Hästi diferentseeritud neuroendokriinne kasvaja kõhunäärme

autor Stephanie Reid MD FRCPC
Jaanuar 30, 2025

---

Hästi diferentseeritud neuroendokriinne kasvaja on pankreasevähi tüüp, mis algab neuroendokriinsed rakud kõhunäärme hormoone tootvas (endokriinses) osas. Need kasvajad on tavalisemad inimestel, kellel on geneetiline sündroom, mida nimetatakse 1. tüüpi hulgi endokriinseks neoplaasiaks (MEN1), kuid enamikul selle kasvajaga inimestel ei ole teadaolevat geneetilist seisundit.

Kust kõhunäärmest need kasvajad alguse saavad?

Hästi diferentseeritud neuroendokriinsed kasvajad algavad kõhunäärme endokriinsest osast. See kõhunäärme osa koosneb väikestest ümaratest struktuuridest, mida nimetatakse Langerhansi saarekesteks. Nende saarekeste rakud toimivad nii närvirakkude (neuronite) kui ka hormoone tootvate (endokriinsete) rakkudena. Nad saavad signaale närvisüsteemist ja vereringest ning reageerivad hormoonide tootmisega. Need hormoonid aitavad reguleerida paljusid keha funktsioone, sealhulgas veresuhkru taset. Pankreas toodab mitmeid hormoone, sealhulgas:

• Insuliin – Alandab veresuhkrut.
• Glükagoon - Tõstab veresuhkrut.
• Gastriin - Aitab seedimist.
• Somatostatiin – Reguleerib teisi hormoone.
• Vasoaktiivne soolepeptiid (VIP) - Kontrollib vee ja soola tasakaalu.

Millised on kõhunäärme hästi diferentseerunud neuroendokriinse kasvaja sümptomid?

Kõhunäärme hästi diferentseerunud neuroendokriinse kasvaja sümptomid sõltuvad sellest, kas kasvaja on toimimine or mittetoimiv.

Toimivad kasvajad

Mõned hästi diferentseeritud neuroendokriinsed kasvajad toodavad hormoone, mis põhjustavad spetsiifilisi sümptomeid. Neid kasvajaid nimetatakse funktsioneerivateks ja nende nimi põhineb nende toodetava hormooni tüübil. Sümptomid tekivad siis, kui kasvaja vabastab vereringesse liigses koguses hormooni, mis põhjustab hormonaalset sündroomi.

Toimivate hästi diferentseeritud neuroendokriinsete kasvajate levinumad tüübid on järgmised:

• Insulinoom – Toodab insuliini, mis põhjustab madalat veresuhkrut (hüpoglükeemiat), peapööritust, higistamist ja segadust.
• Glükagonoom – Toodab glükagooni, mis põhjustab kõrge veresuhkru (hüperglükeemia), kehakaalu languse, teatud tüüpi nahalööbe (nekrolüütiline migreeruv erüteem) ja aneemia.
• Gastrinoom – Toodab gastriini, mis põhjustab liigset maohapet, haavandeid, kõhuvalu ja kõhulahtisust. Seda seisundit tuntakse kui Zollingeri-Ellisoni sündroom.
• VIPoma – Toodab vasoaktiivset soolepeptiidi (VIP), mis põhjustab tõsist vesist kõhulahtisust, dehüdratsiooni ja elektrolüütide tasakaaluhäireid.
• Somatostatinoom – Toodab somatostatiini, mis põhjustab pankrease ensüümide sekretsiooni vähenemise tõttu diabeeti, sapikivide teket ja seedeprobleeme.
• ACTH-d sekreteeriv kasvaja - toodab adrenokortikotroopset hormooni (ACTH), mis stimuleerib neerupealisi ja põhjustab Cushingi sündroom, mis põhjustab kehakaalu tõusu, kõrget vererõhku ja lihasnõrkust.

Vähem levinud funktsioneerivad hästi diferentseeritud neuroendokriinsed kasvajad võivad samuti toota selliseid hormoone nagu serotoniin, kasvuhormooni vabastav hormoon (GHRH), parathormooniga seotud peptiid (PTHrP) või koletsüstokiniin (CCK), mis põhjustab muid metaboolseid tasakaaluhäireid.

Mittetoimivad kasvajad

Mittetoimivad, hästi diferentseerunud neuroendokriinsed kasvajad ei tooda hormoone, mis põhjustavad märgatavaid sümptomeid. Kuid paljud neist kasvajatest toodavad endiselt selliseid aineid nagu pankrease polüpeptiid (PP), somatostatiin ja kromograniinid, mida saab tuvastada vereanalüüsides või immunohistokeemia kuid ei põhjusta spetsiifilist kliinilist sündroomi.

