Mutations du gène BRAF dans le mélanome

Le mélanome est un type de cancer de la peau qui se développe à partir des mélanocytes, les cellules responsables de la pigmentation de la peau. Le test BRAF est l'un des tests de biomarqueurs les plus importants réalisés dans le cadre du mélanome, car son résultat peut déterminer l'opportunité d'un traitement par thérapies ciblées. Un « biomarqueur » est une caractéristique mesurable du cancer, comme une modification génétique, qui fournit aux médecins des informations inaccessibles par la seule observation des cellules au microscope. Dans le cas du mélanome, le gène le plus souvent analysé est BRAF , et une modification spécifique (mutation) de ce gène, appelée BRAF V600, rend le cancer sensible aux médicaments appelés inhibiteurs de BRAF et de MEK.

Cet article vous aidera à comprendre la signification d'un résultat BRAF dans votre rapport d'anatomopathologie, les raisons de ce test, son déroulement et comment le résultat peut orienter les décisions thérapeutiques. La présence d'une mutation BRAF ne modifie pas le type de cancer dont vous souffrez et n'est pas une mutation héréditaire. Il s'agit d'une mutation survenue au sein même de la tumeur, et son principal intérêt réside dans l'accès à des options de traitement spécifiques.

Qu'est-ce que BRAF ?

BRAF est un gène qui code pour une protéine, également appelée BRAF, qui régule la croissance et la division cellulaires. La protéine BRAF fait partie d'une cascade de signalisation intracellulaire connue sous le nom de voie MAPK (parfois abrégée en voie RAS-RAF-MEK-ERK). On peut comparer cette voie à un relais transmettant un message de « croissance et division » de la surface cellulaire à son centre de contrôle. Normalement, ce relais s'active uniquement lorsque la cellule reçoit le signal approprié, puis se désactive ensuite.

Une mutation du gène BRAF peut modifier la conformation de la protéine BRAF, bloquant ainsi le signal de signalisation en position « activée ». Dans ce cas, la cellule reçoit un signal constant de croissance et de division, même en dehors des périodes normales, ce qui entraîne la prolifération incontrôlée caractéristique du cancer. La mutation BRAF la plus fréquente dans le mélanome modifie un seul résidu de la protéine, la valine (V600), en remplaçant presque toujours cet acide aminé par un autre (le plus souvent l'acide glutamique). Cette mutation est désignée par BRAF V600E . Une variante moins fréquente, où la valine est remplacée par la lysine, est désignée par BRAF V600K . Ensemble, les mutations V600E et V600K représentent la grande majorité des mutations BRAF observées dans le mélanome.

Pourquoi effectue-t-on un test BRAF dans le mélanome ?

Le test BRAF est réalisé dans le mélanome car la présence d'une mutation du gène BRAF permet de prédire la probabilité de réponse aux thérapies ciblées appelées inhibiteurs de BRAF et de MEK. Ces médicaments sont conçus pour bloquer la protéine BRAF hyperactive et la protéine MEK, située juste après, inhibant ainsi le signal de prolifération cellulaire maintenu actif par la mutation. Comme ces traitements ne sont efficaces qu'en présence de la mutation spécifique BRAF V600, ce test permet de déterminer leur pertinence.

Les mutations du gène BRAF sont retrouvées dans environ 40 à 50 % des mélanomes qui se développent sur une peau non exposée de façon chronique au soleil. Elles sont beaucoup moins fréquentes dans les mélanomes qui prennent naissance ailleurs, par exemple sur la paume des mains et la plante des pieds ou sous les ongles (mélanome acral), sur les muqueuses (mélanome muqueux) ou à l'intérieur de l'œil (mélanome uvéal). La connaissance du statut BRAF aide l'équipe soignante à déterminer si une thérapie ciblée est indiquée, en complément d'autres options systémiques telles que l'immunothérapie.

Le test BRAF est particulièrement important lorsque le mélanome s'est propagé au-delà de sa localisation initiale, que ce soit aux ganglions lymphatiques voisins ou à des organes distants ( métastases ), car c'est dans ce contexte que les thérapies ciblées anti-BRAF sont utilisées. C'est pourquoi le test BRAF est généralement réalisé pour les mélanomes de stade avancé ou ayant déjà métastasé. Il n'est généralement pas nécessaire pour un mélanome fin et précoce, complètement retiré et sans signe de propagation, car un traitement ciblé n'est pas envisagé à ce stade.

Comment se déroule le test BRAF ?

