Ümberkorraldamine



Molekulaarpatoloogia aruandes sõna ümberkorraldamine "DNA struktuuri muutus rakus". DNA on tavaliselt organiseeritud pikkadeks ahelateks, mida nimetatakse kromosoomideks, millest igaüks sisaldab palju geene. Ümberkorraldamine toimub siis, kui kromosoomi tükk puruneb ja kinnitub kuhugi mujale, kas samasse kromosoomi või mõnda teise kromosoomi. See muutus võib mõjutada geenide tööd ja mõnikord aidata kaasa vähi arengule.

Miks toimuvad ümberkorraldused?

Ümberkorraldused võivad toimuda mitmel põhjusel. Mõned juhtuvad juhuslikult, kui rakk teeb oma DNA kopeerimisel vea. Keskkonnategurid, nagu kokkupuude kiirguse või kahjulike kemikaalidega, põhjustavad teisi. Mõnikord võivad inimesed pärida geneetilisi kalduvusi, mis muudavad nende rakud ümberkorraldustele kalduvamaks. Enamik vähi puhul esinevaid ümberkorraldusi ei ole siiski päritud, vaid arenevad aja jooksul spetsiifilistes rakkudes, mida tuntakse kui somaatilised ümberkorraldused.

Mis juhtub rakuga pärast ümberkorraldamist?

Kui toimub ümberkorraldus, võib see muuta konkreetsete geenide toimimist. Mõnikord muudab see geeni aktiivsemaks, kui see peaks olema, samas kui teinekord võib see raku kontrollimiseks vajaliku geeni vaigistada. Kui ümberkorraldus hõlmab geeni, mis kontrollib rakkude kasvu, võib mõjutatud rakk kontrollimatult jaguneda, mis lõpuks viib kasvajani. Kuid mitte kõik ümberkorraldused ei põhjusta kahju; mõned ei mõjuta rakku.

Kuidas ümberkorraldused vähki põhjustavad?

Ümberkorraldused võivad ühendada kaks erinevat geeni, luues a sulandgeen. Liitgeen võib toota ebanormaalset valku, mis soodustab rakkude kontrollimatut kasvu. Muudel juhtudel võivad ümberkorraldused häirida kasvajat supresseerivaid geene, mis tavaliselt hoiavad rakkude jagunemist kontrolli all. Ilma nende kontrollideta võib rakk kontrollimatult paljuneda, moodustades kasvaja.

Kas ümberkorraldused põhjustavad alati vähki?

Kõik ümberkorraldused ei põhjusta vähki. Paljud ilma rakkude toimimist mõjutamata. Neid nimetatakse mõnikord reisijate ümberkorraldused sest need on olemas, kuid ei mõjuta kasvaja kasvu. Ümberkorraldus võib vähki kaasa aidata ainult siis, kui see See hõlmab spetsiifilisi geene, mis kontrollivad rakkude kasvu ja jagunemist. Isegi siis peab ümberkorraldus rakku mõjutama viisil, mis aitaks tal kontrolli alt väljuda.

Kuidas patoloogid testivad ümberkorraldusi?

Patoloogid kasutavad kasvajarakkude ümberkorralduste tuvastamiseks mitmeid meetodeid:

  • Fluorestsents in situ hübridisatsioon (FISH): See test kasutab spetsiifiliste DNA muutuste tuvastamiseks fluorestseeruvaid sonde. See aitab tuvastada suuremaid ümberkorraldusi või fusioon teadaolevate geenidega seotud sündmused.
  • Polümeraasi ahelreaktsioon (PCR): PCR võimendab väikseid DNA segmente, et tuvastada spetsiifilisi teadaolevaid ümberkorraldusi, näiteks neid, mis hõlmavad sulandgeene.
  • Järgmise põlvkonna järjestus (NGS): NGS võimaldab patoloogidel järjestada suuri DNA piirkondi, et leida laia valikut ümberkorraldusi, sealhulgas selliseid, mida on teiste meetoditega raske tuvastada.
  • Karüotüpiseerimine: See test uurib kromosoomide struktuuri mikroskoobi all, et tuvastada suuremahulisi ümberkorraldusi. Seda kasutatakse sageli verevähi uurimiseks, nt leukeemia.

Nende testide tulemused näitavad, kas leiti ümberkorraldusi ja kas need võivad ravi mõjutada.

