Mutations BRAF dans le cancer colorectal

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
24 mars

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Une mutation du gène BRAF est retrouvée dans environ 8 à 12 % des cancers colorectaux et identifie un sous-type biologiquement distinct de la maladie, avec ses propres implications thérapeutiques. La grande majorité des mutations BRAF dans le cancer colorectal sont une modification spécifique appelée V600E. Cette mutation entraîne deux conséquences cliniques importantes : elle prédit l’inefficacité des thérapies ciblées anti-EGFR standard et elle est associée à une évolution plus agressive de la maladie que le cancer colorectal sans mutation BRAF. Parallèlement, l’identification d’une mutation BRAF V600E ouvre désormais la voie à des traitements ciblés spécifiques qui n’étaient pas disponibles il y a encore quelques années, et le paysage thérapeutique du cancer colorectal porteur d’une mutation BRAF progresse rapidement. Le test BRAF joue également un rôle crucial dans la compréhension des défaillances du système de réparation de l’ADN tumoral – une étape importante pour déterminer la présence éventuelle d’un syndrome de Lynch.

Qu'est-ce que BRAF et à quoi sert-il ?

BRAF est un gène qui code pour une protéine, la protéine B-Raf, agissant comme un relais intracellulaire. Elle se situe au centre d'une voie de signalisation appelée voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui transmet des messages de la surface cellulaire au noyau, indiquant à la cellule le moment opportun pour croître et se diviser. Dans une cellule saine, BRAF s'active brièvement en réponse à des signaux de croissance, puis se désactive. Ce mécanisme assure un contrôle précis de la division cellulaire.

Lorsqu'une mutation du gène BRAF survient, la protéine peut s'activer de façon permanente — restant bloquée en état « marche » — même en l'absence de tout signal. Il en résulte une prolifération incontrôlée et constante des cellules cancéreuses. La forme mutée la plus fréquente de cette protéine dans le cancer colorectal est la variante V600E, où la substitution d'un seul acide aminé entraîne une activation constitutive.

Contrairement aux mutations KRAS et NRAS, retrouvées respectivement dans environ 40 à 45 % et 4 à 5 % des cancers colorectaux, les mutations BRAF sont moins fréquentes, présentes dans environ 8 à 12 % des cas. Les mutations BRAF et KRAS surviennent très rarement simultanément dans une même tumeur ; elles sont généralement incompatibles car elles affectent la même voie de signalisation.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Déterminer l'éligibilité au traitement anti-EGFR

Étant donné que BRAF se situe dans la même voie de signalisation de croissance que KRAS et NRAS (juste en aval), une mutation BRAF V600E contourne le récepteur EGFR de la même manière qu'une mutation KRAS. Les médicaments anti-EGFR, tels que le cétuximab (Erbitux) et le panitumumab (Vectibix), bloquent le récepteur EGFR à la surface cellulaire. Cependant, si BRAF est déjà activé de façon permanente plus bas dans la voie de signalisation, ce blocage est inefficace. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que le traitement anti-EGFR soit efficace dans les cancers colorectaux porteurs de la mutation BRAF V600E, et les recommandations actuelles déconseillent son utilisation en monothérapie dans ce groupe de patients.

C’est pourquoi un test complet des trois gènes impliqués dans cette voie de signalisation — KRAS, NRAS et BRAF — est nécessaire avant d’envisager un traitement anti-EGFR. Un patient dont la tumeur présente un génotype KRAS et NRAS de type sauvage reste inéligible à un traitement anti-EGFR s’il est porteur d’une mutation BRAF V600E.

Pour orienter le choix du traitement : thérapie ciblée BRAF.

La mutation BRAF V600E constitue désormais un élément exploitable dans le cancer colorectal. Des médicaments spécifiques ciblant la protéine BRAF mutée, appelés inhibiteurs de BRAF, ont été approuvés en association avec d'autres thérapies ciblées, et les taux de réponse dans le cancer colorectal porteur de la mutation BRAF se sont considérablement améliorés. L'identification de la mutation BRAF V600E est donc essentielle pour que les patients éligibles puissent bénéficier de ces nouvelles options thérapeutiques.

Fournir des informations pronostiques

Le cancer colorectal porteur de la mutation BRAF V600E est associé à un pronostic plus défavorable que le cancer colorectal de même stade présentant un gène BRAF de type sauvage. Ces tumeurs se développent plus fréquemment dans la partie droite du côlon (côlon ascendant et cæcum), chez les femmes âgées et présentent plus souvent une histologie peu différenciée ou mucineuse. Elles présentent un risque accru de dissémination péritonéale (propagation à la membrane qui tapisse la cavité abdominale) et une évolution plus agressive en cas de métastases. C’est pourquoi l’identification précoce et précise du statut mutationnel de BRAF est essentielle pour définir les attentes et planifier rapidement le traitement.

