Teie astrotsütoomi (IDH mutant) patoloogiaaruanne

Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Detsember 3, 2025

Astrotsütoom (IDH-mutant) on ajukasvaja tüüp, mis tekib astrotsüütidest. Astrotsüüdid on gliaalrakkude liik, mis toetavad ja kaitsevad aju- ja seljaaju närvirakke. Termin IDH-mutant viitab kasvajatele, millel on mutatsiooni ühes IDH geenidNeid geene nimetatakse IDH1 ja IDH2.

IDH-mutantne astrotsütoom on difuusne kasvaja. Difuusne tähendab, et kasvajarakud levivad ümbritsevasse ajukoesse, selle asemel et moodustada selget piiri. Seda tüüpi kasvajale võib anda WHO astme 2, 3 või 4 mikroskoopiliste ja molekulaarsete tunnuste põhjal.

Kus ajus need kasvajad asuvad?

Astrotsütoom võib areneda kesknärvisüsteemi paljudes osades. Enamik kasvajaid tekib ajupoolkerades, eriti otsmikusagarates. Harvemini võivad need esineda oimus-, parietaal- või kuklasagaras, ajutüves või seljaajus. Nende asukoht selgitab sageli patsientide kogetavaid sümptomeid.

Millised on sümptomid?

Astrotsütoomi sümptomid sõltuvad kasvaja suurusest ja asukohast, samuti selle kasvukiirusest. Paljud IDH-mutatsiooniga astrotsütoomiga inimesed märkavad järkjärgulisi muutusi, mitte äkilisi probleeme. Levinud sümptomiteks on

  • Krambid.

  • Peavalud.

  • Nõrkus või tuimus käes või jalas.

  • Kõne või keele muutused.

  • Visioon muutub.

  • Probleemid keskendumisvõime, mälu või käitumisega, eriti otsmikusagara kasvajate korral.

Mõned kasvajad leitakse juhuslikult aju pildistamise käigus muudel põhjustel, näiteks pärast peavigastust või pikaajaliste peavalude korral.

Mis põhjustab IDH mutantset astrotsütoomi?

Enamikul inimestel tekib IDH-mutantne astrotsütoom juhuslikult, mis tähendab, et selget pärilikku põhjust ei ole. Teadlased on suurtes populatsiooniuuringutes tuvastanud spetsiifilisi geneetilisi riskitegureid, kuid need ei selgita enamikku juhtumeid.

Väikesel arvul patsientidel seostatakse IDH-mutatiivset astrotsütoomi pärilike seisunditega, mis suurendavad vähiriski. Näideteks on Li-Fraumeni sündroom, mille põhjustavad germinatsiooni TP53 mutatsioonid, ja Ollieri tõbi, mis on seotud enkondroomide ja kondrosarkoomiga. Nendes haruldastes olukordades on kasvaja osa laiemast vähi eelsoodumuse sündroomist.

IDH mutatsioonid on lapsepõlves ajukasvajate puhul haruldased, kuid neid võib esineda noorukitel ja noortel täiskasvanutel. IDH mutatsioonidega astrotsütoomid on vanematel täiskasvanutel, eriti üle 55-aastastel, palju haruldasemad.

Kuidas seda diagnoosi tehakse?

Imaging

IDH-mutatiivse astrotsütoomi diagnoosimine algab tavaliselt aju pildistamisega, enamasti magnetresonantstomograafiaga (MRT). Kasvaja ilmneb sageli ebanormaalse signaali piirkonnana otsmikusagarates, kuigi see võib areneda ka aju ja seljaaju paljudes osades. MRT-l näevad need kasvajad T1-piltidel tavaliselt tumedamad ja T2-piltidel heledamad ning võivad põhjustada lähedalasuvate struktuuride turset ja moonutusi. Muster, mida nimetatakse T2-FLAIR mittevastavuse märgiks, kus kasvaja on T2-pildil väga hele ja FLAIR-pildil suhteliselt tume, viitab tugevalt IDH-mutatiivsele astrotsütoomile, eriti 2. ja 3. astme kasvajate puhul.

