MLH1

MLH1 es un gen que produce una proteína que participa en la reparación del ADN, específicamente en un proceso llamado reparación de errores de emparejamiento. Esta proteína trabaja en estrecha colaboración con otras proteínas reparadoras de desajustes, incluidas PMS2, MSH2 y MSH6, para detectar y corregir pequeños errores que ocurren cuando el ADN se copia en células en división. Juntas, estas proteínas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad del ADN y la prevención de mutaciones que podrían provocar cáncer.

¿Qué tipos de células y tejidos expresan normalmente MLH1?

La proteína MLH1 se encuentra en la mayoría de las células del cuerpo y es esencial para la reparación normal del ADN y el funcionamiento celular. Es especialmente importante en las células que se dividen con frecuencia, ya que estas células tienen un mayor riesgo de errores de replicación del ADN. En una célula sana, la MLH1 forma parte de la función celular natural. reparación de desajuste sistema que corrige errores del ADN, ayudando a prevenir mutaciones que podrían provocar cáncer.

¿Qué causa que una célula pierda la expresión de MLH1?

La pérdida de la expresión de MLH1 en una célula a menudo ocurre debido a cambios genéticos o epigenéticos que afectan al gen MLH1. Los cambios genéticos, como mutaciones En el gen MLH1, pueden impedir que el gen produzca una proteína funcional. Estas mutaciones pueden ser hereditarias (de línea germinal) o adquiridas durante la vida de una persona (somáticas). Las mutaciones hereditarias, a menudo vinculadas al síndrome de Lynch, aumentan el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer y pueden transmitirse a miembros de la familia. Las mutaciones adquiridas, por el contrario, se encuentran solo en las células tumorales y no afectan la composición genética general de la persona ni el riesgo familiar.

Otra causa común de pérdida de MLH1, particularmente en cánceres esporádicos (no hereditarios), es la modificación epigenética a través de la hipermetilación del promotor de MLH1. En este proceso, se produce un cambio químico (metilación) en la región promotora del gen MLH1, que actúa como un interruptor que controla la expresión génica. La hipermetilación silencia el gen MLH1, lo que significa que ya no produce la proteína MLH1, lo que compromete la capacidad de reparación del ADN de la célula. Este tipo de silenciamiento génico se considera un cambio somático, que ocurre solo en el tumor y no se hereda de los miembros de la familia.

Comprender la causa de la pérdida de MLH1 es esencial para determinar si la afección está relacionada con un síndrome de cáncer hereditario o un cáncer esporádico, lo que ayuda a guiar el tratamiento y la evaluación del riesgo familiar.

¿Qué sucede cuando se pierde la expresión de MLH1?

Cuando se pierde la función del gen o de la proteína MLH1, las células tienen más probabilidades de acumular errores de ADN, lo que puede conducir al desarrollo de tumores, especialmente en tejidos que se dividen con frecuencia, como los del sistema digestivo. Los patólogos suelen evaluar el estado de MLH1 en varios tumores para comprender su comportamiento y orientar las opciones de tratamiento.

¿Existe alguna condición benigna (no cancerosa) que presente pérdida de MLH1?

La pérdida de la expresión de MLH1 generalmente se asocia con maligno (cancerosas), especialmente aquellas con ADN reparación de desajuste deficiencias Benigno Las enfermedades (no cancerosas) normalmente no muestran pérdida de MLH1. La prueba de MLH1 se utiliza principalmente para evaluar tumores malignos en los que se sospecha una pérdida de la función de reparación del ADN, lo que contribuye al crecimiento celular descontrolado y al desarrollo del cáncer. Por este motivo, la pérdida de esta proteína se considera un marcador de malignidad en lugar de enfermedades benignas.

¿Qué tipos de cáncer están asociados con la pérdida de la expresión de MLH1?

La pérdida de la expresión de MLH1 se asocia comúnmente con ciertos tipos de cáncer, particularmente aquellos relacionados con el síndrome de Lynch.

A continuación se presentan algunos tipos de cáncer que pueden mostrar pérdida de la expresión de MLH1:

• Cáncer colorrectal
• Cáncer de endometrio (uterino)
• Cáncer gástrico (de estómago)
• Cáncer de ovarios
• Cáncer de intestino delgado
• Cánceres hepatobiliares
• Cánceres del tracto urinario
• Tumores cerebrales

La pérdida de MLH1 en estos tipos de tumores puede sugerir un defecto en la capacidad del tumor para reparar el ADN, lo que puede afectar el tratamiento y pronóstico.

