Mutations du gène FLT3 dans la leucémie myéloïde aiguë

par Kamran Mirza, MBBS PhD, FCAP
le 4 avril 2026

Si vos résultats d'analyse de moelle osseuse ou de sang mentionnent un Mutation FLT3Cela fait référence à une modification d'un gène qui contrôle la croissance et la division des cellules hématopoïétiques. Les mutations du gène FLT3 figurent parmi les anomalies moléculaires les plus fréquentes. leucémie myéloïde aiguë La leucémie myéloïde aiguë (LMA), présente chez environ 30 % des adultes, se divise en deux types distincts : FLT3-ITD et FLT3-TKD. Ces deux types présentent des caractéristiques différentes, des implications pronostiques distinctes et sont tous deux la cible d’une classe de médicaments appelés inhibiteurs de FLT3. Cet article explique le type dont vous souffrez, sa signification au regard des autres résultats de votre rapport et son impact sur les décisions thérapeutiques.

Ce que le test recherche

Le FLT3 Le gène fournit les instructions nécessaires à la production d'une protéine, également appelée FLT3, présente à la surface des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse. La protéine FLT3 agit comme un récepteur. Lorsqu'elle reçoit le signal approprié de l'extérieur de la cellule, elle s'active brièvement et stimule la croissance et la division cellulaires. Une fois le signal disparu, elle se désactive.

En matière de LBC, deux types différents de mutation peut déclencher cet interrupteur de différentes manières :

FLT3-ITD (duplication interne en tandem)

Une duplication interne en tandem (ITD) est un type de mutation où un court segment du code génétique est copié et inséré deux fois de suite, comme un mot tapé accidentellement deux fois de suite. Ce segment supplémentaire se situe à l'intérieur d'une partie de la protéine FLT3 qui maintient normalement le récepteur à l'état inactif en l'absence de signal.

Avec cette insertion supplémentaire, le mécanisme d'arrêt est désactivé. La protéine FLT3 reste constamment activée, incitant continuellement les cellules leucémiques à croître et à se diviser, même en l'absence de signal. Cette croissance incontrôlée et constante est l'un des facteurs qui rendent la LAM FLT3-ITD particulièrement agressive.

La mutation FLT3-ITD est retrouvée dans environ 25 % des cas de LAM. Il s'agit d'une des découvertes les plus importantes dans la LAM car elle influence considérablement le pronostic et permet de prédire quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier des thérapies ciblées anti-FLT3.

FLT3-TKD (mutation du domaine tyrosine kinase)

Une mutation TKD est un type de modification différent : une seule lettre du code génétique est altérée à un emplacement précis au sein de la partie de la protéine FLT3 responsable de la transmission du signal de croissance. La mutation TKD la plus courante est appelée D835.

Cette modification maintient également la protéine FLT3 activée alors qu'elle devrait être inactive, mais par un mécanisme légèrement différent de celui de la mutation ITD. Le système de transmission du signal de la protéine est directement altéré, plutôt que l'interrupteur d'inactivation. Les mutations FLT3-TKD sont retrouvées dans environ 5 à 10 % des cas de LAM et ont généralement un impact moins sévère sur le pronostic que les mutations FLT3-ITD, bien qu'elles restent cliniquement pertinentes, notamment parce que certains inhibiteurs de FLT3 sont plus efficaces contre les mutations TKD que d'autres.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Le test FLT3 est réalisé dans le cadre du bilan moléculaire standard de tous les cas de LAM nouvellement diagnostiqués. Il sert trois objectifs : déterminer l’agressivité probable de la leucémie, décider de l’opportunité d’ajouter un inhibiteur de FLT3 au traitement et évaluer la pertinence d’une greffe de cellules souches.

Étant donné que la mutation FLT3-ITD en particulier est associée à un risque plus élevé de rechute après une chimiothérapie, son identification au moment du diagnostic permet à l'équipe soignante de planifier une approche plus intensive dès le départ, plutôt que de découvrir le risque seulement après l'échec d'un traitement initial.

Le test FLT3 est également réalisé en cas de rechute, car le statut mutationnel du gène FLT3 peut évoluer entre le diagnostic et la rechute. Un patient atteint de LAM FLT3-négative au moment du diagnostic peut développer une mutation FLT3 lors d'une rechute, et inversement. Ce test réalisé en cas de rechute permet de s'assurer que les décisions thérapeutiques sont fondées sur la biologie actuelle de la leucémie et non sur son profil initial.

Comment se déroule le test

Les mutations du gène FLT3 sont détectées à partir d'un échantillon de moelle osseuse ou, dans certains cas, d'un échantillon de sang lorsque les cellules leucémiques sont très abondantes. L'ADN extrait des cellules leucémiques est analysé en laboratoire selon deux approches possibles.