Pour faciliter l'interprétation des résultats MMR/MSI et l'évaluation du syndrome de Lynch

Le test BRAF V600E joue un rôle spécifique et important dans l'interprétation des résultats des tests de réparation des mésappariements (MMR). Lorsqu'une tumeur colorectale présente une perte de la protéine MLH1 lors des tests MMR — un profil fréquent de déficit MMR —, le test BRAF V600E permet de déterminer si cette perte est due au syndrome de Lynch (une maladie héréditaire) ou à une cause sporadique non héréditaire. La présence d'une mutation BRAF V600E associée à une perte de MLH1 est fortement évocatrice d'une tumeur sporadique plutôt que d'un syndrome de Lynch, car les cancers liés à ce syndrome présentent rarement cette mutation. Cette interprétation est expliquée plus en détail dans l'article consacré au système MMR/MSI dans le cancer colorectal.

Quelle est la fréquence de la mutation BRAF V600E dans le cancer colorectal ?

Les mutations BRAF V600E sont retrouvées dans environ 8 à 12 % des cancers colorectaux. Au sein du sous-groupe de tumeurs présentant également un déficit du système MMR (dMMR/MSI-H), la fréquence de la mutation BRAF V600E est considérablement plus élevée (environ 40 à 50 %) car la forme sporadique de dMMR (causée par la méthylation de MLH1 plutôt que par le syndrome de Lynch) est fortement associée à BRAF V600E.

Les cancers colorectaux porteurs de la mutation BRAF V600E présentent un profil caractéristique : ils sont plus fréquents dans le côlon droit, chez les patients âgés (en particulier les femmes âgées) et sont plus souvent peu différenciés ou mucineux. Ils sont moins fréquents dans les cancers du rectum. Ces caractéristiques cliniques peuvent faire suspecter une mutation BRAF avant même l’obtention des résultats des tests, mais ces derniers sont nécessaires pour confirmer le diagnostic.

Il existe également des mutations BRAF autres que V600E, mais elles sont rares, représentant environ 2 à 3 % des cancers colorectaux. Elles sont brièvement abordées dans une section distincte ci-dessous.

Comment se déroule le test

Le test BRAF est réalisé sur un échantillon de tissu tumoral provenant d'une biopsie ou d'une pièce opératoire. Le tissu utilisé est généralement le même échantillon que celui prélevé pour le diagnostic ; aucune procédure supplémentaire n'est généralement nécessaire. Les méthodes de test les plus courantes sont :

  • PCR-basé sur des tests. Les tests PCR ciblés permettent de détecter rapidement la mutation spécifique BRAF V600E ainsi qu'un petit nombre d'autres mutations BRAF courantes. Ces tests sont rapides et largement utilisés. Certains kits PCR sont des tests compagnons approuvés par la FDA, conçus spécifiquement pour orienter les décisions thérapeutiques ciblant BRAF.
  • Séquençage de nouvelle génération (NGS). Les panels NGS recherchent simultanément les mutations BRAF, KRAS, NRAS, le statut MMR et de nombreux autres gènes impliqués dans le cancer. Le NGS permet de détecter un spectre plus large de mutations BRAF, au-delà de V600E, et s'impose de plus en plus comme la méthode de choix pour l'analyse complète des biomarqueurs dans le cancer colorectal.

Dans la plupart des centres, le test BRAF est prescrit en même temps que les tests KRAS, NRAS et MMR dans le cadre d'un panel moléculaire standard pour le cancer colorectal — ce qui signifie que les patients n'ont généralement pas à attendre ces résultats séparément.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Votre rapport d'anatomopathologie décrira le résultat BRAF dans la section consacrée aux tests moléculaires ou aux biomarqueurs. Les résultats sont généralement présentés de différentes manières :

  • BRAF de type sauvage / aucune mutation BRAF détectée. Aucune mutation n'a été détectée dans le gène BRAF. Ce résultat est observé dans environ 88 à 92 % des cancers colorectaux. Un résultat BRAF de type sauvage, associé à des gènes KRAS et NRAS de type sauvage, signifie que BRAF ne constitue pas un obstacle à l'évaluation d'un traitement anti-EGFR (bien que la localisation de la tumeur et d'autres facteurs restent pertinents).
  • Mutation BRAF V600E détectée. La mutation V600E a été identifiée. Il s'agit du résultat BRAF le plus important sur le plan clinique dans le cancer colorectal. Le compte rendu peut le décrire comme « BRAF p.V600E », « BRAF c.1799T>A » ou simplement « BRAF V600E positif ». Ce résultat indique que la tumeur est candidate à une thérapie ciblée anti-BRAF et exclut une monothérapie anti-EGFR.
  • Mutation BRAF non-V600E détectée. Une mutation du gène BRAF autre que V600E a été identifiée. La nature exacte de cette mutation sera précisée ultérieurement. Les implications thérapeutiques diffèrent de celles de la mutation V600E (voir ci-dessous).

