Mutations du gène BRAF dans le cancer du poumon

par Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 mars

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BRAF est un gène codant pour une protéine kinase, une enzyme qui agit comme relais dans la voie de signalisation MAPK, laquelle contrôle la croissance et la division cellulaires. Dans les cellules normales, BRAF transmet les signaux des récepteurs de surface activés (notamment les protéines RAS) au reste de la cellule de manière finement régulée. Lorsqu'une mutation du gène BRAF survient , ce relais peut devenir constitutif, induisant une prolifération cellulaire continue, indépendante des mécanismes de contrôle habituels. Les mutations de BRAF sont retrouvées dans environ 2 à 4 % des cancers du poumon non à petites cellules . Contrairement au mélanome, où une seule mutation de BRAF (V600E) est responsable de la grande majorité des cas, les cancers du poumon présentent un spectre plus large de mutations de BRAF, dont les implications thérapeutiques varient. Le sous-groupe le plus important, les cancers du poumon porteurs de la mutation BRAF V600E, peut être ciblé par une association de médicaments appelés inhibiteurs de BRAF et de MEK. Cette combinaison permet d'obtenir des taux de réponse élevés et a transformé le pronostic des patients présentant cette altération spécifique.

Ce que le test recherche

La protéine BRAF s'inscrit dans la cascade de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK, également appelée voie MAPK. Cette voie constitue l'un des principaux mécanismes cellulaires de conversion des signaux de croissance externes en division cellulaire. BRAF reçoit un signal d'activation d'une protéine en amont (RAS), puis active MEK, qui active à son tour ERK. Cette dernière pénètre dans le noyau et active les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. Dans les cancers porteurs de mutations du gène BRAF, BRAF demeure active même en l'absence de signalisation RAS en amont, maintenant ainsi la voie de signalisation en aval constitutivement activée.

Les mutations du gène BRAF dans le cancer du poumon surviennent à plusieurs positions différentes dans le gène et sont divisées en classes fonctionnelles présentant des comportements biologiques et des implications thérapeutiques distincts :

  • BRAF V600E (Classe I). Une mutation au codon 600, où la valine est remplacée par l'acide glutamique, est la mutation BRAF la plus fréquente dans le cancer du poumon, représentant environ 50 % des mutations BRAF dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). La mutation V600E produit une protéine BRAF très active sous forme de monomère – indépendamment de RAS – et qui induit une forte signalisation ERK continue. C'est la seule mutation BRAF dans le cancer du poumon pour laquelle une thérapie ciblée combinée est actuellement approuvée. Les cancers du poumon porteurs de la mutation BRAF V600E sont plus fréquents chez les femmes, les non-fumeurs ou les fumeurs occasionnels, et sont presque exclusivement des adénocarcinomes.
  • Mutations BRAF non-V600 (classe II et classe III). D'autres mutations du gène BRAF surviennent à différents codons, notamment G469A (classe II) et D594G (classe III). Ces mutations activent la voie MAPK par des mécanismes distincts de ceux de V600E. Certaines transmettent un signal sous forme de dimères plutôt que de monomères, et d'autres présentent une activité kinase réduite ou absente, mais activent la voie par d'autres moyens. Elles ne répondent pas aux mêmes médicaments que ceux utilisés pour V600E et ne sont généralement pas ciblables par les thérapies actuellement approuvées, bien que des essais cliniques explorent de nouvelles approches. Les mutations BRAF autres que V600 dans le cancer du poumon sont plus fortement associées à des antécédents de tabagisme que la mutation V600E.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

