¿Qué es una translocación?

A translocación Es un tipo de cambio genético en el que un fragmento de un cromosoma se desprende y se une a otro. Los cromosomas son estructuras dentro de las células que transportan ADN, las instrucciones que el cuerpo utiliza para crecer, repararse y funcionar correctamente.

Cuando fragmentos de cromosomas se intercambian, pueden crear nuevas combinaciones de material genético. Algunos de estos cambios no afectan la salud, mientras que otros pueden alterar el comportamiento celular normal. Los patólogos suelen buscar translocaciones al diagnosticar cáncer o ciertos trastornos de la sangre y la médula ósea.

¿Por qué ocurren las translocaciones?

Las translocaciones ocurren cuando el ADN de una célula se rompe y luego se repara a sí mismo sin orden. Esto puede ocurrir por varias razones:

• Eventos aleatorios: La mayoría de las translocaciones ocurren por casualidad a medida que las células se dividen y envejecen.

• Exposición a productos químicos: Ciertos productos químicos pueden dañar el ADN y aumentar la posibilidad de una reparación incorrecta.

• Radiación: Los altos niveles de radiación pueden romper los cromosomas.

• Errores durante la división celular: A veces las células cometen errores al copiar o separar su ADN.

La mayoría de las translocaciones no son hereditarias y no se transmiten de padres a hijos.

¿Qué le sucede a una célula después de una translocación?

Una translocación puede alterar el comportamiento de genes específicos. Dependiendo de los genes afectados, pueden ocurrir varias cosas:

• La célula puede crecer demasiado rápido: Si la translocación activa un gen que estimula el crecimiento, la célula puede comenzar a dividirse más rápido de lo que debería.

• La célula puede perder sus “frenos” de crecimiento: Si se altera un gen supresor de tumores (un gen que normalmente impide el crecimiento descontrolado), la célula puede perder su capacidad de controlar la división.

• La célula puede seguir funcionando normalmente: Algunas translocaciones no afectan a genes importantes y no tienen impacto en la salud.

El hecho de que una translocación sea perjudicial depende de qué genes estén implicados.

¿Cómo las translocaciones causan cáncer?

Algunas translocaciones afectan a genes que controlan el crecimiento, la reparación o la supervivencia celular. Cuando estos genes se alteran, pueden enviar señales incorrectas que provocan un crecimiento y una división celular descontrolados. Esto puede provocar cáncer.

Las translocaciones pueden causar cáncer de dos maneras principales:

• Activación de un oncogén: Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento celular. Una translocación puede activar un oncogén, indicándole a la célula que crezca demasiado rápido.

• Desactivación de un gen supresor de tumores: Los genes supresores de tumores actúan como sistema de seguridad celular. Una translocación puede desactivar este sistema, permitiendo un crecimiento descontrolado.

Las translocaciones se encuentran comúnmente en cánceres como la leucemia, el linfoma, el sarcoma y algunos carcinomas.

¿Todas las translocaciones causan cáncer?

No. No todas las translocaciones causan cáncer. Algunas son benignas (inofensivas) y no alteran el comportamiento celular. Otras pueden alterar ligeramente la función celular, pero no causan enfermedad. Los patólogos se centran en translocaciones específicas y bien conocidas que impulsan el desarrollo del cáncer, ya que su identificación ayuda a orientar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.

¿Cómo realizan los patólogos las pruebas para detectar las translocaciones?

Los patólogos utilizan pruebas de laboratorio especializadas para detectar translocaciones. Cada prueba funciona de forma diferente:

• Hibridación in situ por fluorescencia (FISH): Utiliza sondas brillantes (fluorescentes) que se adhieren a cromosomas específicos, lo que permite ver los reordenamientos bajo un microscopio especial.

• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Realiza muchas copias de segmentos de ADN específicos para detectar translocaciones conocidas de forma rápida y precisa.

• Cariotipo: Examina el conjunto completo de cromosomas bajo el microscopio para encontrar grandes cambios en la estructura o el número.

• Secuenciación de próxima generación (NGS): Lee grandes cantidades de ADN a la vez y puede detectar translocaciones comunes y raras, incluso aquellas demasiado pequeñas para ser vistas por otros métodos.

Estas pruebas ayudan a los patólogos a confirmar un diagnóstico e identificar tratamientos dirigidos específicamente al cambio genético.

Ejemplo de una translocación en un informe molecular

Prueba: Hibridación fluorescente in situ (FISH)
Resultado: Positivo para la fusión PML::RARA

Interpretación:

Se detectó una fusión entre el gen PML (cromosoma 15) y el gen RARA (cromosoma 17). Esto produce una proteína anormal que impide la maduración normal de las células sanguíneas, lo que conduce al desarrollo de leucemia promielocítica aguda (LPA).