Le test BRAF dans le mélanome recherche une mutation du gène BRAF , notamment la mutation BRAF V600E, qui prédit la réponse aux thérapies ciblées. Ce test est réalisé sur un échantillon de la tumeur déjà prélevée, ne nécessitant généralement pas d'intervention supplémentaire. Le même tissu prélevé lors de la biopsie ou de l'opération, conservé sous forme de bloc de paraffine, est utilisé. Plusieurs méthodes de laboratoire permettent de détecter une mutation BRAF ; le choix de la méthode dépend du laboratoire.

• Méthodes moléculaires (PCR et séquençage de nouvelle génération) — Ces tests lisent le code génétique de FRÈRE L’analyse directe d’un gène permet de rechercher une mutation. Les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) sont conçus pour détecter des mutations fréquentes spécifiques, telles que V600E et V600K. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet d’analyser simultanément de nombreux gènes et de détecter les mutations BRAF, qu’elles soient fréquentes ou rares, tout en fournissant des informations sur d’autres gènes potentiellement impliqués. Les méthodes moléculaires sont considérées comme la méthode la plus complète pour déterminer le statut BRAF.
• Immunohistochimie (IHC) — Cette méthode utilise un anticorps spécifique qui reconnaît la protéine anormale produite par la mutation BRAF V600E. Elle est réalisée sur une fine coupe de tumeur déposée sur une lame de verre et est rapide et peu coûteuse. Un résultat positif suggère fortement une mutation V600E, mais l'IHC ne détecte pas la mutation V600K ni les autres mutations non-V600E. C'est pourquoi un résultat d'IHC est souvent confirmé par un test moléculaire, et un résultat négatif d'IHC dans un mélanome nécessitant un traitement est généralement suivi d'un test moléculaire afin de s'assurer qu'aucune mutation n'a été manquée.

Comment les résultats BRAF sont-ils communiqués ?

Les résultats du test BRAF dans le mélanome indiquent la présence d'une mutation du gène BRAF , ce qui prédit la réponse au traitement par inhibiteurs de BRAF et de MEK. Votre rapport décrira le résultat selon l'une des formulations suivantes, la formulation exacte dépendant de la méthode de test utilisée.

• Mutation BRAF détectée (positive) — Une mutation a été découverte dans le FRÈRE Le rapport mentionnera généralement la mutation spécifique, le plus souvent « BRAF V600E » ou « BRAF V600K ». Ce résultat indique que le cancer pourrait répondre à une thérapie ciblée contre le gène BRAF.
• Aucune mutation BRAF détectée (type sauvage ou négative) — Aucune mutation n'a été trouvée dans la partie de FRÈRE Le gène testé est celui dont le profil génétique a été analysé. Le rapport peut utiliser le terme « type sauvage », qui désigne simplement la forme normale, non mutée, du gène. Ce résultat indique que les médicaments ciblant BRAF devraient être inefficaces et que l’équipe soignante se concentrera sur d’autres options, comme l’immunothérapie.
• BRAF V600E positif par immunohistochimie — Lorsque le résultat provient de la méthode immunohistochimique (IHC), le rapport indique si les cellules tumorales présentent un marquage pour la protéine anormale V600E. L'IHC ne détectant pas la mutation V600K ni les mutations plus rares, un résultat négatif est souvent confirmé par un test moléculaire avant de conclure à l'absence de mutation.
• Mutation BRAF non-V600 — Il arrive parfois qu'une mutation soit découverte dans le FRÈRE Le gène peut se situer à un autre emplacement que V600. Ces mutations présentent un comportement différent et ne répondent pas systématiquement aux inhibiteurs de BRAF standard utilisés pour les mutations V600. Le rapport précisera la mutation exacte afin que l'équipe soignante puisse l'interpréter correctement.

Que signifie un résultat BRAF pour le traitement ?

Le résultat du test BRAF dans le mélanome indique à l'équipe soignante si la tumeur présente la mutation BRAF V600, qui prédit la réponse à une classe de thérapies ciblées appelées inhibiteurs de BRAF et de MEK. Cette information est particulièrement pertinente lorsque le mélanome s'est propagé aux ganglions lymphatiques ou à des organes distants, car c'est dans ce contexte que ces médicaments sont utilisés. Le rapport d'anatomopathologie ne prescrit pas de traitement ; le résultat du test BRAF est plutôt l'un des éléments que l'équipe prend en compte, parmi d'autres, pour discuter des options thérapeutiques avec le patient.

En présence d'une mutation BRAF V600, un traitement ciblé associant un inhibiteur de BRAF à un inhibiteur de MEK constitue une option thérapeutique. Ces médicaments, administrés par voie orale, agissent en bloquant le signal de prolifération cellulaire hyperactif induit par la mutation. Parmi les associations approuvées figurent le dabrafénib associé au tramétinib, le vémurafénib associé au cobimétinib et l'encorafénib associé au binimétinib. Ils sont administrés en association plutôt que seuls car la combinaison d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK est plus efficace et retarde l'apparition de résistances. Dans certains cas, un traitement ciblé anti-BRAF peut également être envisagé après une intervention chirurgicale (traitement adjuvant) afin de réduire le risque de récidive du mélanome.

