célula. Esta acumulación interrumpe la regulación genética normal y, con el tiempo, puede impulsar el desarrollo de tumores. La consecuencia más visible de la disfunción de SDH es la pérdida de la proteína SDHB, que los patólogos pueden detectar utilizando una tinción especial.

Existen dos formas principales en que puede surgir la disfunción del SDH:

• Hipermetilación del promotor de SDHC (epimutación) — En aproximadamente la mitad de los casos, el gen SDHC se silencia químicamente mediante un proceso llamado hipermetilación. Este es un cambio adquirido que ocurre en las células tumorales y es No heredado: no se transmite a los miembros de la familia. Este mecanismo molecular es característico de Tríada de Carney, una afección no hereditaria en la que el GIST con deficiencia de SDH se presenta junto con un paraganglioma (un tipo de tumor neuroendocrino) y un condroma pulmonar (un tumor pulmonar benigno). La tríada de Carney es rara y afecta predominantemente a mujeres jóvenes.
• Mutaciones hereditarias (de la línea germinal) del gen SDH — En los casos restantes, el GIST con deficiencia de SDH es causado por una mutación hereditaria en uno de los genes de la subunidad SDH, más comúnmente SDHA, seguido de SDHB, SDHC o SDHD. Estas mutaciones están presentes en cada célula del cuerpo desde el nacimiento, pueden ser heredadas y están asociadas con Síndrome de Carney-Stratakis. Esta afección hereditaria Predispone tanto al GIST como al paraganglioma.

Dado que la pérdida del gen SDH confinada exclusivamente al tumor (no hereditaria) es extremadamente rara, un diagnóstico de GIST con deficiencia de SDH se considera una fuerte evidencia de un síndrome de SDH subyacente. Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas de línea germinal para prácticamente todos los pacientes con GIST deficiente en SDH., incluso en ausencia de antecedentes familiares conocidos, porque los hallazgos tienen implicaciones directas para el paciente y sus familiares.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de GIST con deficiencia de SDH se realiza después de que el tejido tumoral se examina bajo el microscopio mediante un patólogoEl tejido se obtiene mediante biopsia Durante una endoscopia o ecografía endoscópica, o en el momento de la extirpación quirúrgica. El diagnóstico depende del reconocimiento de las características microscópicas típicas y de la confirmación de la pérdida de proteínas SDH mediante tinciones de laboratorio especiales.

Bajo el microscopio, los GIST deficientes en SDH presentan varias características que ayudan a distinguirlos de los GIST convencionales:

• Las células tumorales son con mayor frecuencia epitelioide — redondo y regordete, parecido a epitelioide ce,s — en lugar del largo y delgado, células fusiformes más típico de los GIST gástricos convencionales.
• El tumor crece en un patrón multinodular o plexiforme — formando múltiples nódulos conectados que se extienden por las capas de la pared del estómago — en lugar de como una sola masa lisa.
• El tejido tumoral contiene una rica red de pequeños vasos sanguíneos, lo que le confiere un aspecto altamente vascularizado bajo el microscopio.
• En comparación con otros tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las células suelen tener un aspecto más uniforme y pueden presentar una baja actividad mitótica (pocas células en división), incluso en casos que posteriormente se diseminan a otras partes del cuerpo. Esta es una de las razones principales por las que la puntuación de riesgo estándar para GIST, basada en el recuento mitótico, no se aplica a este subtipo.

Grado tumoral y recuento mitótico

En los GIST convencionales, el recuento mitótico (el número de células tumorales que se dividen activamente bajo el microscopio) es uno de los factores más importantes para predecir el comportamiento y guiar el tratamiento. En los GIST con deficiencia de SDH, esta relación no se sostieneLos tumores con un bajo índice mitótico pueden diseminarse a los ganglios linfáticos u órganos distantes, mientras que los tumores con un índice aparentemente alto pueden tener un curso indolente. Por esta razón, si bien su informe de patología incluirá el índice mitótico, este valor no puede utilizarse para predecir su pronóstico individual de la misma manera que se utiliza para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) convencionales.

Tamaño tumoral

De igual modo, el tamaño del tumor —un importante predictor del comportamiento en los GIST convencionales— es un indicador menos fiable del pronóstico en los GIST con deficiencia de SDH. Los tumores pequeños pueden diseminarse a los ganglios linfáticos o al hígado, y los tumores grandes pueden permanecer estables durante muchos años. El tamaño del tumor se sigue registrando y contribuye a la estadificación patológica (véase más adelante), pero no debe interpretarse según las categorías de riesgo estándar de los GIST.