La identificación de esta fusión confirma el diagnóstico y sugiere que es probable que el paciente responda bien a terapias dirigidas como el ácido retinoico totalmente trans (ATRA) y el trióxido de arsénico (ATO).

Este ejemplo muestra cómo el hallazgo de una translocación orienta hacia un diagnóstico preciso y un tratamiento altamente efectivo.

¿Cuáles son las translocaciones genéticas más comunes?

A continuación se muestra una lista de translocaciones conocidas y los cánceres con los que están asociadas.

Cánceres de sangre y médula ósea

• BCR::ABL1 – Leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA): Crea una proteína que impulsa el crecimiento descontrolado de glóbulos blancos.

• CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide aguda (LMA) con inversión 16: Afecta genes importantes para el desarrollo de las células sanguíneas.

• PML::RARA – Leucemia promielocítica aguda (LPA): Bloquea la maduración de las células sanguíneas; responde bien a la terapia dirigida.

• RUNX1::RUNX1T1 – AML con t(8;21): Cambia la forma en que las células sanguíneas tempranas crecen y se dividen.

• TCF3::PBX1 – TODOS con t(1;19): Altera los genes que controlan el desarrollo de los linfocitos.

• ETV6::RUNX1 – Infancia TODO: Translocación leucémica infantil común con buen pronóstico.

• MLL::AF4 – LLA infantil: Provoca leucemia agresiva en los bebés.

• MLL::AF9 – LMA con t(9;11): Implica genes que regulan el crecimiento de las células sanguíneas.

• MLL::ELL – AML con t(11;19): Altera las proteínas que controlan la transcripción del ADN.

Los linfomas

• CCND1::IGH – Linfoma de células del manto: Activa un gen que promueve el crecimiento llamado CCND1.

• MYC::IGH – Linfoma de Burkitt: Activa fuertemente MYC, un importante impulsor del crecimiento celular.

• BCL2::IGH – Linfoma folicular: Ayuda a las células cancerosas a evitar la muerte celular normal.

• BCL6::IGH – Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL): Altera un gen importante para el desarrollo de las células B.

• ALK::NPM1 – Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL): Activa ALK, un gen que estimula el crecimiento celular.

Sarcomas (tumores de huesos y tejidos blandos)

• EWSR1::FLI1 – Sarcoma de Ewing: Crea una proteína anormal que bloquea la maduración celular normal.

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sarcoma sinovial: Fusiona genes que cambian la forma en que las células crecen y se dividen.

• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcoma congénito, carcinoma de mama secretor: Activa una vía de crecimiento a la que se dirigen los inhibidores de NTRK.

• FUS::DDIT3 – Liposarcoma mixoide: Afecta el desarrollo de las células grasas.

• EWSR1::ATF1 – Sarcoma de células claras: Produce una proteína que imita las señales de los genes del melanoma.

• EWSR1::WT1 – Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas: Provoca un crecimiento tumoral agresivo en el abdomen.

• EWSR1::NR4A3 – Carcinoma mioepitelial: Ayuda a identificar este tipo raro de cáncer.

Tumores sólidos (pulmón, tiroides, próstata, riñón, cerebro)

• TMPRSS2::ERG – Cáncer de próstata: Activa ERG, un gen involucrado en el control del comportamiento celular.

• ALK::EML4 – Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): Responde bien a las terapias dirigidas a ALK.

• NTRK1::TPM3 – Cáncer de tiroides, sarcoma de tejidos blandos: Activa NTRK1; tratable con inhibidores de NTRK.

• RET::CCDC6 – Carcinoma papilar de tiroides: Provoca un crecimiento anormal en las células tiroideas.

• PRCC::TFE3 – Carcinoma de células renales con translocación Xp11: Ayuda a confirmar este subtipo de cáncer de riñón.

• TFE3::NONO – Carcinoma de células renales con translocación Xp11: Otra fusión observada en pacientes jóvenes con cáncer de riñón.

• TFEB::PRCC – Carcinoma de células renales: Activa TFEB, un gen involucrado en la señalización celular.

• BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocítico: Común en tumores cerebrales infantiles; ayuda a confirmar el diagnóstico.

• FGFR3::TACC3 – Glioblastoma, cáncer de vejiga: Activa FGFR3, un gen al que se dirigen varias terapias nuevas.

Otros tumores

• PLAG1::CTNNB1 – Adenoma pleomórfico de la glándula salival: Ayuda a identificar este tumor benigno común de la glándula salival.

• CREB3L1::SS18 – Sarcoma fibromixoide de bajo grado: Ayuda a confirmar este tumor de tejido blando de crecimiento lento.

• EWSR1::PATZ1 – Sarcoma intracraneal primario: Se observa en tumores raros del cerebro.

• NTRK3::ETV6 – Fibrosarcoma infantil: Provoca tumores en los bebés que a menudo responden a los inhibidores de NTRK.