  • Identifier la mutation BRAF V600E et déterminer l’éligibilité à un traitement combiné par inhibiteurs de BRAF/MEK. L’association de dabrafénib (Tafinlar) et de tramétinib (Mekinist) – un inhibiteur de BRAF associé à un inhibiteur de MEK – est approuvée pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé porteur de la mutation BRAF V600E. Les taux de réponse observés lors des essais cliniques ont dépassé 60 % et ont démontré une durabilité significative. L’identification de la mutation spécifique est le seul moyen de déterminer les patients éligibles à ce traitement.
  • Pour distinguer les mutations BRAF exploitables des mutations non exploitables. Les mutations BRAF V600E et non-V600E ayant des implications thérapeutiques totalement différentes, il est essentiel de connaître la mutation spécifique, et non pas seulement la présence d'une mutation du gène BRAF. Un rapport mentionnant uniquement « mutation BRAF détectée » sans préciser la variante est insuffisant pour élaborer un plan de traitement.
  • Caractériser le paysage moléculaire complet de la tumeur. Le profilage moléculaire complet permet d'identifier simultanément toutes les altérations exploitables. Le test BRAF s'inscrit dans ce cadre plus large, au même titre que les tests EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET et autres.
  • Pour orienter les décisions en matière d'immunothérapie. Certains cancers du poumon porteurs de la mutation BRAF expriment significativement PD-L1 et peuvent répondre aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment les tumeurs mutées BRAF non-V600 pour lesquelles aucun traitement ciblé n'est disponible. Le test PD-L1 est réalisé en même temps que le test BRAF dans le cadre du bilan standard.
  • Pour étayer l'éligibilité aux essais cliniques. Des essais cliniques évaluant les inhibiteurs de BRAF pour les mutations autres que V600, les inhibiteurs de BRAF de nouvelle génération et les stratégies de combinaison sont en cours. La connaissance de la mutation BRAF spécifique ouvre de nouvelles perspectives pour les essais cliniques.

Qui devrait être testé

Les recommandations actuelles préconisent le dépistage de la mutation BRAF pour :

  • Tous les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique subir un profilage moléculaire complet au moment du diagnostic.
  • Les patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire, en particulier, où les mutations BRAF sont le plus souvent retrouvées, bien que les recommandations préconisent généralement de tester tous les sous-types de CBNPC dans le cadre d'un panel complet.

En pratique, le test BRAF est réalisé simultanément avec tous les autres tests de biomarqueurs majeurs du cancer du poumon dans le cadre d'un panel NGS complet au moment du diagnostic et n'est pas prescrit isolément.

Comment se déroule le test

Le test de mutation BRAF dans le cancer du poumon utilise les mêmes plateformes moléculaires que celles utilisées pour d'autres gènes moteurs du cancer du poumon.

Séquençage de nouvelle génération (NGS)

Le séquençage de nouvelle génération (SNG) complet sur tissu tumoral est l'approche privilégiée. Les panels SNG basés sur l'ADN séquencent les exons pertinents du gène BRAF , notamment l'exon 15 qui contient le codon V600, et rapportent toutes les variantes détectées ainsi que leurs modifications d'acides aminés spécifiques. Le SNG est préféré aux analyses monogéniques car il caractérise simultanément tous les autres gènes pertinents du cancer du poumon, identifie les co-mutations susceptibles d'influencer les décisions thérapeutiques et évite la nécessité de tests séquentiels. La variante spécifique doit être rapportée (par exemple, V600E, G469A, D594G) et non pas simplement la présence d'une mutation du gène BRAF.

Tests basés sur la PCR

Les tests PCR permettent de détecter des mutations spécifiques du gène BRAF, notamment la mutation V600E, avec une grande sensibilité et sont utilisés dans certains centres où le séquençage de nouvelle génération (NGS) n'est pas disponible ou lorsqu'un résultat rapide est nécessaire. Cependant, ils n'évaluent généralement qu'un nombre limité de mutations et peuvent ne pas détecter les variants autres que V600. Le NGS est généralement privilégié lorsque du tissu est disponible.

Biopsie liquide

L'analyse de l'ADN tumoral circulant acellulaire permet de détecter la mutation BRAF V600E et d'autres mutations ponctuelles du gène BRAF dans le sang. La mutation BRAF V600E, variante mononucléotidique, se prête particulièrement bien à la détection par biopsie liquide . La biopsie liquide est particulièrement utile lorsque le tissu tumoral est indisponible ou insuffisant pour un séquençage de nouvelle génération (NGS), ou pour le suivi de la maladie pendant le traitement. Un résultat négatif à la biopsie liquide n'exclut pas la présence d'une mutation BRAF ; un examen tissulaire est alors nécessaire lorsque la question clinique est pertinente et que du tissu tumoral est disponible.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats concernant le gène BRAF sont rapportés selon la nomenclature protéique standard, en précisant la modification exacte de l'acide aminé : par exemple, « BRAF p.V600E (c.1799T>A) détecté » ou « BRAF p.G469A détecté ». Un résultat confirmant l'absence de mutation est rapporté comme « BRAF de type sauvage » ou « Aucune variante pathogène de BRAF détectée ».

