IDH1 e IDH2: Definición

Los genes IDH1 e IDH2 proporcionan las instrucciones para la síntesis de las proteínas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2. Estas proteínas ayudan a las células a producir energía mediante un proceso químico normal que convierte una molécula (isocitrato) en otra (α-cetoglutarato), un proceso esencial para numerosas funciones celulares. Además, estas proteínas contribuyen a regular el equilibrio de otras moléculas que favorecen el crecimiento y la reparación celular.

Las mutaciones (alteraciones) en los genes IDH1 e IDH2 pueden alterar este proceso, dando lugar a la formación de moléculas anómalas que provocan que las células crezcan y se comporten de forma inusual. Estas mutaciones se encuentran en varios tipos de tumores y son especialmente importantes para el diagnóstico y la clasificación de tumores cerebrales, como los gliomas difusos.

¿Qué tipos de células y tejidos normales expresan IDH1 o IDH2?

Las versiones normales de los genes IDH1 e IDH2 se encuentran en casi todas las células humanas y desempeñan un papel en la producción de energía. Sin embargo, la mutación IDH1 R132H, la más común en los tumores cerebrales, no se encuentra en el tejido normal. Por ello, esta mutación puede ser una señal contundente de la presencia de un tumor al detectarse en una muestra de tejido.

¿Cómo realizan los patólogos las pruebas para detectar IDH1 e IDH2?

Los patólogos prueban mutaciones en IDH1 e IDH2 utilizando dos métodos principales:

• Inmunohistoquímica (IHQ) : Esta prueba utiliza un anticuerpo especial que detecta la mutación más común del gen IDH1 (denominada IDH1 R132H). Si la mutación está presente, las células tumorales mostrarán una tinción visible en el citoplasma al microscopio. Un resultado positivo indica la presencia de la mutación. Un resultado negativo significa que la mutación no está presente o que podría tratarse de un tipo menos común no detectado por esta prueba.

• Pruebas moleculares: Si la inmunohistoquímica (IHC) es negativa o se requiere información más detallada, los patólogos pueden utilizar métodos de análisis genético, como la secuenciación de nueva generación (NGS) , para investigar mutaciones adicionales en los genes IDH1 o IDH2. Estas pruebas pueden detectar un rango más amplio de mutaciones que no se observan con la IHC.

¿Qué tipos de tumores tienen mutaciones IDH1 o IDH2?

Se han encontrado mutaciones IDH1 e IDH2 en los siguientes tipos de tumores.

Tumores cerebrales

• oligodendroglioma – Un tipo de tumor cerebral de crecimiento lento que siempre tiene una mutación IDH1 o IDH2.
• Astrocitoma difuso y glioblastoma (en adultos) – Tumores que surgen de las células de sostén del cerebro. Si estos tumores presentan mutaciones en el gen IDH, tienden a crecer más lentamente y a responder mejor al tratamiento.

Cánceres de sangre

• En la leucemia mieloide aguda (LMA) , las mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 se encuentran en aproximadamente el 20 % de los casos. Estas mutaciones suelen presentarse junto con otras alteraciones genéticas y son más frecuentes en adultos mayores y en aquellos con citogenética de riesgo intermedio. Las mutaciones en IDH1 se asocian con un pronóstico ligeramente peor, mientras que ciertas mutaciones en IDH2 podrían estar vinculadas a un mejor pronóstico.

• Leucemia linfoblástica aguda (ALL) – Se han encontrado casos raros de LLA en adultos que tienen mutaciones IDH1.

Otros tumores

• Condrosarcoma : entre el 40 % y el 50 % de estos cánceres óseos presentan mutaciones en los genes IDH1 o IDH2, y estas se asocian a una peor supervivencia general.

• Colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares intrahepáticas) : cáncer de las vías biliares del hígado. Aproximadamente el 25 % de estos tumores presentan una mutación del gen IDH.

• Carcinoma sinonasal indiferenciado : un tipo raro y agresivo de cáncer de la cavidad nasal en el que una alta proporción (49-80%) presenta mutaciones IDH2 R172.

• Tumor de células gigantes de hueso – Un tumor óseo benigno. Hasta el 80 % de estos tumores pueden presentar una mutación IDH2 R172S.

• Hemangioma de células fusiformes y enfermedad de Ollier/síndrome de Maffucci : estos tumores benignos están asociados con mutaciones en mosaico de IDH1 o IDH2.

• Osteosarcoma : un tipo agresivo de cáncer de hueso en el que alrededor del 25% de los casos presentan una mutación del gen IDH2, generalmente del tipo R172S.

• Cáncer de próstata – Un pequeño número (alrededor del 2.5%) de cánceres de próstata muestran una mutación IDH1 R132H.
• Meningioma de alto grado – Un tumor cerebral, rara vez asociado con mutaciones IDH1 o IDH2.

¿Por qué son importantes IDH1 e IDH2 en un informe de patología?

IDH1 e IDH2 son importantes porque la presencia o ausencia de estas mutaciones puede ayudar a los médicos a comprender mejor el tipo de tumor, su comportamiento potencial a lo largo del tiempo y qué tratamientos pueden ser más efectivos.

• Ayudan a diagnosticar y clasificar tumores con mayor precisión. En el cerebro, las mutaciones del gen IDH son una característica clave de ciertos tipos de gliomas, lo que ayuda a distinguirlos de otros tumores cerebrales. En el hueso, el cartílago y los tejidos blandos, las mutaciones del gen IDH pueden respaldar el diagnóstico de tumores específicos, como el condrosarcoma o el hemangioma fusocelular.

• Proporcionan información pronóstica importante. Por ejemplo, los gliomas con mutaciones en IDH tienden a crecer más lentamente y a responder mejor al tratamiento que los gliomas sin estas mutaciones. Por el contrario, las mutaciones en IDH1 en la leucemia mieloide aguda (LMA) suelen asociarse con tasas de remisión más bajas y una supervivencia más corta. La importancia de la mutación puede variar según el tipo de cáncer.

• Orientar el uso de terapias dirigidas. Actualmente existen nuevos tratamientos que se dirigen específicamente a las mutaciones de IDH1 o IDH2 en algunos tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda (LMA). Estos fármacos, conocidos como inhibidores de IDH, pueden ralentizar el crecimiento tumoral y ayudar a que las células cancerosas maduren y se conviertan en células más normales. Se están investigando fármacos similares para su uso en otros tipos de cáncer.

• Apoyar el diagnóstico de enfermedades hereditarias raras. En algunos casos, la identificación de una mutación en el gen IDH también puede indicar una enfermedad hereditaria subyacente, como la enfermedad de Ollier o el síndrome de Maffucci. Estas enfermedades están asociadas a mutaciones en el gen IDH y causan el desarrollo de múltiples tumores benignos en cartílagos o vasos sanguíneos, a menudo en etapas tempranas de la vida.

Comprender si un tumor tiene una mutación IDH es una parte importante de muchos informes de patología y puede ayudar a orientar tanto el diagnóstico como el tratamiento.

Preguntas para hacerle a su médico

• ¿Mi tumor tiene una mutación IDH1 o IDH2?

• ¿Qué significa esta mutación para mi diagnóstico y pronóstico?

• ¿Existen tratamientos disponibles dirigidos específicamente a esta mutación?

• ¿Debería realizarme pruebas moleculares adicionales para detectar otras mutaciones genéticas?

• ¿Cómo podría esta información afectar mi plan de tratamiento?