Mis on translokatsioon?


A translokatsioon on geneetilise muutuse tüüp, mille puhul ühe kromosoomi tükk katkeb ja kinnitub teise kromosoomi külge. Kromosoomid on teie rakkude sees olevad struktuurid, mis kannavad DNA-d – juhiseid, mida teie keha kasutab kasvamiseks, enda parandamiseks ja nõuetekohaseks toimimiseks.

Kui kromosoomide tükid vahetavad kohti, võivad nad luua uusi geneetilise materjali kombinatsioone. Mõned neist muutustest ei mõjuta tervist, samas kui teised võivad häirida normaalset rakkude käitumist. Patoloogid otsivad translokatsioone sageli vähi või teatud vere- ja luuüdihaiguste diagnoosimisel.

Miks translokatsioonid toimuvad?

Translokatsioonid toimuvad siis, kui rakus olev DNA puruneb ja seejärel parandab end vales järjekorras. Sellel võib olla mitu põhjust:

  • Juhuslikud sündmused: Enamik translokatsioone toimub juhuslikult rakkude jagunemise ja vananemise käigus.

  • Kokkupuude kemikaalidega: Teatud kemikaalid võivad DNA-d kahjustada ja suurendada vale parandamise võimalust.

  • Kiirgus: Kõrge kiirgustase võib kromosoome lõhkuda.

  • Rakkude jagunemise ajal esinevad vead: Mõnikord teevad rakud DNA kopeerimisel või eraldamisel vigu.

Enamik translokatsioone ei ole päritavad ega esine perekondades.

Mis juhtub rakuga pärast translokatsiooni?

Translokatsioon võib muuta teatud geenide käitumist. Sõltuvalt sellest, milliseid geene see mõjutab, võib juhtuda mitu asja:

  • Rakk võib liiga kiiresti kasvada: Kui translokatsioon aktiveerib kasvu soodustava geeni, võib rakk hakata kiiremini jagunema kui peaks.

  • Rakk võib kaotada oma kasvupidurid: Kui kasvaja supressorgeen (geen, mis tavaliselt takistab kontrollimatut kasvu) on häiritud, võib rakk kaotada võime kontrollida jagunemist.

  • Rakk võib jätkata normaalset toimimist: Mõned translokatsioonid ei mõjuta olulisi geene ega avalda tervisele mingit mõju.

See, kas translokatsioon on kahjulik, sõltub sellest, millised geenid on kaasatud.

Kuidas translokatsioonid põhjustavad vähki?

Mõned translokatsioonid hõlmavad geene, mis kontrollivad rakkude kasvu, paranemist või ellujäämist. Kui neid geene muudetakse, võivad nad saata valesid signaale, mis põhjustavad rakkude kontrollimatut kasvu ja jagunemist. See võib viia vähi tekkeni.

Translokatsioonid võivad vähki põhjustada kahel peamisel viisil:

  • Onkogeeni sisselülitamine: Onkogeenid on geenid, mis soodustavad rakkude kasvu. Translokatsioon võib onkogeeni "sisse lülitada", käskides rakul liiga kiiresti kasvada.

  • Kasvaja supressorgeeni väljalülitamine: Kasvaja supressorgeenid toimivad raku turvasüsteemina. Translokatsioon võib selle süsteemi välja lülitada, võimaldades kontrollimatut kasvu.

Translokatsioone esineb tavaliselt vähivormide, näiteks leukeemia, lümfoomi, sarkoomi ja mõnede kartsinoomide korral.

Kas kõik translokatsioonid põhjustavad vähki?

Ei. Kõik translokatsioonid ei põhjusta vähki. Mõned on healoomulised (kahjutud) ega muuda raku käitumist. Teised võivad raku funktsiooni veidi muuta, kuid ei põhjusta haigust. Patoloogid keskenduvad spetsiifilistele, tuntud translokatsioonidele, mis soodustavad vähi arengut, sest nende tuvastamine aitab suunata diagnoosimist, prognoosimist ja ravi.

