¿Qué es un reordenamiento?

En un informe de patología molecular, el término reordenamiento se refiere a un cambio en la estructura del ADN dentro de una célula. El ADN suele estar organizado en largas cadenas llamadas cromosomas, cada una con muchos genes. Un reordenamiento ocurre cuando un fragmento de un cromosoma se desprende y se une a otro lugar, ya sea en el mismo cromosoma o en otro diferente. Este cambio puede afectar el funcionamiento de los genes y, en ocasiones, contribuir al desarrollo del cáncer.

¿Por qué ocurren los reordenamientos?

Las reordenaciones genéticas pueden ocurrir por diversas razones. Algunas se producen por casualidad cuando una célula comete un error al copiar su ADN. Otros factores ambientales, como la exposición a la radiación o a sustancias químicas nocivas, las provocan. En ocasiones, las personas pueden heredar predisposiciones genéticas que hacen que sus células sean más propensas a sufrir reordenaciones. Sin embargo, la mayoría de las reordenaciones que se producen en el cáncer no son hereditarias, sino que se desarrollan con el tiempo en células específicas, conocidas como reordenaciones somáticas.

¿Qué le sucede a una célula después de que se produce un reordenamiento?

Cuando se produce una reorganización, puede alterar el funcionamiento de genes específicos. A veces, esto hace que un gen se vuelva más activo de lo que debería, mientras que otras veces puede silenciar un gen necesario para controlar la célula. Si la reorganización afecta a un gen que controla el crecimiento celular, la célula afectada puede dividirse sin control, lo que finalmente da lugar a un tumor. Sin embargo, no todas las reorganizaciones causan daño; algunas no afectan a la célula.

¿Cómo los reordenamientos causan cáncer?

Las reordenaciones genéticas pueden unir dos genes diferentes, creando un gen de fusión . Este gen de fusión puede producir una proteína anormal que promueve el crecimiento celular descontrolado. En otros casos, las reordenaciones pueden alterar los genes supresores de tumores que normalmente controlan la división celular. Sin estos controles, la célula puede multiplicarse sin control, formando un tumor.

¿Los reordenamientos siempre causan cáncer?

No todas las reordenaciones genéticas provocan cáncer. Muchas ocurren sin afectar el funcionamiento celular. A estas se las denomina a veces reordenaciones pasajeras, ya que están presentes pero no influyen en el crecimiento tumoral. Una reordenación solo puede contribuir al cáncer cuando involucra genes específicos que controlan el crecimiento y la división celular. Incluso en ese caso, la reordenación debe afectar a la célula de forma que favorezca su crecimiento descontrolado.

¿Cómo realizan los patólogos las pruebas para detectar reordenamientos?

Los patólogos utilizan varias técnicas para detectar reordenamientos en las células tumorales:

• Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): Esta prueba utiliza sondas fluorescentes para detectar cambios específicos del ADN. ayuda a identificar reordenamientos más grandes o fusión eventos que involucran genes conocidos.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): La PCR amplifica pequeños segmentos de ADN para detectar reordenamientos específicos conocidos, como aquellos que involucran genes de fusión.
• Secuenciación de próxima generación (NGS): La NGS permite a los patólogos secuenciar grandes regiones de ADN para encontrar una amplia gama de reordenamientos, incluidos aquellos que son difíciles de detectar con otros métodos.
• Cariotipo: Esta prueba examina la estructura de los cromosomas bajo un microscopio para identificar reordenamientos a gran escala. Se utiliza a menudo para estudiar cánceres de la sangre, como el leucemia.

Los resultados de estas pruebas indicarán si se encontraron reordenamientos y si es probable que afecten el tratamiento.

A continuación se muestra un ejemplo de cómo podría aparecer un resultado de reordenamiento en un informe de patología molecular:

Prueba: Hibridación fluorescente in situ (FISH)
Resultado: Positivo para ALK-EML4 fusión

Interpretación: Se detectó la presencia de una fusión ALK-EML4 en las células tumorales. Este reordenamiento genético es frecuente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y sugiere que el tumor podría responder bien a los inhibidores de ALK, como crizotinib o alectinib.

En este ejemplo, el informe confirma que las células cancerosas del paciente contienen la fusión ALK-EML4 , lo que significa que parte del gen ALK del cromosoma 2 se ha fusionado con el gen EML4 . Esta fusión crea una proteína anómala que impulsa el crecimiento del cáncer. Un resultado positivo sugiere que las terapias dirigidas —fármacos diseñados específicamente para bloquear la proteína ALK anómala— probablemente sean eficaces para tratar el tumor.

¿Cuáles son los reordenamientos genéticos más comunes y sus cánceres asociados?

A continuación se muestra una lista de reordenamientos genéticos comunes y los cánceres en los que se encuentran con frecuencia:

• BCR-ABL1: Leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda
• ETV6-RUNX1: Leucemia linfoblástica aguda
• PML-RARA: Leucemia promielocítica aguda
• ALK-EML4: Cáncer de pulmón de células no pequeñas
• TMPRSS2-ERG: Cáncer de próstata
• EWSR1-FLI1: Sarcoma de Ewing
• CCND1-IGH: Linfoma de células del manto
• BCL2-IGH: Linfoma folicular
• BCL6-IGH: Linfoma difuso de células B grandes
• NPM1-ALK: Linfoma anaplásico de células grandes
• MYC-IGH: Linfoma de Burkitt
• SS18-SSX1: Sarcoma sinovial
• RET-PTC: Cáncer de tiroides
• ROS1-CD74: Cáncer de pulmón de células no pequeñas
• CBFB-MYH11: Leucemia mieloide aguda
• EjecutarX1-EjecutarX1T1: Leucemia mieloide aguda
• MLL-AF9: Leucemia mieloide aguda
• EWSR1-ATF1: Sarcoma de células claras
• TFE3-ASPSCR1: Sarcoma alveolar de partes blandas
• FGFR3-TACC3: Cáncer de vejiga
• NTRK1-TPM3: Cáncer de tiroides
• NTRK3-ETV6: Carcinoma de mama secretor
• KMT2A-ELL: Leucemia mieloide aguda
• FGFR1-ZMYM2: Neoplasias mieloides/linfoides
• PDGFRA-FIP1L1: Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Carcinoma de glándulas salivales
• PRKAR1A-RET: Cáncer de tiroides
• BRAF-KIAA1549: Astrocitoma pilocítico
• EWSR1-WT1: Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas
• FOXO1-PAX3: Rabdomiosarcoma alveolar.
• FGFR2-BICC1: Colangiocarcinoma
• CDK4-MDM2: liposarcoma
• NUP98-HOXA9: Leucemia mieloide aguda
• ETV1-ELK4: Cáncer de próstata
• TCF3-HLF: Leucemia linfoblástica aguda
• ZRSR2-MLL: Leucemia mieloide aguda
• PAX8-PPARγ: Cáncer de tiroides
• BCOR-CCNB3: Sarcoma
• CIC-DUX4: Sarcoma tipo Ewing
• ERBB2-MLL: Cáncer de mama

Cada reordenamiento juega un papel importante en los cánceres en los que se encuentran. Su identificación confirma el diagnóstico y ayuda a los médicos a elegir terapias diseñadas específicamente para atacar estos cambios genéticos.