En l'absence de mutation BRAF, les thérapies ciblées anti-BRAF sont généralement inefficaces, et l'équipe se concentrera alors sur d'autres options systémiques. La plus importante est l'immunothérapie, qui stimule le système immunitaire pour qu'il reconnaisse et attaque le cancer. L'immunothérapie est une option envisageable quel que soit le statut BRAF ; ainsi, un mélanome sans mutation BRAF bénéficie également de traitements efficaces. Le choix entre immunothérapie et thérapie ciblée, ainsi que l'ordre de leur administration, est une décision prise par l'équipe d'oncologie médicale en concertation avec le patient, en fonction du tableau clinique complet.

La mutation BRAF est-elle héréditaire ?

La mutation BRAF présente dans le mélanome n'est pas héréditaire et ne se transmet pas à la descendance. Il s'agit d'une mutation somatique, c'est-à-dire qu'elle se développe au sein des cellules du mélanome au cours de la vie, le plus souvent suite à des dommages causés par les rayons ultraviolets (UV). Comme cette mutation est présente uniquement dans la tumeur et non dans les autres cellules de l'organisme, elle n'apparaît pas lors d'un test sanguin de prédisposition au cancer et n'a aucune incidence sur les membres de la famille. Ceci constitue une différence importante avec d'autres biomarqueurs du cancer, tels que BRCA1 et BRCA2, qui peuvent être héréditaires. La présence de la mutation BRAF dans un rapport d'anatomopathologie d'un mélanome sert uniquement à orienter le traitement du cancer déjà présent.

Que se passe-t-il après un test BRAF ?

Une fois le test BRAF réalisé, le résultat est intégré aux informations utilisées par l'équipe soignante pour planifier le traitement du mélanome. Le statut BRAF est pris en compte en fonction du stade du cancer, de sa propagation aux ganglions lymphatiques ou à d'autres organes, et de l'état de santé général du patient. Dans le cas d'un mélanome métastatique, la présence d'une mutation BRAF V600 indique qu'une thérapie ciblée associant un inhibiteur de BRAF et de MEK peut être envisagée, tandis que l'absence de mutation oriente les recherches vers l'immunothérapie et d'autres approches thérapeutiques.

La prise en charge du mélanome repose généralement sur une équipe multidisciplinaire comprenant un oncologue médical, un chirurgien, un radiothérapeute, un dermatologue et un pathologiste. L'oncologue médical est généralement responsable des décisions concernant le traitement systémique, notamment le choix entre thérapie ciblée et immunothérapie. Si une thérapie ciblée est instaurée, les patients sont surveillés afin de détecter d'éventuels effets secondaires et signes de réponse au traitement. Avec le temps, certains mélanomes initialement sensibles aux thérapies ciblées BRAF peuvent développer une résistance, ce qui signifie que les médicaments deviennent moins efficaces ; dans ce cas, l'équipe réévalue la situation et envisage d'autres options thérapeutiques. Des examens d'imagerie réguliers et des consultations de suivi permettent de suivre l'évolution de la maladie tout au long du traitement.

Questions à poser à votre médecin

• Mon mélanome a-t-il été testé pour une mutation BRAF, et quel en a été le résultat ?
• Si une mutation a été trouvée, s'agissait-il d'une V600E, d'une V600K ou d'un autre type ?
• Quelle méthode a été utilisée pour tester mon statut BRAF, et le résultat a-t-il été confirmé par plus d'une méthode ?
• Mon résultat BRAF signifie-t-il que la thérapie ciblée est une option pour moi ?
• Comment mon résultat BRAF s'inscrit-il dans le cadre du stade de mon mélanome ?
• Si je suis porteur d'une mutation du gène BRAF, envisageriez-vous une thérapie ciblée, une immunothérapie, ou les deux, et dans quel ordre ?
• Quels sont les effets secondaires possibles d'un traitement par inhibiteurs de BRAF et de MEK ?
• Si aucune mutation BRAF n'a été détectée, quelles options de traitement s'offrent à moi ?
• Mon résultat BRAF a-t-il une signification pour les membres de ma famille ?
• Comment saurons-nous si le traitement fonctionne, et que se passera-t-il si le cancer devient résistant ?

Articles connexes sur MyPathologyReport.com

• Mélanome
• FRÈRE
• Biopsie
• Ganglions
• Métastase
• Immunohistochimie
• Biomarqueurs et tests moléculaires