Kuidas patoloogid translokatsioone testivad?

Patoloogid kasutavad translokatsioonide tuvastamiseks spetsiaalseid laborikatseid. Iga test toimib erinevalt:

  • Fluorestsentsi in situ hübridisatsioon (FISH): Kasutab helendavaid (fluorestseeruvaid) sonde, mis kinnituvad spetsiifiliste kromosoomide külge, võimaldades ümberkorraldusi spetsiaalse mikroskoobi all näha.

  • Polümeraasi ahelreaktsioon (PCR): Teeb sihitud DNA segmentidest palju koopiaid, et teadaolevaid translokatsioone kiiresti ja täpselt tuvastada.

  • Karüotüpiseerimine: Uurib mikroskoobi all kogu kromosoomide komplekti, et leida suuri muutusi struktuuris või arvus.

  • Järgmise põlvkonna järjestus (NGS): Loeb korraga suuri DNA-hulki ja suudab tuvastada nii tavalisi kui ka haruldasi translokatsioone, isegi neid, mis on liiga väikesed, et neid teiste meetoditega näha.

Need testid aitavad patoloogidel diagnoosi kinnitada ja tuvastada ravimeetodeid, mis on suunatud just geneetilisele muutusele.

Näide translokatsioonist molekulaarses aruandes

Test: Fluorestsents-in situ hübridisatsioon (FISH)
Tulemus: Positiivne PML::RARA fusiooni korral

Suuline tõlge:

PML-geeni (15. kromosoom) ja RARA-geeni (17. kromosoom) vahel tuvastati fusioon. See tekitab ebanormaalse valgu, mis takistab vererakkude normaalset küpsemist, mis viib ägeda promüelotsüütleukeemia (APL) tekkeni.

Selle fusiooni tuvastamine kinnitab diagnoosi ja viitab sellele, et patsient reageerib tõenäoliselt hästi sihipärastele ravimeetoditele, nagu all-trans retinoehape (ATRA) ja arseentrioksiid (ATO).

See näide näitab, kuidas translokatsiooni leidmine aitab määrata täpset diagnoosi ja väga tõhusat ravi.

Millised on levinumad geenide translokatsioonid?

Allpool on loetelu tuntud translokatsioonidest ja nendega seotud vähivormidest.

Vere- ja luuüdivähk

  • BCR::ABL1 – krooniline müeloidleukeemia (KML), äge lümfoblastleukeemia (ALL): See tekitab valgu, mis soodustab kontrollimatut valgeliblede kasvu.

  • CBFB::MYH11 – äge müeloidleukeemia (AML) inversiooniga 16: Mõjutab vererakkude arengu jaoks olulisi geene.

  • PML::RARA – äge promüelotsüütleukeemia (APL): Blokeerib vererakkude küpsemist; reageerib hästi sihipärasele ravile.

  • RUNX1::RUNX1T1 – AML koos t(8;21): Muudab varajaste vererakkude kasvu ja jagunemist.

  • TCF3::PBX1 – KÕIK, kus t(1;19): Muudab geene, mis kontrollivad lümfotsüütide arengut.

  • ETV6::RUNX1 – Lapsepõlves KÕIK: Tavaline lapsepõlve leukeemia translokatsioon hea prognoosiga.

  • MLL::AF4 – Imikute ALL: Põhjustab imikutel agressiivset leukeemiat.

  • MLL::AF9 – AML koos t(9;11)-ga: Hõlmab geene, mis reguleerivad vererakkude kasvu.

  • MLL::ELL – AML koos t(11;19): Häirib DNA transkriptsiooni kontrollivaid valke.

Lümfoomid

  • CCND1::IGH – Mantelrakuline lümfoom: Lülitab sisse kasvu soodustava geeni nimega CCND1.