Kuna mittetoimivad kasvajad ei tekita hormoonide liigsega seotud sümptomeid, avastatakse need sageli hiljem, kui nad on suureks kasvanud. Sümptomid on tavaliselt põhjustatud sellest, et kasvaja surub kõhunäärme lähedalasuvaid struktuure. Nende sümptomite hulka kuuluvad:

• Kõhuvalu.
• Iiveldus.
• Seletamatu kaalulangus.
• Kollatõbi (naha ja silmade kollasus), kui kasvaja asub kõhunäärme peas ja blokeerib sapijuha.

Vähemalt 15% mittetoimivatest hästi diferentseerunud neuroendokriinsetest kasvajatest leitakse juhuslikult sõltumatutel põhjustel tehtud pildiuuringute käigus. Mõnikord ei diagnoosita mittetoimivat kasvajat enne, kui see on tehtud metastaasitud (levib) teistesse kehaosadesse, näiteks maksa. Isegi sellistel juhtudel võivad sümptomid olla kerged või jääda märkamatuks.

Hästi diferentseeritud neuroendokriinsetes kasvajates leitud geneetilised muutused

Enamik hästi diferentseerunud pankrease neuroendokriinseid kasvajaid esineb juhuslikult, mis tähendab, et need arenevad ilma teadaoleva päriliku põhjuseta. Kuid 10–20% juhtudest tekivad need kasvajad inimestel, kellel on geneetiline sündroom, mis suurendab mitme organi kasvajate tekke riski.

Hästi diferentseerunud neuroendokriinsete kasvajatega kõige sagedamini seotud geneetilised sündroomid on järgmised:

• 1. tüüpi hulgi endokriinne neoplaasia (MEN1) – Kõige tavalisem pärilik põhjus. MEN1-ga inimestel on a mutatsiooni aasta MEN1 geen, mis suurendab pankrease, kõrvalkilpnäärme ja hüpofüüsi kasvajate riski.
• Von Hippel-Lindau (VHL) sündroom - Seisund, mis on põhjustatud mutatsioonidest VHL geen, mis põhjustab kasvajaid kõhunäärmes, neerudes, neerupealistes ja ajus.
• Tuberoosskleroosi kompleks (TSC) - Häire, mis on põhjustatud mutatsioonidest TSC1 or TSC2 geenid, mis põhjustavad kasvajaid ajus, neerudes, nahas ja kõhunäärmes.
• 1. tüüpi neurofibromatoos (NF1) - Seisund, mis on põhjustatud mutatsioonidest NF1 geen, mis põhjustab närvikasvajaid ja suurendab pankrease neuroendokriinsete kasvajate riski.
• Mahvashi tõbi (glükagoonirakkude hüperplaasia ja neoplasmi sündroom) – Haruldane geneetiline haigus, mis põhjustab glükagooni tootvate rakkude liigset kasvu kõhunäärmes.
• Perekondlik insulinomatoos – Haruldane pärilik seisund, mis põhjustab kõhunäärmes mitmeid insuliini tootvaid kasvajaid (insulinoomi).
• Lynchi sündroom – Seisund, mis on põhjustatud mutatsioonidest DNA parandamise geenides, mis suurendab kolorektaalse, emaka ja kõhunäärmevähi riski.
• Perekondlik ebatüüpiline hulgi mooli melanoomi (FAMMM) sündroom – Geneetiline häire, mis on seotud melanoomi ja kõhunäärmevähi suurenenud riskiga.

Isegi inimestel, kellel neid sündroome ei esine, on mõnel hästi diferentseerunud neuroendokriinse kasvaja korral leitud teatud pärilikud DNA parandamise geenimutatsioonid. Nende hulka kuuluvad MUTYH, CHEK2 ja BRCA2 mutatsioonid, mis on samuti seotud teist tüüpi vähiga.

Kui kahtlustatakse geneetilist sündroomi, võib arst soovitada geneetilist testimist, et teha kindlaks, kas teil on pärilik mutatsioon, mis suurendab teie riski teiste kasvajate tekkeks.

Kuidas tehakse pankrease hästi diferentseerunud neuroendokriinse kasvaja diagnoos?

Kõhunäärme hästi diferentseerunud neuroendokriinne kasvaja diagnoositakse tavaliselt väikese koeproovi võtmisega. Seda saab teha a peennõela aspiratsioonibiopsia (FNAB) või nõela südamik biopsia. Kui kasvaja asub kõhunäärme selles osas, kuhu on nõelaga raske ligi pääseda, võib diagnoosi panna spetsiaalne pilditest, mida nimetatakse oktreotiidi skaneerimiseks.