Rotura del tumor

La rotura tumoral significa que el tumor se abrió antes o durante la cirugía, liberando células tumorales en la cavidad abdominal. Si se observa rotura tumoral en el informe de patología, este es un hallazgo importante asociado con un mayor riesgo de diseminación peritoneal (propagación por todo el revestimiento del abdomen). El informe indicará si se produjo una rotura.

Márgenes quirúrgicos

A margen es el borde del tejido extirpado durante la cirugía. El patólogo examina las superficies de corte para determinar si hay células tumorales presentes en el borde de la muestra.

• Margen negativo — No se observaron células tumorales en el borde de corte. Esto sugiere que el tumor visible fue extirpado por completo.
• Margen positivo — Se observan células tumorales en el borde de la incisión, lo que genera preocupación por la posible presencia de tejido tumoral residual. Esto aumenta el riesgo de recurrencia local.

Debido a que los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH suelen ser multifocales, un margen negativo no garantiza que no queden otros nódulos tumorales en el estómago: la planificación quirúrgica y el seguimiento de este subtipo tienen en cuenta la naturaleza multifocal de la enfermedad.

Ganglios linfaticos

En los GIST convencionales con mutaciones en KIT o PDGFRA, se propagan a ganglios linfáticos Es extremadamente raro. Los GIST con deficiencia de SDH son una excepción significativa. La afectación de los ganglios linfáticos es relativamente común. En los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH, no necesariamente se trata de una enfermedad rápidamente progresiva o fatal; algunos pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos presentan una evolución lenta e indolente a lo largo de muchos años. La presencia de cáncer en los ganglios linfáticos modifica el estadio patológico ganglionar (pN1) y es un factor importante en la estadificación general y la planificación del tratamiento. Sin embargo, su relevancia a largo plazo depende del cuadro clínico general.

Su informe indicará el número total de ganglios linfáticos examinados y si alguno contiene células tumorales.

Inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica Es una técnica de laboratorio que utiliza tinciones especiales para detectar proteínas específicas dentro de las células tumorales. Desempeña un papel fundamental en el diagnóstico del GIST con deficiencia de SDH y en su distinción de otros tumores estomacales.

• SDHB — Pérdida de SDHB La expresión de la proteína es el hallazgo inmunohistoquímico característico en todos los GIST con deficiencia de SDH, independientemente del gen SDH afectado. Se manifiesta como la ausencia de la tinción granular marrón habitual en las células tumorales, mientras que las células no tumorales circundantes (que sirven como controles internos) conservan su tinción. En su informe se indicará que la expresión de SDHB está ausente o se ha perdido en las células tumorales.
• SDHA — Cuando una mutación en el gen SDHA causa el tumor, también se pierde la proteína SDHA; la pérdida tanto de SDHB como de SDHA indica una mutación germinal en SDHA. Si solo se pierde SDHB pero se conserva SDHA, es más probable que la causa sea una mutación en SDHB, SDHC o SDHD, o bien la metilación del promotor de SDHC (tríada de Carney).
• CD117 (KIT) y DOG1 - Los GIST deficientes en SDH conservan una expresión fuerte y difusa de CD117 y DOG1 —los mismos marcadores que confirman que un tumor pertenece a la familia GIST— a pesar de no presentar mutaciones en KIT ni PDGFRA. Esta combinación de expresión positiva de CD117/DOG1 junto con la ausencia de SDHB es altamente característica de los GIST deficientes en SDH.
• CD34 - Generalmente positivo, lo que apoya el diagnóstico de GIST.

Pruebas de biomarcadores y moleculares

Las pruebas moleculares analizan el ADN de las células tumorales y, en algunos casos, de tejido normal (sangre o saliva), para identificar la alteración genética o epigenética específica subyacente a la deficiencia de SDH. Si bien el diagnóstico de GIST con deficiencia de SDH puede establecerse únicamente mediante inmunohistoquímica (pérdida de SDHB), las pruebas moleculares proporcionan información adicional fundamental para el asesoramiento genético y la planificación del tratamiento.