Que signifie ce résultat ?

BRAF de type sauvage

Un résultat BRAF de type sauvage signifie que le gène BRAF ne présente aucune mutation dans les régions testées. C'est le résultat le plus fréquent. Dans le cadre de la planification d'un traitement anti-EGFR, un résultat BRAF de type sauvage est l'une des conditions requises pour l'éligibilité – associé à des résultats KRAS et NRAS de type sauvage – et confirme que le ciblage de BRAF n'est pas pertinent. Votre plan de traitement sera établi en fonction du profil moléculaire global, du stade et de la localisation de la tumeur.

Mutation BRAF V600E

Un résultat de mutation BRAF V600E a plusieurs implications importantes :

  • Le traitement anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) n'est pas recommandé seul. Cette mutation active la même voie de croissance que celle ciblée par les médicaments anti-EGFR, rendant ainsi inefficace la monothérapie anti-EGFR standard. Les anticorps anti-EGFR peuvent être utilisés dans le cadre de traitements combinés ciblant BRAF (voir ci-dessous), mais pas en monothérapie anti-EGFR conventionnelle.
  • Une thérapie combinée ciblant BRAF est désormais disponible. Deux stratégies de traitement distinctes ont maintenant été approuvées ou progressent rapidement dans les essais cliniques (voir la section sur le traitement ci-dessous).
  • Le pronostic est généralement plus réservé que pour la maladie de type sauvage BRAF. Le cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E a toujours présenté un mauvais pronostic avec la chimiothérapie standard. Le développement de combinaisons thérapeutiques ciblant BRAF a considérablement modifié cette situation, mais la mutation BRAF V600E demeure un marqueur de maladie à haut risque, et une discussion rapide des options de traitement est essentielle.
  • Les résultats des tests ROR/MSI doivent être examinés conjointement. Environ 20 à 30 % des cancers colorectaux porteurs de la mutation BRAF V600E présentent également un déficit du système MMR (dMMR) et une instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H). Ces tumeurs peuvent être éligibles à une immunothérapie en complément d'un traitement ciblé anti-BRAF. La majorité (environ 70 à 80 %) est MMR-compétente (pMMR/MSS). Pour ce groupe, l'immunothérapie standard est généralement inefficace ; le traitement ciblé anti-BRAF constitue alors l'option thérapeutique de première intention.

Mutations BRAF autres que V600E

Les mutations BRAF autres que V600E (parfois appelées mutations BRAF de classe 2 ou 3) sont rares dans le cancer colorectal, mais présentent des caractéristiques distinctes qu'il convient de comprendre. Contrairement aux mutations V600E, qui activent fortement la protéine BRAF de manière isolée, les mutations non-V600E l'activent souvent par des mécanismes différents ou à des niveaux plus faibles. De manière cruciale, certaines mutations BRAF autres que V600E — en particulier les mutations de classe 3 telles que D594N/G — peuvent coexister avec des mutations KRAS ou NRAS dans la même tumeur, ce qui est pratiquement jamais observé avec V600E.

Du point de vue thérapeutique, les mutations BRAF autres que V600E prédisent également une résistance aux thérapies anti-EGFR ; ce constat exclut donc toujours le cétuximab et le panitumumab comme options standard. Cependant, les associations d’inhibiteurs de BRAF développées pour la mutation V600E (comme l’encorafénib) ne devraient pas être efficaces pour les mutations autres que V600E, car ces médicaments ciblent spécifiquement la forme V600E de la protéine. Si vous êtes porteur d’une mutation BRAF autre que V600E, votre oncologue discutera avec vous de ses implications pour votre plan de traitement personnalisé, et la participation à un essai clinique pourrait s’avérer particulièrement pertinente.

Implications thérapeutiques de la mutation BRAF V600E dans le cancer colorectal

Le traitement du cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E a été transformé ces dernières années par la mise au point de protocoles de traitement combinés ciblant directement la protéine BRAF mutée. Des options thérapeutiques sont désormais approuvées, aussi bien en première ligne (cancer métastatique nouvellement diagnostiqué) qu'en cas de maladie déjà traitée.