Madalama astme (2. aste) kasvajad näitavad tavaliselt vähe või üldse mitte kontrastaine võimendamist, mis tähendab, et nad ei "helenda" pärast kontrastaine manustamist kuigi palju. Kasvaja astme tõustes (3. või 4. aste) muutuvad kontrastaine võimendumine, turse ja mõnikord ka nekroosi (surnud koe) piirkonnad sagedasemaks. Kujutiseuuringud võivad tugevalt viidata difuussele glioomile, näiteks IDH-mutatiivsele astrotsütoomile, kuid kindla diagnoosi panemiseks on vaja koeproovi.

Biopsia ja mikroskoopilised tunnused

IDH-mutantse astrotsütoomi diagnoosi kinnitab biopsia või kasvajakoe kirurgiline eemaldamine. Kude uurib spetsialist. patoloog, kes uurib õhukesi lõike mikroskoobi all.

Mikroskoobi all on astrotsütoom, IDH-mutant, difuusselt infiltreeruv kasvaja, mis tähendab, et kasvajarakud levivad ümbritsevasse ajukoesse, selle asemel et moodustada teravat piiri. WHO 2. astme kasvajate korral on rakkude arv mõõdukalt suurenenud ja neil on suurenenud, ebakorrapärased tuumad, kuid tavaliselt on neil vaid kerge atüüpia (ebanormaalne välimus). Mitootilised figuurid (jagunevad rakud) on haruldased või puuduvad üldse. 3. astme kasvajatel on suurem rakkude arv, suurem varieeruvus tuuma suuruses ja kujus ning sagedasemad mitoosid. WHO 4. astme astrotsütoomidel on kõrge pahaloomulisuse tunnused, nagu nekroos ja mikrovaskulaarne proliferatsioon (väikeste veresoonte ebanormaalne kasv), mis sarnaneb glioblastoomi puhul täheldatule.

Need mikroskoopilised tunnused aitavad määrata WHO astet, kuid iseenesest ei erista need IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi teist tüüpi difuusse glioomist. Selleks on vaja täiendavaid uuringuid.

Immunohistokeemia

Immunohistokeemia (IHC) kasutab kasvajarakkudes spetsiifiliste valkude tuvastamiseks värvainetega seotud antikehi. IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi korral on mitmed IHC markerid eriti kasulikud:

  • IDH1 R132H: See värvimine tuvastab kõige levinuma IDH1 mutatsiooni (R132H). Positiivse tulemuse korral kinnitab see, et kasvaja on IDH-mutant.

  • ATRX: Paljud IDH-mutantsed astrotsütoomid kaotavad kasvajarakkude tuumades ATRX valgu, samas kui normaalsed rakud, näiteks neuronid ja veresoonte rakud, jäävad positiivseks. ATRX kadu toetab pigem astrotsütaarset kasvajat kui oligodendroglioomi.

  • lk 53: Tugev ja difuusne tuumavärvumine p53 suhtes on tavaline ning korreleerub TP53 geenimutatsioonidega, mis nendes kasvajates sageli esinevad.

  • GFAP ja OLIG2: Need markerid näitavad, et kasvaja pärineb gliaalrakkudest ja toetavad astrotsütaarse glioomi diagnoosi.

Positiivse IDH1 R132H värvumise, ATRX kadumise ja p53 positiivsuse kombinatsioon toetab tugevalt astrotsütoomi, IDH-mutandi diagnoosi.

Molekulaarsed testid

Molekulaarsed testid analüüsivad kasvaja DNA-d ja on nüüd diagnostilise protsessi kriitilise tähtsusega osa. IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi olulised molekulaarsed uuringud:

  • IDH1 ja IDH2 sekveneerimine IDH mutatsioonide kinnitamiseks, eriti kui IDH1 R132H immunovärvimine on negatiivne, isegi kui kasvaja näib mikroskoobi all endiselt IDH-mutantne.