Pruebas moleculares de tumores

Las pruebas de tejido tumoral normalmente utilizan secuenciación de próxima generación (NGS) o secuenciación genética dirigida para identificar mutaciones en los genes de las subunidades de la SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) y confirmar la ausencia de mutaciones en KIT y PDGFRA. Encontrar una mutación en el gen SDH en el tumor es importante, pero por sí solo no revela si la mutación es hereditaria o si surgió únicamente en las células tumorales. Para esta distinción, se requiere un análisis de la línea germinal.

Las pruebas también pueden identificar la hipermetilación del promotor de SDHC, el sello distintivo molecular de la tríada de Carney, que, cuando está presente, indica que la mutación no es hereditaria.

Pruebas de línea germinal (hereditarias)

Dado que la gran mayoría de los GIST con deficiencia de SDH están asociados con una mutación genética hereditaria de SDH o con una afección no hereditaria (tríada de Carney), se recomienda realizar pruebas genéticas de la línea germinal a todos los pacientes. Estas pruebas suelen realizarse en una muestra de sangre o saliva, en lugar de en el propio tumor. Los resultados se clasifican en una de tres categorías:

• Se ha detectado una mutación hereditaria (de la línea germinal) del gen SDH. El paciente padece el síndrome de Carney-Stratakis. Los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) tienen riesgo de portar la misma mutación y se les debe ofrecer la realización de pruebas genéticas. Estas personas tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y paragangliomas por deficiencia de SDH a ​​lo largo de su vida.
• No se ha encontrado ninguna mutación en la línea germinal. La deficiencia de SDH probablemente se deba a la hipermetilación del promotor de SDHC (tríada de Carney). Esta deficiencia no es hereditaria y no aumenta significativamente el riesgo para los familiares, aunque el paciente sigue teniendo riesgo de desarrollar otros componentes de la tríada de Carney (paraganglioma, condroma pulmonar).
• Variante de significado incierto (VUS) — Se ha detectado una alteración genética cuya relevancia clínica aún no se conoce por completo. Es necesario correlacionarla con los resultados de la inmunohistoquímica y realizar un seguimiento exhaustivo.

Para obtener más información sobre las pruebas de biomarcadores en tumores gastrointestinales, visite nuestra página. Biomarcadores y pruebas moleculares .

Estadio patológico (pTNM)

Los GIST deficientes en SDH se estadifican utilizando el mismo sistema de estadificación TNM que se utiliza para los GIST convencionales, basado en el Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC) directrices. La etapa tumoral (pT) se basa en el tamaño del tumor, y la etapa ganglionar (pN) refleja si los ganglios linfáticos están afectados. Sin embargo, es esencial comprender que Este sistema de estadificación no fue diseñado para los GIST deficientes en SDH y no predice de forma fiable el resultado. en este subtipo. La puntuación de evaluación de riesgo utilizada para los GIST convencionales tampoco se aplica aquí, porque el tamaño del tumor y el recuento mitótico no predicen el comportamiento de la misma manera.

Estadio tumoral (pT)

• pT1 — El tumor mide 2 cm o menos.
• pT2 — El tumor mide más de 2 cm pero no más de 5 cm.
• pT3 — El tumor mide más de 5 cm pero no más de 10 cm.
• pT4 — El tumor mide más de 10 cm.

Estadio nodal (pN)

• pN0 — No se encontraron células tumorales en ninguno de los ganglios linfáticos examinados.
• pN1 — Se han encontrado células tumorales en uno o más ganglios linfáticos.
• pNX — No se disponía de ganglios linfáticos para su examen.

¿Cuál es el pronóstico para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH?

El pronóstico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH difiere de lo que sugieren los hallazgos patológicos convencionales y, a menudo, es más favorable. Dado que el índice mitótico y el tamaño del tumor son malos predictores del comportamiento de este subtipo, tanto los pacientes como sus médicos deben evitar aplicar las categorías de riesgo utilizadas para los GIST convencionales a la hora de interpretar los resultados de los GIST con deficiencia de SDH.