Kui kasvaja on diagnoositud, tehakse selle eemaldamiseks sageli operatsioon. Operatsiooni tüüp sõltub kasvaja asukohast:

• Distaalne pankreatektoomia – Eemaldab kasvaja kõhunäärme otsast.
• Whipple protseduur – Eemaldab kasvaja ja osa kõhunäärmest, peensoolest ja maost.

Selle kasvaja mikroskoopilised tunnused

Mikroskoobi all vaadeldes on pankrease hästi diferentseeritud neuroendokriinsetel kasvajatel iseloomulik kasvumuster. Need kasvajad moodustavad organiseeritud rakkude klastreid, mis sarnanevad normaalsete endokriinsete rakkudega.

Kaks kõige levinumat kasvumudelit on:

• Tugev muster – Kasvajarakud moodustavad kompaktsed pesalaadsed struktuurid.
• Trabekulaarne muster – Kasvajarakud on paigutatud õhukesteks linditaolisteks kiududeks.

Mõned kasvajad ühendavad mõlemad mustrid. Kasvajarakkude vahelised ruumid (nn strooma) varieeruvad, ulatudes õrnast väikeste veresoontega sidekoest kuni tihedate kiuliste piirkondadeni. Mõnel juhul võib stroma sisaldada kaltsiumi ladestusi, mida nimetatakse psammoma kehad.

Kasvajarakud on tavaliselt ümmargused või ovaalsed, peeneteralised tsütoplasma. Nende tuumad sisaldavad iseloomulikku "soola-pipart" kromatiin muster, mis tähendab, et DNA on paigutatud väikesteks ebakorrapärasteks tükkideks. Tahke mustriga kasvajate korral on tuumad raku keskel, trabekulaarsete kasvajate korral aga servade poole.

Enamik kasvajaid avaldub väga vähe tuuma atüüpia, mis tähendab, et rakud sarnanevad normaalsete pankrease endokriinsete rakkudega. Kuid mõned kasvajad võivad sisaldada suurenenud tuumasid või rakke, millel on selge või rabdoid (ekstsentriline, ebakorrapärane) välimus.

Hästi diferentseerunud neuroendokriinsete kasvajate põhitunnus on nende madal rakkude jagunemise kiirus. Patoloogid loe arv mitootilised figuurid (jagunevad rakud), et hinnata, kui agressiivne kasvaja on. Enamikul kasvajatel on vähem kui 20 jagunevat rakku 2 mm² koe kohta, mis asetab need madala kuni keskmise klassi vahemikku.

Mõned kasvajad võivad sisaldada ka kasvajakoes segunenud väikseid mitte-vähijuhasid, acini või normaalseid pankrease endokriinseid saarekesi.

Klass

Hinne kirjeldab, kui erinevad vähirakud tavalistest rakkudest välja näevad ja kui kiiresti kasvaja kasvab. Kõhunäärme hästi diferentseerunud neuroendokriinsete kasvajate hinne põhineb aktiivselt jagunevate kasvajarakkude arvul. Neid jagunevaid rakke nimetatakse mitootilised figuuridja protsessi nimetatakse mitoos.

Sinu patoloog võib kasutada ka spetsiaalset testi nimega immunohistokeemia mõõta Ki-67, valk, mida leidub jagunevates rakkudes. Rakkude protsenti, mille tulemus on Ki-67 suhtes positiivne, nimetatakse Ki-67 märgistusindeks. Kui mõõdetakse nii mitootilist arvu kui ka Ki-67 märgistusindeksit, määrab suurem väärtus kasvaja astme.

Hinne on oluline, kuna kõrgema astme kasvajad kasvavad ja levivad kiiremini.

Hindamissüsteem:

• Hinne 1: vähem kui 2 mitoosi 2 mm² kohta või Ki-67 indeks alla 3%
• Hinne 2: 2 kuni 20 mitoosi 2 mm² kohta või Ki-67 indeks vahemikus 3% kuni 20%
• Hinne 3: rohkem kui 20 mitoosi 2 mm² kohta või Ki-67 indeks üle 20%

Kasvaja suurus

Pärast kasvaja eemaldamist mõõdetakse seda millimeetrites või sentimeetrites. Kasvaja suurus aitab määrata selle patoloogilise kasvaja staadiumi (pT). Suuremad kasvajad on tõenäolisemad metastaasideks (levi) teistele kehaosadele. Kasvaja suurust tavaliselt biopsias ei teatata, kuid see lisatakse pärast operatsiooni patoloogiaaruandesse.