La méthode la plus courante est l'analyse de fragments combinée au séquençage — un test ciblé qui examine les régions de FLT3 Ce test, rapide et fiable, est utilisé dans la plupart des centres spécialisés et permet d'identifier le gène où se produisent les mutations ITD et TKD.

Séquençage de nouvelle génération Le séquençage de nouvelle génération (NGS), une technologie qui analyse simultanément le code génétique des cellules leucémiques sur de nombreux gènes, est de plus en plus utilisé comme plateforme diagnostique principale. Le NGS permet de détecter les mutations FLT3-ITD et FLT3-TKD, ainsi que des dizaines d'autres mutations cliniquement pertinentes, en un seul test. Cette approche globale est particulièrement précieuse dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), car c'est la combinaison de toutes les mutations présentes, et non la seule mutation FLT3, qui permet de prédire avec le plus de précision l'évolution de la maladie.

Une limitation importante du séquençage de nouvelle génération (NGS) standard est qu'il peut parfois manquer de très petites insertions FLT3-ITD ou les signaler de manière inexacte. C'est pourquoi une analyse de fragments spécifique est encore souvent réalisée en complément du NGS lorsque la présence de FLT3-ITD est spécifiquement suspectée.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Positif ou négatif

Le résultat principal est indiqué comme la présence ou l’absence de la mutation FLT3-ITD et de la mutation FLT3-TKD. La mutation spécifique est décrite ; par exemple, la taille de la séquence insérée dans le cas d’une mutation ITD, ou « FLT3 D835Y » pour une mutation TKD.

Le rapport allélique — un chiffre qui compte

Concernant le FLT3-ITD, le rapport inclut également un rapport allélique. Cela mesure la proportion de copies du gène FLT3 dans les cellules leucémiques porteuses de la mutation ITD par rapport aux copies normales.

Imaginez ceci : la plupart de vos cellules contiennent deux copies de chaque gène, une héritée de chaque parent. Dans une cellule leucémique, une mutation FLT3-ITD affecte une ou les deux copies du gène FLT3. Le rapport allélique compare la quantité de FLT3 muté à la quantité de FLT3 normal dans l’échantillon. Un rapport de 0.5 signifie que la version mutée est deux fois moins abondante que la version normale, ce qui suggère qu’environ une copie est mutée. Un rapport supérieur à 0.5 signifie qu’il y a plus de FLT3 muté que de FLT3 normal, ce qui peut se produire lorsque les cellules leucémiques dupliquent la copie mutée, amplifiant ainsi le signal.

A rapport allélique élevé Un rapport FLT3 élevé, généralement défini comme supérieur ou égal à 0.5, est associé à un pronostic plus défavorable qu'un rapport allélique faible. Les cellules leucémiques présentant davantage de mutations du gène FLT3 par rapport aux cellules FLT3 normales reçoivent un signal de croissance plus fort et plus persistant. C'est pourquoi le rapport allélique est communiqué en plus du résultat initial (positif ou négatif) et pourquoi votre équipe soignante en tiendra compte pour décider de l'intensité du traitement et de la possibilité d'une greffe de cellules souches.

Que signifie ce résultat ?

FLT3-ITD détecté

Un résultat positif au test FLT3-ITD signifie que les cellules leucémiques portent cette mutation et que leur prolifération est stimulée par un récepteur FLT3 constamment activé. La mutation FLT3-ITD est associée à une numération leucocytaire plus élevée au moment du diagnostic, à un taux plus important de rechutes précoces après chimiothérapie et, en l'absence de traitement ciblé, à un pronostic à long terme moins favorable que pour les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) FLT3-négatives.

Cependant, l'impact d'un résultat FLT3-ITD dépend fortement de deux autres facteurs : le rapport allélique et la présence ou l'absence d'une mutation NPM1.

Lorsque la mutation FLT3-ITD est présente en même temps qu'une autre mutation FLT3-ITD MNP1 Lorsque la mutation FLT3-ITD est présente et que le rapport allélique est faible, le pronostic est nettement meilleur que lorsque la mutation FLT3-ITD est isolée ou associée à un rapport allélique élevé. En effet, les mutations NPM1 exercent généralement une influence favorable dans la LAM et compensent partiellement l'impact négatif de FLT3-ITD lorsque la charge mutationnelle (ITD) n'est pas trop importante. Les systèmes de classification du risque utilisés par les hématologues, notamment les recommandations de l'European LeukemiaNet (ELN), prennent en compte cette combinaison pour répartir les patients dans les catégories de risque.