Les rapports NGS complets indiqueront également la fréquence de l'allèle variant (VAF) — la proportion de copies d'ADN porteuses de la mutation — et répertorieront toutes les co-mutations dans d'autres gènes, qui peuvent être cliniquement pertinentes pour la planification du traitement.

Certains rapports précisent la classe fonctionnelle de la mutation (classe I, II ou III) ou indiquent si elle est susceptible d'être une variante sensibilisante aux inhibiteurs de BRAF. Si cette information est absente, votre oncologue ou une équipe de biologie moléculaire tumorale pourra interpréter la variante spécifique à la lumière des données disponibles.

Signification de chaque résultat

  • BRAF V600E détecté. Le résultat BRAF le plus exploitable dans le cancer du poumon est la mutation V600E. Cette mutation entraîne une hyperactivité constitutive de la protéine BRAF, qui active la voie MAPK de manière continue, indépendamment de la protéine RAS en amont. L'association dabrafénib (Tafinlar) et tramétinib (Mekinist) est approuvée pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé porteur de la mutation BRAF V600E. Le dabrafénib inhibe directement la protéine BRAF mutée, tandis que le tramétinib inhibe MEK, la protéine en aval, assurant ainsi un double blocage de la voie. L'association de ces deux médicaments est plus efficace que chacun pris isolément et réduit le risque de développement d'un mécanisme de résistance spécifique (réactivation paradoxale de la voie MAPK) pouvant survenir lors d'une monothérapie par inhibiteur de BRAF. Dans l'étude clinique pivot, le taux de réponse a dépassé 60 % et la survie sans progression était d'environ 10 mois chez les patients prétraités, avec des réponses plus durables chez certains patients. Cette association est disponible sous forme de deux comprimés oraux à prendre quotidiennement. Votre oncologue discutera avec vous de l'opportunité d'utiliser cette combinaison en première intention ou si une immunothérapie (avec ou sans chimiothérapie) est plus appropriée compte tenu de votre situation clinique globale et de l'expression de PD-L1.
  • Mutation BRAF non-V600E détectée (classe II ou classe III). Une mutation du gène BRAF est présente, mais il ne s'agit pas de la variante V600E pour laquelle une thérapie combinée ciblée est approuvée. Ces mutations activent la voie MAPK par des mécanismes moins sensibles, voire insensibles dans certains cas, à l'association dabrafénib/tramétinib utilisée pour la mutation V600E. Il n'existe actuellement aucune thérapie ciblée approuvée spécifiquement pour les mutations BRAF autres que V600E dans le cancer du poumon. Le traitement sera guidé par l'expression de PD-L1 et pourra inclure une immunothérapie, avec ou sans chimiothérapie. Il est important d'en discuter avec votre oncologue, car plusieurs essais cliniques étudient des approches ciblant les altérations BRAF autres que V600E. La mutation spécifique identifiée sera mentionnée dans le compte rendu et pourrait être pertinente pour l'éligibilité à de futurs essais cliniques.
  • Aucune mutation BRAF détectée (type sauvage). Aucune mutation BRAF n'a été détectée dans les régions analysées. Un traitement ciblé anti-BRAF n'est pas indiqué. Le profil moléculaire complet, incluant l'analyse d'autres mutations oncogéniques et de l'expression de PD-L1, orientera le traitement.

cancer du poumon BRAF V600E et immunothérapie

L'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire a révolutionné le traitement du cancer du poumon. Chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) porteur de la mutation BRAF V600E, la question de l'utilisation de l'immunothérapie, des thérapies ciblées BRAF/MEK, ou des deux, se pose. Ces deux approches thérapeutiques ne sont généralement pas combinées car l'association d'inhibiteurs de BRAF/MEK et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire augmente le risque de toxicité grave, notamment d'hépatite. La pratique courante consiste à utiliser une stratégie à la fois, la séquence étant déterminée par des facteurs individuels tels que le niveau d'expression de PD-L1, l'état général du patient, la masse tumorale et l'urgence de la réponse.

Chez les patients présentant une forte expression de PD-L1, certains oncologues peuvent privilégier l'immunothérapie en première intention et réserver le traitement combiné BRAF/MEK aux lignes de traitement ultérieures. Chez les patients atteints d'une maladie rapidement progressive ou présentant une faible expression de PD-L1, un traitement initial par dabrafénib et tramétinib peut être préféré. Cette décision doit être prise en concertation avec un oncologue thoracique.