Pourquoi les inhibiteurs de BRAF doivent être associés à un traitement anti-EGFR dans le cancer colorectal

Une caractéristique importante du cancer colorectal porteur de la mutation BRAF V600E — qui le distingue du mélanome muté pour BRAF — est que le blocage de BRAF seul est insuffisant. Lorsque BRAF est inhibé, les cellules cancéreuses colorectales compensent rapidement en activant une boucle de rétroaction via le récepteur EGFR, réactivant ainsi la même voie de signalisation par un autre mécanisme. C'est pourquoi les inhibiteurs de BRAF utilisés seuls produisent des réponses très limitées dans le cancer colorectal, même s'ils sont efficaces dans le mélanome. La solution consiste à bloquer simultanément BRAF et EGFR : l'inhibiteur de BRAF cible directement la protéine mutée, tandis qu'un anticorps anti-EGFR bloque la voie d'échappement à la rétroaction. Cette approche combinée est à la base de tous les traitements anti-BRAF approuvés pour le cancer colorectal.

Maladie métastatique traitée antérieurement : encorafénib plus cétuximab (BEACON)

L’encorafénib (Braftovi) est un inhibiteur de BRAF, un médicament qui bloque directement la protéine BRAF mutée V600E. L’association d’encorafénib et de cétuximab (Erbitux), un anticorps anti-EGFR, est approuvée par la FDA pour les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et ayant déjà reçu une ou deux lignes de chimiothérapie. Cette approbation s’appuie sur l’essai de phase III BEACON CRC, dans lequel l’association encorafénib-cétuximab a permis d’obtenir un taux de réponse global d’environ 20 % et une survie globale médiane de 8.4 mois, soit environ le double de la survie de 5.4 mois observée avec la chimiothérapie standard dans les mêmes conditions. Bien que les taux de réponse restent modestes, l’amélioration de la survie par rapport au traitement standard antérieur est cliniquement significative pour une population aux options thérapeutiques très limitées.

Maladie métastatique de première ligne : encorafénib plus cétuximab plus chimiothérapie (BREAKWATER)

En décembre 2024, la FDA a accordé une autorisation accélérée à l'encorafénib en association avec le cétuximab et le protocole de chimiothérapie mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et n'ayant jamais reçu de traitement. Cette autorisation s'appuyait sur l'essai de phase III BREAKWATER, dans lequel cette trithérapie a permis d'obtenir un taux de réponse global d'environ 61 %, contre 40 % avec la chimiothérapie standard – soit une amélioration substantielle. L'ajout d'une thérapie ciblée anti-BRAF à la chimiothérapie de première ligne représente donc une avancée majeure pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E nouvellement diagnostiqué.

L'approbation de BREAKWATER signifie que les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique nouvellement diagnostiqué et porteur de la mutation BRAF V600E peuvent désormais débuter un traitement ciblé BRAF dès le départ, sans attendre la fin de la chimiothérapie standard. Le choix de cette approche dépend de facteurs individuels, notamment l'état général du patient, ses comorbidités et les objectifs spécifiques du traitement ; votre oncologue vous accompagnera dans cette décision.

BRAF V600E avec dMMR/MSI-H : une double constatation nécessitant une intervention

Environ 20 à 30 % des cancers colorectaux porteurs de la mutation BRAF V600E présentent également un déficit du système MMR (dMMR) et une instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H). Chez ces patients, l'immunothérapie et les thérapies ciblées anti-BRAF peuvent être envisagées. Le pembrolizumab (Keytruda), approuvé en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique dMMR/MSI-H, peut être utilisé en association ou en remplacement des thérapies ciblées anti-BRAF. Des essais cliniques explorent actuellement ces combinaisons. Si votre tumeur présente à la fois une mutation BRAF V600E et un déficit du système MMR (dMMR) et une instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H), votre oncologue discutera avec vous de la séquence ou de la combinaison de traitements la plus adaptée à votre situation. L'article sur le statut MMR/MSI détaille les implications du statut dMMR en immunothérapie.

Chimiothérapies de base pour le cancer colorectal BRAF V600E

Les protocoles de chimiothérapie standard — notamment FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile), CAPOX (capécitabine et oxaliplatine), FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et fluorouracile) et FOLFOXIRI (association de ces trois chimiothérapies) — restent des options thérapeutiques pour le cancer colorectal porteur de la mutation BRAF V600E, soit dans le cadre de protocoles ciblant BRAF (comme dans l'étude BREAKWATER), soit chez les patients non éligibles à une thérapie ciblée. Des inhibiteurs du VEGF, tels que le bévacizumab, peuvent également être ajoutés. Votre oncologue déterminera le protocole le plus adapté à votre état de santé général, à vos traitements antérieurs et à vos objectifs de soins actuels.