Les patients porteurs de la mutation FLT3-ITD en l'absence de mutation NPM1, ou présentant un rapport allélique élevé, sont généralement classés comme présentant un risque intermédiaire à élevé et se voient généralement proposer un traitement plus intensif — y compris une greffe de cellules souches en première rémission — que les patients à faible risque.

FLT3-TKD détecté

Un résultat positif au test FLT3-TKD indique que la leucémie présente une mutation ponctuelle dans le domaine de transmission du signal de la protéine FLT3. Les mutations FLT3-TKD ont généralement un impact moins sévère sur le pronostic que les mutations FLT3-ITD. Dans la classification ELN actuelle, la présence d'une mutation FLT3-TKD seule ne classe pas automatiquement un patient dans un groupe à risque plus élevé, contrairement à la mutation FLT3-ITD.

Les mutations FLT3-TKD conservent néanmoins une importance clinique, car certains inhibiteurs de FLT3, notamment le gilteritinib, sont actifs contre les mutations ITD et TKD. L'identification d'une mutation TKD lors d'une rechute, en particulier, peut ouvrir la voie à un traitement ciblé.

FLT3 non détecté

Un résultat négatif pour FLT3 signifie qu'aucune mutation ITD ni TKD n'a été détectée dans les cellules leucémiques analysées. La classification du risque et les décisions thérapeutiques seront guidées par les autres résultats moléculaires du rapport — tels que NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2 et autres — ainsi que par le profil chromosomique global.

Il est important de savoir que les mutations FLT3-ITD peuvent apparaître ou disparaître entre le diagnostic et la rechute. Un résultat négatif au moment du diagnostic n'exclut pas définitivement une implication de FLT3 en cas de récidive de la leucémie ; c'est pourquoi le test est répété lors d'une rechute.

Inhibiteurs de FLT3 : les médicaments qui ciblent FLT3

Les inhibiteurs de FLT3 sont des médicaments qui se lient à la protéine FLT3 et bloquent sa capacité à transmettre des signaux de croissance. Ce blocage prive les cellules leucémiques, dépendantes d'une activité constante de FLT3, d'un facteur essentiel à leur croissance.

Trois inhibiteurs de FLT3 sont actuellement approuvés pour le traitement de la LMA :

  • Midostaurine (Rydapt). Le midostaurine est le premier inhibiteur de FLT3 approuvé pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Il est ajouté à la chimiothérapie standard, notamment à l'association cytarabine-daunorubicine (souvent appelée « 7+3 »), chez les patients atteints d'une LMA FLT3-positive nouvellement diagnostiquée et pouvant bénéficier d'un traitement intensif. Dans l'essai RATIFY, l'ajout de midostaurine à la chimiothérapie a amélioré la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule, avec une survie à cinq ans d'environ 51 % dans le groupe midostaurine contre 44 % dans le groupe chimiothérapie seule. Le midostaurine est actif contre les mutations FLT3-ITD et FLT3-TKD.
  • Gilteritinib (Xospata). Un inhibiteur de FLT3 plus puissant et plus sélectif, approuvé pour le traitement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) FLT3-positives en rechute ou résistantes au traitement (c’est-à-dire des LAM qui ont récidivé ou qui ont cessé de répondre à un traitement antérieur). Dans l’essai ADMIRAL, le gilteritinib a permis d’obtenir une survie globale d’environ 9.3 mois, contre environ 5.6 mois avec une chimiothérapie de rattrapage standard – une amélioration significative dans un contexte où les options thérapeutiques efficaces sont limitées. Le gilteritinib est actif contre les mutations FLT3-ITD et FLT3-TKD, y compris certaines qui confèrent une résistance à d’autres inhibiteurs de FLT3.
  • Quizartinib (Vanflyta). Inhibiteur hautement sélectif de la mutation FLT3-ITD, le quizartinib est approuvé pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie, et dans certains cas pour les rechutes. Dans l'étude QuANTUM-First, l'ajout de quizartinib à la chimiothérapie standard, suivi d'un traitement d'entretien après rémission, a amélioré la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule, avec un taux de survie à trois ans d'environ 33 % contre 26 %. Le quizartinib est spécifique de la mutation FLT3-ITD et est inactif contre les mutations FLT3-TKD.