Mutations du gène BRAF dans le cancer du poumon comparées à d'autres cancers

Les patients atteints d'un cancer du poumon porteur de la mutation BRAF V600E peuvent être informés des thérapies ciblées anti-BRAF dans le contexte du mélanome ou du cancer de la thyroïde, deux cancers où la mutation BRAF V600E est également fréquente et où des inhibiteurs de BRAF sont utilisés. Les mêmes médicaments, le dabrafénib et le tramétinib, sont approuvés pour ces différents types de cancer, ce qui peut être rassurant. Cependant, le comportement de la mutation BRAF V600E diffère considérablement selon le type de cancer, et la prise en charge thérapeutique n'est pas identique. Il est important que les patients discutent de leur situation spécifique – un cancer du poumon porteur de la mutation BRAF V600E – plutôt que de supposer que les résultats des essais cliniques sur le mélanome ou le cancer de la thyroïde s'appliquent directement à leur cas.

Les mutations du gène BRAF sont somatiques dans la grande majorité des cas de cancer du poumon : elles se développent au sein des cellules cancéreuses et ne sont pas héréditaires. Les mutations germinales du gène BRAF sont associées à des syndromes rares du développement (comme le syndrome cardio-facio-cutané), mais sont totalement indépendantes des mutations somatiques du gène BRAF retrouvées dans le cancer du poumon. Les patients n’ont pas à craindre de transmettre leur mutation BRAF à leurs enfants, et les membres de leur famille ne sont pas tenus de se soumettre à un dépistage de la mutation BRAF.

Prochaines étapes

  • Si le code BRAF V600E est détecté : Votre oncologue discutera avec vous des options de traitement, notamment l'association dabrafénib-tramétinib et, potentiellement, l'immunothérapie en fonction de l'expression de PD-L1 et d'autres facteurs cliniques. Le dabrafénib et le tramétinib sont administrés par voie orale. Votre oncologue vous expliquera les effets secondaires attendus (fièvre, fatigue, modifications cutanées, etc.) et le calendrier de suivi. Une imagerie cérébrale pourra être recommandée compte tenu de la propension des cancers du poumon porteurs de la mutation BRAF V600E à métastaser au cerveau chez certains patients.
  • Si une mutation BRAF autre que V600E est détectée : Il n'existe actuellement aucun traitement ciblé anti-BRAF approuvé pour votre mutation spécifique. Le traitement sera guidé par l'expression de PD-L1 et le profil moléculaire global. Demandez à votre oncologue si des essais cliniques évaluant les mutations BRAF autres que V600 sont en cours.
  • Si aucune mutation BRAF n'est détectée, Le panel moléculaire complet orientera le traitement. Le traitement ciblé BRAF n'est pas indiqué.
  • À la progression sous dabrafenib plus trametinib : Il est recommandé de répéter les tests moléculaires afin d'identifier les mécanismes de résistance. Les options thérapeutiques peuvent inclure un essai clinique, une immunothérapie ou une chimiothérapie, en fonction des antécédents de traitement et des résultats moléculaires observés lors de la progression de la maladie.

Questions à poser à votre médecin

  • Ma tumeur a-t-elle été testée pour les mutations BRAF, et quelle est la mutation spécifique — V600E ou autre ?
  • Si je suis porteur de la mutation BRAF V600E, l'association dabrafenib plus trametinib est-elle recommandée dans mon cas ?
  • Compte tenu de mon niveau d'expression de PD-L1, devrais-je commencer par une thérapie ciblée BRAF/MEK ou par une immunothérapie ?
  • Les inhibiteurs de BRAF/MEK et l'immunothérapie peuvent-ils être associés sans risque ?
  • Quels sont les effets secondaires à prévoir avec le dabrafenib et le trametinib, et comment sont-ils gérés ?
  • Si je suis porteur d'une mutation BRAF autre que V600E, existe-t-il des essais cliniques que je devrais envisager ?
  • Si mon cancer progresse malgré un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK, quelles sont les options ?
  • Quels autres biomarqueurs ont été testés dans ma tumeur, et d'autres altérations exploitables ont-elles été trouvées ?

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