  • 1p/19q kodeletsiooni testimine IDH-mutatiivse astrotsütoomi ja oligodendroglioomist eristamiseks. Kromosoomid on pikad DNA ahelad, mis kannavad geene, ja igal neist on lühike haru (p) ja pikk haru (q). Oligodendroglioomi korral puuduvad nii 1. kromosoomi lühike haru (1p) kui ka 19. kromosoomi pikk haru (19q), seda muutust nimetatakse 1p/19q kodeletsiooniks. See kombineeritud kaotus on oligodendroglioomi määrav tunnus. IDH-mutatiivse astrotsütoomi korral see kodeletsioon puudub. Seega, kui kasvajal on IDH mutatsioon, kuid 1p/19q kodeletsiooni ei esine, toetab see IDH-mutatiivse astrotsütoomi, mitte oligodendroglioomi diagnoosi.

  • ATRX ja TP53 geenide analüüs IDH-mutantsete astrotsütoomide iseloomulike mutatsioonide kinnitamiseks ja diagnoosi toetamiseks koos histoloogia ja immunohistokeemiaga.

  • CDKN2A/CDKN2B deletsiooni testimine, sest nii CDKN2A kui ka CDKN2B koopiate kadumine (homosügootne deletsioon) viitab agressiivsemale käitumisele ja tõstab kasvaja automaatselt WHO 4. astmeks, isegi kui mikroskoopilised tunnused näevad välja madalama astme.

  • Lisapaneelid, mis võivad sisaldada geene nagu PDGFRA, MET, MYCN, PIK3R1 ja PIK3CA, mis on mõnedel patsientidel seotud kõrgema astme haiguse ja lühema elulemusega.

Mõnes keskuses kasutatakse ka DNA metülatsiooni profiilianalüüsi. See test uurib epigeneetilisi mustreid – DNA keemilisi märke, mis mõjutavad geenide ekspressiooni – ning aitab kinnitada IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi diagnoosi ja aidata eristada alarühmi ja astmeid.

Integreeritud diagnostika

IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi lõplik diagnoos pannakse integreeritud lähenemisviisi abil, mis ühendab kogu teabe:

  • Kliinilised ja pildiuuringute tulemused.

  • Mikroskoopiline välimus (hajus astrotsüütiline kasvaja).

  • Immunohistokeemia (IDH1 R132H, ATRX, p53, GFAP, OLIG2).

  • Molekulaarsed testid (IDH mutatsioonid, 1p/19q kodeletsiooni puudumine, CDKN2A/CDKN2B staatus ja muud markerid).

Difuusne astrotsütaarne kasvaja diagnoositakse IDH-mutantseks astrotsütoomiks:

  • Sellel on kinnitatud IDH1 või IDH2 mutatsioon.

  • See näitab tüüpilist astrotsüütilist histoloogiat.

  • Sellel puudub 1p/19q koodilatsioon.

  • Sellel on sageli ATRX kadu ja TP53 mutatsioon.

WHO aste (2, 3 või 4) määratakse seejärel mikroskoopiliste tunnuste, näiteks mitootilise aktiivsuse, nekroosi ja mikrovaskulaarse proliferatsiooni, ning oluliste molekulaarsete leidude, näiteks CDKN2A/CDKN2B homosügootse deletsiooni põhjal. See integreeritud diagnoos aitab suunata ravi ja annab kõige täpsemat teavet prognoosi kohta.

WHO hinne

WHO aste on süsteem, mida kasutatakse ajukasvaja eeldatava agressiivsuse kirjeldamiseks. IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi puhul määrab Maailma Terviseorganisatsioon astmed 2, 3 või 4. Aste põhineb sellel, kuidas kasvaja mikroskoobi all välja näeb, ja mõnel juhul ka spetsiifilistel molekulaarsetel leidudel.

  • WHO 2. aste: WHO 2. astme IDH-mutantset astrotsütoomi peetakse madalama astme kasvajaks. Mikroskoobi all on nendes kasvajates võrreldes normaalse ajukoega suurenenud kasvajarakkude arv ning suurenenud ja ebakorrapärase kujuga tuumad. Sellegipoolest on neil tavaliselt väga vähe või üldse mitte mitootilisi figuure (jagunevaid rakke). Mikrovaskulaarset proliferatsiooni (ebanormaalset uute veresoonte kasvu) ja nekroosi (surnud kasvaja piirkondi) ei esine. Need kasvajad kipuvad aeglaselt kasvama ja paljud patsiendid elavad kümme aastat või kauem, peamiselt siis, kui ravi hõlmab operatsiooni ja vajadusel kiiritus- või keemiaravi.