Le choix de l'inhibiteur de FLT3 à utiliser, et le moment de son administration, dépendent de votre type de mutation (ITD ou TKD), du fait que vous soyez récemment diagnostiqué(e) ou en rechute, et de votre état de santé général. Votre hématologue discutera avec vous de l'option la plus adaptée à votre situation.

mutations du gène FLT3 et transplantation de cellules souches

Pour de nombreux patients atteints de LAM FLT3-ITD, notamment ceux présentant un ratio allélique élevé ou sans co-mutation NPM1, une greffe de cellules souches allogéniques est recommandée en première rémission. Cette greffe consiste à utiliser des cellules souches hématopoïétiques saines provenant d'un donneur pour remplacer la moelle osseuse du patient après un traitement par chimiothérapie à haute dose. Elle offre les meilleures chances de contrôle à long terme de la maladie dans les LAM à haut risque, en permettant au système immunitaire du donneur de cibler et de détruire les cellules leucémiques restantes.

La décision de procéder à une greffe dépend de nombreux facteurs, au-delà du seul statut FLT3 : l’âge, l’état de santé général, la disponibilité d’un donneur compatible et la réponse de la leucémie à la chimiothérapie initiale. Votre hématologue discutera avec vous de l’opportunité d’une greffe et du déroulement de l’intervention.

Surveillance du FLT3 après le traitement

Après le traitement, la mutation FLT3-ITD peut servir de marqueur pour vérifier la persistance éventuelle de la leucémie — un concept appelé maladie résiduelle minimale Test de maladie résiduelle minimale (MRD). Ce test recherche des traces infimes de leucémie, trop peu nombreuses pour être détectées lors d'un examen médullaire de routine. La présence d'un signal FLT3-ITD résiduel après chimiothérapie, même à de très faibles niveaux, est associée à un risque accru de rechute. Cette information peut influencer la décision de procéder à une greffe de cellules souches ou de poursuivre un traitement d'entretien.

Le suivi de la maladie résiduelle minimale (MRD) par la mutation FLT3-ITD est plus complexe que celui par d'autres marqueurs de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), comme NPM1, car les mutations FLT3-ITD peuvent évoluer entre le diagnostic et la rechute, et la détection très sensible des mutations ITD est techniquement plus difficile. Votre équipe soignante vous expliquera comment et si le suivi de la MRD sera utilisé pour orienter les décisions concernant votre cas.

Prochaines étapes

Pour la plupart des patients atteints d'une LAM FLT3-positive nouvellement diagnostiquée et pouvant bénéficier d'un traitement intensif, l'étape suivante consiste en une chimiothérapie associée à un inhibiteur de FLT3, généralement le midostaurine ou le quizartinib, selon le type de mutation et la disponibilité locale. Le traitement débute généralement rapidement, compte tenu de la rapidité d'évolution possible de la LAM.

Après la première cure de chimiothérapie, dite d'induction, un examen de la moelle osseuse est réalisé pour vérifier si la leucémie est en rémission. Si la rémission est obtenue, un traitement complémentaire, appelé consolidation, est mis en place. Chez les patients porteurs de la mutation FLT3-ITD, en particulier ceux présentant un risque élevé, c'est généralement à ce stade que la question d'une greffe de cellules souches est abordée.

Si votre LAM a rechuté ou a cessé de répondre au traitement initial, le gilteritinib est l'option ciblant FLT3 la plus couramment utilisée, et votre hématologue en discutera avec vous en parallèle d'autres possibilités de traitement, y compris les essais cliniques.

Pour les patients qui ne peuvent pas suivre une chimiothérapie intensive — en raison de leur âge ou d'autres problèmes de santé —, des traitements plus doux sont disponibles. Il peut s'agir d'agents de chimiothérapie à plus faible dose associés à un inhibiteur de FLT3, ou de protocoles spécifiquement conçus pour les patients âgés ou fragiles. Votre hématologue vous recommandera l'approche qui offre le meilleur compromis entre efficacité et tolérance au traitement.

Questions à poser à votre médecin

  • Ai-je une mutation FLT3-ITD, une mutation FLT3-TKD, ou les deux — et qu'est-ce que chacune implique pour mon traitement ?
  • Si je suis porteur de la mutation FLT3-ITD, quel est mon ratio allélique et comment cela affecte-t-il ma classification de risque ?
  • Ai-je également une mutation NPM1, et comment la combinaison des résultats FLT3 et NPM1 modifie-t-elle mon pronostic ?
  • Quel inhibiteur de FLT3 recommandez-vous, et sera-t-il administré en association avec une chimiothérapie ou seul ?
  • Compte tenu de mon résultat FLT3 et de ma catégorie de risque globale, une greffe de cellules souches est-elle envisagée pour moi ?
  • Mon statut FLT3 sera-t-il testé à nouveau après le traitement afin de vérifier la présence de leucémie résiduelle ?
  • Si ma leucémie récidive, le test FLT3 sera-t-il répété pour orienter la prochaine décision thérapeutique ?
  • Existe-t-il des essais cliniques portant sur des traitements ciblant FLT3 dont je devrais être informé ?

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