¿Qué significa la hipermetilación del promotor MLH1?

La hipermetilación del promotor MLH1 se refiere a un cambio en el que grupos químicos llamados grupos metilo se unen a la región promotora (el interruptor de “encendido/apagado”) del gen MLH1, desactivándolo. Esta hipermetilación impide que el gen produzca su proteína reparadora, lo que lleva a la pérdida de la expresión de MLH1 en el tumor. La hipermetilación de MLH1 es común en los cánceres colorrectales y endometriales esporádicos (no hereditarios). Identificar la hipermetilación del promotor MLH1 puede ayudar a distinguir entre cánceres esporádicos y aquellos relacionados con el síndrome de Lynch, lo que orienta tanto el tratamiento como las pruebas genéticas posteriores.

¿Cuál es la diferencia entre una mutación de línea germinal y una mutación somática en MLH1?

Las mutaciones La mutación de MLH1 puede presentarse como una mutación de la línea germinal o somática. Las mutaciones de la línea germinal se heredan y están presentes en todas las células del cuerpo desde el nacimiento. Una mutación de la línea germinal de MLH1 aumenta el riesgo de ciertos tipos de cáncer y se asocia comúnmente con el síndrome de Lynch, un síndrome de cáncer hereditario. Las personas con síndrome de Lynch tienen un mayor riesgo de cáncer en el colon, el útero y otros órganos.

Por otra parte, las mutaciones somáticas se adquieren durante la vida de una persona y solo están presentes en las células tumorales, no en todas las células del cuerpo. Este tipo de mutación no se hereda y no aumenta el riesgo de cáncer en otros miembros de la familia. Comprender si una mutación de MLH1 es germinal o somática es importante para evaluar el riesgo de cáncer hereditario y determinar si otros miembros de la familia también pueden estar en riesgo.

¿Por qué los patólogos realizan pruebas para detectar MLH1?

La prueba MLH1 ayuda patólogos Entender si un tumor ha perdido su función de reparación del ADN, lo que puede influir en el comportamiento del tumor y en su respuesta al tratamiento. La pérdida de MLH1 sugiere que el tumor tiene un defecto en el ADN. reparación de desajuste, un proceso crucial para corregir errores de ADN. Detectar la pérdida de MLH1 puede brindar información sobre el comportamiento probable del tumor. pronóstico, y las posibles opciones de tratamiento, ya que los tumores con deficiencias en la reparación del ADN pueden responder de manera diferente a terapias específicas.

¿Cómo realizan los patólogos la prueba del MLH1?

Patologos Por lo general, comienzan las pruebas de MLH1 en muestras de tumores utilizando inmunohistoquímica (IHC)En esta prueba, anticuerpos especiales detectan la presencia de la proteína MLH1 dentro de las células. Si la proteína MLH1 está presente, la célula cambiará de color en respuesta al anticuerpo, lo que permitirá a los patólogos confirmar su presencia bajo un microscopio. Los tumores que muestran una pérdida de la expresión de la proteína MLH1 pueden aparecer más claros o sin teñir.

Si se identifica la pérdida de MLH1 mediante inmunohistoquímica, los patólogos pueden realizar pruebas moleculares adicionales para comprender la razón detrás de la pérdida de proteína. Una prueba común verifica la hipermetilación del promotor de MLH1, un proceso en el que los cambios químicos silencian el gen MLH1. Si se detecta hipermetilación, sugiere que la pérdida de MLH1 probablemente sea un cambio somático (adquirido) dentro del tumor, no relacionado con una afección hereditaria. Alternativamente, si no se encuentra hipermetilación, puede dar lugar a más pruebas genéticas para una posible mutación de la línea germinal (hereditaria), que podría indicar un síndrome genético como el síndrome de Lynch.

A continuación se muestra un ejemplo de cómo un informe de patología molecular podría mostrar un resultado anormal de MLH1:

Prueba: Ensayo de hipermetilación del promotor MLH1
Resultado: Positivo para hipermetilación del promotor MLH1

Interpretación:El promotor del gen MLH1 muestra hipermetilación, lo que indica que es probable que la expresión de MLH1 esté silenciada debido a cambios adquiridos (somáticos) en el tumor. Este resultado respalda la posibilidad de un cáncer con deficiencia de MLH1 que probablemente no esté relacionado con un síndrome hereditario.