  • WHO 3. aste: WHO 3. astme IDH-mutantsel astrotsütoomil on agressiivsemad tunnused. Kasvajarakud on tihedamalt pakitud, tuumad on ebatüüpilisemad ja varieeruva suuruse ja kujuga ning mitootilised figuurid on sagedasemad. Siiski puudub 3. astme kasvajatel endiselt mikrovaskulaarne proliferatsioon ja nekroos. 3. astme astrotsütoomiga patsientide elulemus on tavaliselt lühem kui 2. astme kasvajatega patsientidel, sageli viie kuni kümne aasta jooksul, olenevalt ravist ja muudest teguritest.

  • WHO 4. aste: WHO 4. astme IDH-mutantne astrotsütoom on selle rühma kõrgeim aste. See diagnoositakse, kui kasvajal ilmneb nekroos ja/või mikrovaskulaarne proliferatsioon, mis on kõrge astme glioomi klassikalised tunnused. Oluline on see, et isegi kui need mikroskoopilised tunnused puuduvad, piisab CDKN2A ja/või CDKN2B homosügootsest deletsioonist (mõlema nende geenide koopia kadumisest), et liigitada kasvaja WHO 4. astmeks. IDH-mutantsed 4. astme astrotsütoomid käituvad agressiivsemalt ja neil on halvem prognoos, paljude uuringute kohaselt on keskmine elulemus umbes kolm aastat.

WHO aste on üks olulisemaid prognoosi ennustajaid. See peegeldab, kui kiiresti kasvaja tõenäoliselt kasvab ja kui tõenäoline on selle taastekkimine pärast ravi. IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi puhul annab WHO astme kombineerimine molekulaarse teabega – näiteks IDH staatus, CDKN2A/CDKN2B deletsioon ja muud biomarkerid – kõige täpsema pildi eeldatavast käitumisest ning aitab teie ravimeeskonnal ravi- ja järelkontrolli plaane kohandada.

IDH-mutantse astrotsütoomi biomarkerid

Biomarkerid on spetsiifilised geneetilised või valgulised muutused kasvajarakkudes, mis annavad teavet selle kohta, kuidas kasvaja käitub ja kuidas see ravile reageerib. IDH-mutantsete astrotsütoomide puhul aitavad biomarkerid tuvastada suurema progresseerumisriskiga kasvajaid, täpsustada WHO astet ja tuvastada uute ravimeetodite sihtmärke. Samuti aitavad need eristada IDH-mutantset astrotsütoomi teistest difuussetest glioomitüüpidest.

Milliseid biomarkereid testitakse

IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi biomarkerite testimine keskendub kasvaja DNA geneetilistele muutustele, sealhulgas mutatsioonidele, deletsioonidele, amplifikatsioonidele ja geenide fusioonidele. Neid hinnatakse tavaliselt järgmise põlvkonna sekveneerimise või muude molekulaarsete meetoditega biopsia või operatsiooni käigus saadud koel. Mõned neist biomarkeritest, näiteks CDKN2A ja CDKN2B, mõjutavad otseselt hindamisastet ja prognoosi. Teised, näiteks PDGFRA või MET amplifikatsioon, on seotud agressiivsema käitumisega ja võivad saada tulevaste ravimeetodite sihtmärkideks.

CDKN2A ja CDKN2B

CDKN2A ja CDKN2B kodeerivad valke, mis aeglustavad rakkude jagunemist ja toimivad kasvaja supressoritena. Kui mõlemad CDKN2A ja/või CDKN2B koopiad on kadunud (homosügootne deletsioon), kasvavad kasvajarakud kergemini ja käituvad agressiivsemalt. Astrotsütoomis on CDKN2A ja/või CDKN2B IDH-mutantne, homosügootne deletsioon nii oluline, et see tõstab kasvaja automaatselt WHO 4. astmesse, isegi kui mikroskoopilised tunnused tunduvad madalama astme.