Las características más importantes del pronóstico de los GIST con deficiencia de SDH son:

• Alto potencial metastásico, pero con una progresión a menudo lenta. Se han reportado tasas de metástasis de hasta el 50% en dos años y superiores al 70% en cinco años tras el diagnóstico. Sin embargo, estas metástasis, que suelen afectar al hígado y los ganglios linfáticos, a menudo crecen muy lentamente. Muchos pacientes viven una década o más con una enfermedad estable o de progresión lenta, incluso sin tratamiento activo.
• La diseminación a los ganglios linfáticos no equivale a un mal pronóstico a corto plazo. A diferencia de la mayoría de los cánceres, encontrar células tumorales en los ganglios linfáticos en los GIST con deficiencia de SDH no predice necesariamente un deterioro rápido. Algunos pacientes con afectación de los ganglios linfáticos permanecen bien durante muchos años.
• Resistencia a la terapia dirigida estándar para GIST — Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH carecen de las mutaciones en los genes KIT o PDGFRA que los fármacos dirigidos, como el imatinib, están diseñados para bloquear. Por consiguiente, estos tumores no responden a los fármacos que son altamente efectivos en los GIST convencionales. Cuando se requiere terapia sistémica, el tratamiento se individualiza y, a menudo, implica la participación en ensayos clínicos.
• Riesgo de otros tumores relacionados con SDH — Los pacientes, especialmente aquellos con mutaciones germinales de SDH, corren el riesgo de desarrollar otros tumores asociados a SDH a ​​lo largo de su vida, incluidos: paraganglioma y feocromocitoma. La vigilancia de por vida de estos tumores es una parte importante de la atención de seguimiento.

¿Qué sucede después del diagnóstico?

Para el GIST con deficiencia de SDH localizada, el tratamiento primario es remoción quirúrgica del tumor. Dado que estos tumores no responden al imatinib, generalmente no se utiliza la terapia dirigida neoadyuvante (tratamiento farmacológico para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía). Cuando el tumor es multifocal o cuando la extirpación completa no es factible, las decisiones sobre la cirugía se toman caso por caso, sopesando la extensión de la enfermedad frente al riesgo quirúrgico.

En casos de metástasis hepática o ganglios linfáticos, el lento crecimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH suele permitir posponer la terapia sistémica activa y continuar la vigilancia hasta que la progresión justifique la intervención. Cuando se requiere tratamiento, las opciones pueden incluir sunitinib, regorafenib u otros fármacos en estudio en ensayos clínicos, aunque las respuestas suelen ser moderadas. Se recomienda encarecidamente la participación en ensayos clínicos para pacientes con GIST avanzado con deficiencia de SDH.

El seguimiento a largo plazo es fundamental para todos los pacientes, dada la alta tasa de recurrencia tardía y el riesgo de otros tumores relacionados con la SDH. La vigilancia suele incluir pruebas de imagen periódicas (TC o RM) y cribado de paraganglioma. El calendario específico se adaptará a cada paciente, al gen SDH implicado y a los resultados de las pruebas genéticas.

Preguntas para hacerle a su médico

Su informe de patología contiene información importante que guiará su tratamiento. Las siguientes preguntas pueden ayudarle a prepararse para su próxima cita.

• ¿Se ha confirmado que mi tumor presenta deficiencia de SDH basándose en la inmunohistoquímica (pérdida de la tinción de SDHB)?
• ¿También se detectó la pérdida de SDHA mediante inmunohistoquímica, y qué implica eso para mis pruebas genéticas?
• ¿Se realizaron pruebas moleculares al tumor y se identificaron mutaciones en el gen SDH o metilación del gen SDHC?
• ¿Debería someterme a una prueba genética de la línea germinal mediante una muestra de sangre? ¿Me derivarán a un especialista en genética?
• ¿Este diagnóstico afecta a mis familiares? ¿Deberían hacerse la prueba?
• ¿Se extirpó el tumor por completo con márgenes negativos?
• ¿El tumor era multifocal? ¿Presentaba múltiples nódulos?
• ¿Se vieron afectados los ganglios linfáticos y qué implica eso para mi pronóstico?
• ¿Se aplica a mi tumor la puntuación de riesgo estándar para GIST (basada en el tamaño y el índice mitótico)?
• ¿Soy candidato para alguna terapia dirigida, o mi tumor es resistente al imatinib?
• ¿Existen ensayos clínicos disponibles para tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de SDH que deba tener en cuenta?
• ¿Qué seguimiento a largo plazo necesitaré para este tumor y para otros tumores relacionados con la SDH, como el paraganglioma?
• ¿Con qué frecuencia debo realizarme pruebas de imagen de seguimiento y qué tipo de exploraciones se utilizarán?