Fusión: Definición

En un informe de patología molecular, el término fusión se refiere a un cambio genético específico en el que dos genes diferentes, normalmente separados, se unen. Esta unión crea un nuevo gen híbrido que produce una proteína anormal. Estos eventos de fusión ocurren dentro de las células cancerosas y no son congénitos. Dado que solo se encuentran en las células cancerosas, identificar una fusión puede ayudar a los médicos a diagnosticar tipos específicos de cáncer, orientar las decisiones de tratamiento y predecir la evolución de la enfermedad.

¿Por qué ocurren las fusiones de genes?

Las fusiones de genes suelen ocurrir cuando el ADN dentro de una célula se daña. El ADN contiene las instrucciones para todas las células del cuerpo y, cuando se rompe, las piezas pueden reorganizarse incorrectamente. Si dos genes separados se fusionan durante este proceso, el resultado es un nuevo gen híbrido. El daño del ADN que conduce a fusiones de genes puede ocurrir por casualidad o ser desencadenado por la exposición a factores ambientales, como la radiación o las sustancias químicas. Sin embargo, en muchos casos, se desconoce la causa exacta.

¿Qué le sucede a una célula después de que se produce una fusión?

Cuando se produce una fusión, el nuevo gen híbrido ordena a la célula que produzca una proteína anormal. En muchos casos, estas proteínas interfieren en los procesos normales de la célula. Pueden indicarle que se divida sin control, que ignore las señales para que deje de crecer o que evite la muerte celular normal. Como resultado, la célula con la fusión se vuelve cancerosa y estas células anormales pueden multiplicarse y formar un tumor.

¿Cómo las fusiones de genes causan cáncer?

Las fusiones genéticas son factores clave en el desarrollo del cáncer, ya que pueden producir proteínas que alteran los mecanismos de control celular. Algunas proteínas de fusión actúan como un acelerador, indicándole a la célula que continúe creciendo y dividiéndose. Otras pueden desactivar proteínas que normalmente actúan como frenos, impidiendo que la célula se detenga o se repare. Las fusiones genéticas se encuentran frecuentemente en cánceres de la sangre, como la leucemia , y en tumores sólidos, como los sarcomas y ciertos cánceres de pulmón. Dado que estas fusiones son exclusivas de las células cancerosas, también pueden servir como dianas para terapias oncológicas específicas.

¿Cómo realizan los patólogos las pruebas para detectar fusiones genéticas?

Los patólogos utilizan varias pruebas especializadas para identificar fusiones de genes. Estas pruebas examinan el material genético de las células cancerosas para detectar si se han fusionado dos genes.

A continuación se muestran las pruebas más comunes que se utilizan:

1. Hibridación fluorescente in situ (FISH): Esta prueba utiliza marcadores fluorescentes para detectar fusiones de genes. Los marcadores se iluminarán en un patrón específico bajo el microscopio si hay una fusión.
2. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Esta prueba busca genes de fusión específicos copiando segmentos de ADN o ARN para ver si hay una fusión conocida.
3. Secuenciación de próxima generación (NGS): Esta prueba avanzada analiza muchos genes a la vez para detectar fusiones y otras mutaciones. Proporciona una visión detallada de los cambios genéticos en una célula cancerosa.
4. Análisis cromosómico (cariotipo): Esta técnica más antigua examina la estructura de los cromosomas para identificar grandes reordenamientos, incluidas las fusiones de genes.

Los resultados de estas pruebas se incluirán en el informe patológico, ya sea confirmando la presencia de una fusión o indicando que no se encontró ninguna fusión. El informe nombrará los genes involucrados si se detecta una fusión específica.

A continuación se muestra un ejemplo de cómo podría aparecer un resultado de fusión en un informe de patología molecular.

Prueba: Hibridación fluorescente in situ (FISH)
Resultado: Positivo para BCR::ABL1 fusión

Interpretación: Se detectó una fusión entre el gen BCR del cromosoma 22 y el gen ABL1 del cromosoma 9. Esta fusión da lugar a la formación de una proteína anómala que provoca un crecimiento celular descontrolado. La fusión BCR::ABL1 es característica de la leucemia mieloide crónica (LMC) y de algunos tipos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) . Este hallazgo confirma el diagnóstico e indica que el paciente podría beneficiarse de una terapia dirigida con un inhibidor de la tirosina quinasa, como imatinib o dasatinib.

En este ejemplo, el informe identifica la fusión BCR::ABL1, comúnmente asociada con la leucemia mieloide crónica (LMC). Esta fusión produce una proteína que provoca el crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Detectar esta fusión ayuda a confirmar el diagnóstico y orienta el tratamiento, ya que los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), como imatinib o dasatinib, son altamente efectivos contra los cánceres con esta alteración genética específica.

¿Cuáles son las fusiones genéticas más comunes?

A continuación se muestra una lista de algunas de las fusiones genéticas más comunes y los cánceres asociados:

• BCR::ABL1 – Leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• ETV6::RUNX1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• PML::RARA – Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• EWSR1::FLI1 – Sarcoma de Ewing
• TMPRSS2::ERG - Cancer de prostata
• ALK::EML4 – Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
• CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• EJECUTARX1::EJECUTARX1T1 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• FUS::DDIT3 – Liposarcoma mixoide
• SS18::SSX1/SSX2 – Sarcoma sinovial
• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcoma infantil y cáncer de mama secretor
• KMT2A (MLL)::AF4 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• fusiones ROS1 – Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
• RET::PTC - Cáncer de tiroides
• Fusiones de PDGFRB – Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
• BCOR::CCNB3 – Sarcoma de células claras del riñón
• NUP98::NSD1 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• EWSR1::ATF1 – Sarcoma de células claras
• TCF3::PBX1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocítico
• Fusiones NTRK1 – Cáncer de tiroides y gliomas pediátricos
• Fusiones NTRK2 – Gliomas pediátricos de alto grado
• Fusiones NTRK3 – Cáncer de mama secretor y nefroma mesoblástico congénito
• FGFR1::TACC1 – Glioblastoma y otros gliomas
• Fusiones FGFR2 – Colangiocarcinoma y cáncer de endometrio
• FGFR3::TACC3 – Cáncer de vejiga y carcinoma de células escamosas de pulmón
• ETV6::ABL1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• ABL1::NUP214 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• PAX3::FOXO1 – Rabdomiosarcoma alveolar
• PAX7::FOXO1 – Rabdomiosarcoma alveolar
• EWSR1::WT1 – Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas
• Fusiones TFE3 – Carcinoma de células renales por translocación Xp11
• FUS::ERG – Sarcoma tipo Ewing
• CD74::ROS1 – Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
• STR::ALK – Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
• KMT2A (MLL)::ELL – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• NUP98::KDM5A – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• CREB1::ATF1 – Histiocitoma fibroso angiomatoide
• PRCC::TFE3 – Carcinoma de células renales
• EWSR1::POU5F1 – Sarcoma de células redondas pequeñas

Cada fusión de genes desempeña un papel importante en los cánceres en los que se encuentran. Su identificación confirma el diagnóstico y ayuda a los médicos a elegir terapias diseñadas específicamente para atacar estos cambios genéticos.

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