Neid geene hinnatakse molekulaarsete testide abil, näiteks järgmise põlvkonna sekveneerimise või koopiaarvu analüüsi abil, et teha kindlaks, kas geeni üks või mõlemad koopiad on kadunud.

Teie aruandes kirjeldatakse, kas CDKN2A ja CDKN2B on terved või näitavad homosügootset deletsiooni. Homosügootse deletsiooni korral liigitatakse kasvaja WHO 4. astme kasvajaks.

RB1

RB1 on kasvaja supressorgeen, mis aitab kontrollida rakutsüklit ja takistab rakkude liiga kiiret jagunemist. RB1 kadumine või mutatsioon võib viia kasvaja kiirema kasvuni ja olla seotud astrotsütoomi, IDH-mutandi, agressiivsema käitumisega.

RB1 staatust hinnatakse järgmise põlvkonna sekveneerimise või muude DNA-põhiste testide abil, mis tuvastavad RB1 geeni mutatsioone või deletsioone.

Aruandes märgitakse, kas RB1 on muteerunud, kustutatud või terve. RB1 muutusi võib täheldada kasvaja molekulaarses profiilis ning need võivad olla seotud kõrgema astme või kiirema progresseerumisega.

CDK4

CDK4 on geen, mis kodeerib valku, mis soodustab rakutsükli progresseerumist. Kui CDK4 amplifikeerub, mis tähendab, et geenist on rohkem koopiaid, võib rakutsükkel kiireneda, mis viib kasvaja kiirenenud kasvuni. Astrotsütoomi korral on mõnedes uuringutes seostatud CDK4 amplifikatsiooniga IDH-mutantsete kasvajatega agressiivsemat käitumist.

CDK4-d hinnatakse molekulaarsete testide abil, näiteks järgmise põlvkonna sekveneerimise abil koos koopiaarvu analüüsiga, et teha kindlaks, kas geen on amplifikeeritud.

Teie aruandes võidakse CDK4 kirjeldada nii amplifikatsiooniga kui ka mitteamplifikatsiooniga. Amplifikatsiooni peetakse sageli kõrge riskiga molekulaarseks tunnuseks.

PDGFRA

PDGFRA on geen, mis kodeerib retseptorit, mis osaleb rakkude kasvus ja ellujäämises. Kui PDGFRA amplifikeerub või muteerub, võib retseptor muutuda üliaktiivseks, mis põhjustab kasvaja progresseerumist. Astrotsütoomi, IDH-mutandi korral on PDGFRA amplifikatsioon seostatud lühema elulemusega ja võib viidata agressiivsemale kasvajale.

PDGFRA-d hinnatakse tavaliselt järgmise põlvkonna sekveneerimise ja koopiaarvu analüüsi abil, mis suudab tuvastada mutatsioone ja geenide amplifikatsioone.

Kasvajat kirjeldatakse PDGFRA amplifikatsiooniga või ilma selleta ning võidakse loetleda ka spetsiifilisi mutatsioone.

Kohtlemist

MET on geen, mis kodeerib retseptorit, mis osaleb rakkude kasvus ja liikumises. Ebanormaalne MET-signaalimine, sealhulgas amplifikatsioon või aktiveerivad mutatsioonid, võib soodustada invasiooni ja progresseerumist. Astrotsütoomi, IDH-mutandi korral on MET-i muutused seostatud agressiivsema haigusega.

MET-staatust hinnatakse mutatsioonide tuvastamiseks järgmise põlvkonna sekveneerimise ja geeni amplifikatsiooni tuvastamiseks koopiaarvu analüüsi abil.

Teie aruanne näitab, kas esineb MET-mutatsioone või MET-amplifikatsiooni. Need muutused on tavaliselt loetletud kõrge riskiga molekulaarsete tunnuste hulgas.

PIK3R1

PIK3R1 on geen, mis aitab reguleerida PI3K rada, mis omakorda kontrollib rakkude kasvu ja ellujäämist. PIK3R1 mutatsioonid võivad seda rada aktiveerida ja mõnedes astrotsütoomi, IDH-mutandi uuringutes on seda seostatud lühema elulemusega.