Perineuraalne invasioon

Perineuraalne invasioon tekib siis, kui vähirakud leitakse närvide sees või ümber. Närvid edastavad keha ja aju vahel signaale, nagu valu või temperatuur. Vähirakud võivad kasutada närve, et levida ümbritsevatesse kudedesse, suurendades pärast operatsiooni kasvaja taastekke riski.

Lümfovaskulaarne invasioon

Lümfovaskulaarne invasioon tähendab, et vähirakud leitakse veresoontes või lümfisoontes. Veresooned kannavad verd kogu kehas, samas kui lümfisooned kannavad vedelikku, mida nimetatakse lümfiks, väikestesse immuunorganitesse. lümfisõlmed. Vähirakud võivad kasutada neid veresooni levimaks teistesse kehaosadesse, näiteks lümfisõlmedesse või kaugematesse organitesse.

Veerised

Veerised viitavad operatsiooni ajal eemaldatud koe servadele. A negatiivne marginaal tähendab, et servas ei leidu vähirakke, samas kui a positiivne marginaal tähendab, et vähirakud on lõikeservas. Positiivsed marginaalid viitavad sellele, et mõni vähk võib olla seljataha jäänud ja võib olla vaja täiendavat ravi, näiteks operatsiooni või kiiritusravi.

Pankrease peamised marginaalid on järgmised:

• Ühine sapijuha piir: kanal, mis ühendab maksa kõhunäärmega.
• Pankrease marginaal: kõhunäärme osa, mis lõigati kasvaja eemaldamiseks.
• Muud marginaalid: Nende hulka võivad kuuluda uncinate protsess (osa kõhunäärmest), kaksteistsõrmiksool (peensool) ja magu.

Prognoos

Arvesse võetakse kõiki hästi diferentseeritud pankrease neuroendokriinseid kasvajaid pahaloomuline, mis tähendab, et nad võivad seda teha metastaasideks (levik). Kuid leviku oht varieerub sõltuvalt kasvaja suurusest, astmest ja muudest mikroskoopilistest tunnustest.

Levimise ja kordumise oht

• 55–75% pankrease neuroendokriinsetest kasvajatest diagnoositakse pärast seda, kui need on levinud pankreasest kaugemale, kõige sagedamini maksa, luudesse või kaugele. lümfisõlmed.
• Isegi pärast täielikku kirurgilist eemaldamist kogeb 26% patsientidest kordumist, mis tähendab, et kasvaja taastub aja jooksul.
• Kordumise oht sõltub Ki-67 märgistusindeks:
  • 14% kordumise sagedus, kui Ki-67 on 0–5%.
  • 41% kordumise sagedus, kui Ki-67 on 6–20%.

Seetõttu vajavad kõrgema astme kasvajad (need, mille Ki-67 protsent on kõrgem) pärast ravi hoolikamat jälgimist.

Ellujäämismäärad

• 5-aastane elulemus on 62. astme kasvajate puhul 2% ja 29. astme kasvajate puhul 3%.
• 91% Ki-67 0–5% patsientidest elab pärast diagnoosimist vähemalt 10 aastat.
• Ainult 26% Ki-67 6–20% patsientidest elab 10 aastat pärast diagnoosimist.

Prognoosi mõjutavad tegurid

Mitmed kasvaja tunnused aitavad ennustada leviku ohtu ja pikaajalisi tulemusi:

• Kasvaja suurus - Väikesed kasvajad (alla 2 cm) käituvad harva agressiivselt, samas kui kasvajad, mis on suuremad kui 3 cm, on tõenäolisemad metastaasideks.
• Proliferatiivne määr – Ki-67 indeks ja mitootiline arv on kasvaja käitumise ennustamisel kõige olulisemad tegurid.
• Invasiivne kasv – sissetungivad kasvajad veresooned or lümfisõlmed on suurem levimisoht.
• Nekroos (surnud kasvajakude) – olemasolu nekroos on seotud agressiivsema kasvajaga.

Kuna väikesed, madala astme kasvajad kasvavad tavaliselt väga aeglaselt, soovitavad mõned eksperdid, et asümptomaatilisi kasvajaid, mille pikkus on alla 2 cm, võiks kirurgilise eemaldamise asemel jälgida pildistamise abil. Siiski tuleks raviotsused alati isikupärastada, lähtudes iga patsiendi olukorrast.