Siin on näide selle kohta, kuidas ümberkorraldamise tulemus võib molekulaarpatoloogia aruandes ilmuda.

Test: Fluorestsents-in situ hübridisatsioon (FISH)
Tulemus: Positiivne ALK-EML4 fusioon

Suuline tõlge: Juuresolekul ALK-EML4 fusioon tuvastati kasvajarakkudes. Seda ümberkorraldamist on tavaliselt näha mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC) ja viitab sellele, et kasvaja võib hästi reageerida ALK inhibiitoritele, nagu krisotiniib või alektiniib.

Selles näites kinnitab aruanne, et patsiendi vähirakud sisaldavad ALK-EML4 fusioon, mis tähendab osa ALK geen kromosoomis 2 on sulandunud EML4 geen. See suland tekitab ebanormaalse valgu, mis juhib vähi kasvu. Positiivne tulemus viitab sellele, et sihipärased ravimeetodid - ravimid, mis on spetsiaalselt ette nähtud ebanormaalse ALK valgu blokeerimiseks - on tõenäoliselt kasvaja ravimisel tõhusad.

Millised on kõige levinumad geenide ümberkorraldused ja nendega seotud vähid?

Allpool on loetelu tavalistest geenide ümberkorraldustest ja vähkkasvajatest, milles neid sageli leidub:

  • BCR-ABL1: Krooniline müeloidne leukeemia ja äge lümfoblastne leukeemia
  • ETV6-RUNX1: Äge lümfoblastiline leukeemia
  • PML-RARA: Äge promüelotsüütiline leukeemia
  • ALK-EML4: Mitteväikerakuline kopsuvähk
  • TMPRSS2-ERG: Eesnäärmevähk
  • EWSR1-FLI1: Ewingi sarkoom
  • CCND1-IGH: Mantliraku lümfoom
  • BCL2-IGH: Follikulaarne lümfoom
  • BCL6-IGH: Difuusne suur B-rakuline lümfoom
  • NPM1-ALK: Anaplastiline suurrakuline lümfoom
  • MYC-IGH: Burkitti lümfoom
  • SS18-SSX1: Sünoviaalne sarkoom
  • RET-PTC: Kilpnäärmevähk
  • ROS1-CD74: Mitteväikerakuline kopsuvähk
  • CBFB-MYH11: Äge müeloidne leukeemia
  • RUNX1-RUNX1T1: Äge müeloidne leukeemia
  • MLL-AF9: Äge müeloidne leukeemia
  • EWSR1-ATF1: Selge raku sarkoom
  • TFE3-ASPSCR1: Alveolaarse pehme osa sarkoom
  • FGFR3-TACC3: Põievähk
  • NTRK1-TPM3: Kilpnäärmevähk
  • NTRK3-ETV6: Sekretoorne rinnakartsinoom
  • KMT2A-ELL: Äge müeloidne leukeemia
  • FGFR1-ZMYM2: Müeloidsed/lümfoidsed kasvajad
  • PDGFRA-FIP1L1: Seedetrakti strooma kasvaja (GIST)
  • TBL1XR1-PLAG1: Süljenäärme kartsinoom
  • PRKAR1A-RET: Kilpnäärmevähk
  • BRAF-KIAA1549: Pilotsüütiline astrotsütoom
  • EWSR1-WT1: Desmoplastiline väike ümarrakuline kasvaja
  • FOXO1-PAX3: Alveolaarne rabdomüosarkoom
  • FGFR2-BICC1: Kolangiokartsinoom
  • CDK4-MDM2: Liposarkoom
  • NUP98-HOXA9: Äge müeloidne leukeemia
  • ETV1-ELK4: Eesnäärmevähk
  • TCF3-HLF: Äge lümfoblastiline leukeemia
  • ZRSR2-MLL: Äge müeloidne leukeemia
  • PAX8-PPARγ: Kilpnäärmevähk
  • BCOR-CCNB3: Sarkoom
  • CIC-DUX4: Ewingi sarnane sarkoom
  • ERBB2-MLL: Rinnavähk

Iga ümberkorraldamine mängib olulist rolli vähkkasvajates, kus neid leitakse. Nende tuvastamine kinnitab diagnoosi ja aitab arstidel valida ravimeetodeid, mis on spetsiaalselt loodud nende geneetiliste muutuste sihtimiseks.

A+ A A-