PIK3R1 mutatsioonide suhtes testitakse järgmise põlvkonna sekveneerimise abil.

Aruandes märgitakse, kas kasvaja on PIK3R1-muteerunud või metsiktüüpi (mutatsiooni ei tuvastatud). Mutatsioone võidakse kirjeldada osana kõrge riskiga molekulaarsest profiilist.

MYCN

MYCN on onkogeen, mis amplifikatsiooni korral soodustab rakkude proliferatsiooni. MYCN amplifikatsiooni on seostatud agressiivsema käitumisega mitut tüüpi ajukasvajate, sealhulgas astrotsütoomi ja IDH-mutandi puhul.

MYCN amplifikatsiooni tuvastatakse koopiaarvu analüüsi abil, sageli osana laiemast järgmise põlvkonna sekveneerimispaneelist või DNA metülatsiooni profiilimisest koos koopiaarvu näiduga.

Teie aruandes märgitakse, kas MYCN amplifikatsioon esineb või puudub, ja selle esinemise korral võidakse seda kirjeldada kahjuliku molekulaarse tunnusena.

Prognoos

Üldiselt on IDH-mutantsel astrotsütoomil parem prognoos kui IDH-metsiktüüpi glioblastoomil. Sellegipoolest varieerub tulemus suuresti sõltuvalt WHO astmest, patsiendi vanusest, kasvaja asukohast, kirurgilise eemaldamise ulatusest ja eespool kirjeldatud molekulaarsetest muutustest. Paljud WHO 2. astme kasvajaga patsiendid elavad pärast diagnoosi saamist rohkem kui kümme aastat, kuigi enamik kasvajaid lõpuks progresseerub. WHO 3. astme kasvajatel on vahepealne prognoos ja WHO 4. astme IDH-mutantsete astrotsütoomide keskmine elulemus on tänapäevase ravi korral tavaliselt umbes kolm aastat. Molekulaarsed tunnused, nagu CDKN2A ja CDKN2n homosügootne deletsioon, PDGFRA amplifikatsioon ja muud kõrge riskiga muutused, on seotud lühema elulemusega.

Mis juhtub pärast diagnoosi saamist?

Pärast IDH-mutatsiooniga astrotsütoomi diagnoosi panemist arutab teie tervishoiumeeskond teiega ravivõimalusi. Ravi hõlmab sageli kirurgia, kiiritusravi ja keemiaravi kombinatsiooni. Eesmärgid on eemaldada võimalikult ohutult palju kasvajat, kontrollida allesjäänud haigust ning säilitada neuroloogiline funktsioon ja elukvaliteet. Molekulaarsed ja biomarkeri testid, sealhulgas IDH staatus ja teised eespool kirjeldatud geenid, tuleks läbi viia, kuna tulemused on olulised klassifitseerimise, prognoosimise ja kliinilistesse uuringutesse ning uutesse sihtravidesse sobivuse kindlakstegemiseks. Teid jälgitakse aja jooksul korduvate pildistamiste, neuroloogiliste hindamiste ja toetava ravi abil, mis on kohandatud teie sümptomitele ja vajadustele.

Arstile esitatavad küsimused

  • Milline on minu astrotsütoomi WHO aste ja mida see minu prognoosi jaoks tähendab?

  • Kas esines kõrge riskiga molekulaarseid muutusi, näiteks CDKN2A või CDKN2B deletsioonid, PDGFRA amplifikatsioon või muutused MET-is, PIK3R1-s või MYCN-is?

  • Kui suur osa kasvajast operatsiooni käigus eemaldati?

  • Milliseid ravimeetodeid te järgmisena soovitate ja millised on nende ravimeetodite eesmärgid?

  • Kas mul on õigus osaleda kliinilistes uuringutes või sihtravis, mis põhinevad minu kasvaja biomarkeritel?

  • Kuidas me kasvajat aja jooksul jälgime?

  • Milliseid sümptomeid või muutusi peaksin kohe teatama?

A+ A A-