Une mutation du gène BRAF a-t-elle des implications héréditaires ?

Dans le cancer colorectal, les mutations BRAF V600E sont somatiques : elles se développent au sein des cellules tumorales au cours de la vie et ne sont pas héréditaires. La présence d’une mutation BRAF dans votre tumeur n’implique pas que vos enfants ou vos frères et sœurs présentent un risque accru de cancer lié à cette mutation, et ne justifie pas à elle seule une consultation de génétique ou un test génétique familial.

Cependant, comme le test BRAF V600E permet de distinguer le cancer colorectal sporadique dMMR du syndrome de Lynch, il est important d'envisager un tableau héréditaire plus large dans le cadre de votre bilan MMR/MSI. Si votre test MMR a révélé une perte de MLH1 et PMS2 et qu'une mutation BRAF V600E a été détectée, ce profil oriente fortement vers une tumeur sporadique (non héréditaire) plutôt que vers un syndrome de Lynch. À l'inverse, si la mutation BRAF V600E est absente dans une tumeur dMMR présentant une perte de MLH1, un test de dépistage du syndrome de Lynch est généralement réalisé. Votre équipe soignante vous accompagnera tout au long de ce processus.

Prochaines étapes

Si vous avez récemment reçu vos résultats BRAF, les prochaines étapes dépendent de votre situation globale :

  • Si votre résultat est BRAF de type sauvage, BRAF n'est pas une cible thérapeutique et ne limite pas vos options. Votre oncologue procédera à une évaluation de l'éligibilité à un traitement anti-EGFR en fonction de vos résultats KRAS et NRAS, de la localisation et du stade de la tumeur.
  • Si votre résultat est BRAF V600E dans un contexte métastatique, Votre oncologue discutera avec vous des thérapies ciblées BRAF, notamment les associations à base d'encorafénib, selon que vous soyez nouvellement diagnostiqué(e) ou que vous ayez déjà reçu un traitement. Le statut dMMR/MSI-H de votre tumeur sera également examiné, car il détermine si une immunothérapie doit être envisagée.
  • Si votre résultat est BRAF V600E dans un cas de maladie de stade précoce (non métastatique), Les thérapies ciblées anti-BRAF ne sont actuellement pas approuvées dans ce contexte, et la chirurgie standard suivie d'une chimiothérapie adjuvante demeure le traitement de première intention. Votre oncologue pourra vous parler des essais cliniques pertinents. Le statut mutationnel de BRAF dans les cancers de stade précoce reste important pour le pronostic et l'interprétation du bilan MMR.
  • Si votre résultat indique une mutation BRAF autre que V600E, Votre oncologue vous expliquera les implications de cette mutation sur votre plan de traitement. Les thérapies anti-EGFR ne sont généralement pas indiquées, et la participation à des essais cliniques peut s'avérer particulièrement utile.

Il est important de savoir que, malgré les progrès thérapeutiques récents, le cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E demeure un diagnostic complexe qui bénéficie d'une prise en charge précoce par un spécialiste expérimenté en thérapies ciblées. Si vous n'êtes pas encore suivi dans un centre spécialisé dans ce domaine, il est tout à fait légitime de demander une orientation vers un spécialiste ou un deuxième avis.

Questions à poser à votre médecin

  • Mon cancer colorectal a-t-il été testé pour les mutations BRAF, et quel en a été le résultat ?
  • Si je suis porteur d'une mutation BRAF V600E, cela exclut-il un traitement anti-EGFR par cétuximab ou panitumumab ?
  • Suis-je un candidat pour un traitement ciblé à base d'encorafénib ? Si oui, quel schéma thérapeutique et à quel moment de mon traitement serait-il utilisé ?
  • Ma tumeur est-elle également dMMR/MSI-H ? Si oui, cela modifie-t-il l’approche thérapeutique ?
  • Comment mon résultat BRAF interagit-il avec mes résultats KRAS et NRAS en termes d'options de traitement globales ?
  • Le test BRAF a-t-il été utilisé pour interpréter mon résultat MMR et évaluer la présence d'un syndrome de Lynch ?
  • Existe-t-il des essais cliniques disponibles pour le cancer colorectal porteur de la mutation BRAF V600E dont je devrais avoir connaissance ?
  • Ma mutation BRAF a-t-elle des conséquences pour les membres de ma famille ?

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