  • MYC::IGH – Burkitti lümfoom: Aktiveerib tugevalt MYC-d, mis on peamine rakkude kasvu soodustav tegur.

  • BCL2::IGH – follikulaarne lümfoom: Aitab vähirakkudel vältida normaalset rakusurma.

  • BCL6::IGH – difuusne suurerakuline B-rakuline lümfoom (DLBCL): Muudab B-rakkude arengu jaoks olulist geeni.

  • ALK::NPM1 – Anaplastiline suurerakuline lümfoom (ALCL): Aktiveerib ALK geeni, mis soodustab rakkude kasvu.

Sarkoomid (luude ja pehmete kudede kasvajad)

  • EWSR1::FLI1 – Ewingi sarkoom: See tekitab ebanormaalse valgu, mis blokeerib rakkude normaalset küpsemist.

  • SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sünoviaalne sarkoom: Ühendab geene, mis muudavad rakkude kasvu ja jagunemist.

  • ETV6::NTRK3 – Kaasasündinud fibrosarkoom, sekretoorne rinnakartsinoom: Aktiveerib NTRK inhibiitorite poolt sihitud kasvurada.

  • FUS::DDIT3 – Müksoidne liposarkoom: Mõjutab rasvarakkude arengut.

  • EWSR1::ATF1 – Selgerakuline sarkoom: Toodab valku, mis jäljendab melanoomi geenide signaale.

  • EWSR1::WT1 – Desmoplastiline väikerakuline kasvaja: Põhjustab agressiivset kasvaja kasvu kõhuõõnes.

  • EWSR1::NR4A3 – Müoepiteliaalne kartsinoom: Aitab tuvastada seda haruldast vähiliiki.

Tahked kasvajad (kops, kilpnääre, eesnääre, neer, aju)

  • TMPRSS2::ERG – eesnäärmevähk: Aktiveerib ERG-geeni, mis on seotud rakkude käitumise kontrollimisega.

  • ALK::EML4 – Mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC): Reageerib hästi ALK-sihipärastele ravimeetoditele.

  • NTRK1::TPM3 – Kilpnäärmevähk, pehmete kudede sarkoom: Aktiveerib NTRK1; ravitav NTRK inhibiitoritega.

  • RET::CCDC6 – Papillaarne kilpnäärmekartsinoom: Põhjustab kilpnäärmerakkude ebanormaalset kasvu.

  • PRCC::TFE3 – Xp11 translokatsiooniga neerurakkude kartsinoom: Aitab seda neeruvähi alatüüpi kinnitada.

  • TFE3::NONO – Xp11 translokatsiooniga neerurakkude kartsinoom: Teine ​​fusioon, mida on täheldatud neeruvähiga noortel patsientidel.

  • TFEB::PRCC – neerurakkude kartsinoom: Aktiveerib TFEB-i, geeni, mis osaleb rakkude signaaliülekandes.

  • BRAF::KIAA1549 – Pilotsüütiline astrotsütoom: Sage laste ajukasvajate puhul; aitab diagnoosi kinnitada.

  • FGFR3::TACC3 – Glioblastoom, põievähk: Aktiveerib FGFR3 geeni, mille sihtmärgiks on mitmed uued ravimeetodid.

Muud kasvajad

  • PLAG1::CTNNB1 – Süljenäärme pleomorfne adenoom: Aitab tuvastada seda levinud healoomulist süljenäärme kasvajat.

  • CREB3L1::SS18 – Madala astme fibromüksoidsarkoom: Aitab kinnitada seda aeglaselt kasvavat pehmete kudede kasvajat.

  • EWSR1::PATZ1 – Primaarne intrakraniaalne sarkoom: Esineb haruldastes ajukasvajates.

  • NTRK3::ETV6 – Infantiilne fibrosarkoom: Põhjustab imikutel kasvajaid, mis sageli reageerivad NTRK inhibiitoritele.

A+ A A-