HER2 dans le cancer du sein

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
19 mars

HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) est une protéine présente à la surface des cellules qui agit comme une antenne, recevant des signaux qui incitent la cellule à croître et à se diviser. Dans le tissu mammaire normal, HER2 est présent en faible quantité et joue un rôle régulé dans la croissance cellulaire. Dans certains cancers du sein, le gène codant pour HER2 est amplifié – c’est-à-dire qu’il existe des copies supplémentaires du gène – ce qui entraîne une surproduction de protéine HER2 par les cellules cancéreuses. Ces cancers sont appelés HER2-positifCes cancers ont tendance à se développer plus agressivement que les cancers sans amplification HER2. L'information essentielle pour les patientes est que les cancers du sein HER2-positifs peuvent être traités par un groupe de médicaments très efficaces, spécifiquement conçus pour cibler la protéine HER2. Le test HER2 fait partie intégrante du diagnostic de tout nouveau cancer du sein. cancer du sein invasif l'évaluation, et le résultat a des implications majeures pour le traitement et pronostic.

Ce que le test recherche

Le HER2 gène (également appelé ERBB2Le gène HER2 est situé sur le chromosome 17. Dans une cellule normale, il est présent en deux copies, une sur chaque chromosome. Dans les cancers du sein HER2-positifs, ce gène est amplifié : les cellules cancéreuses possèdent de nombreuses copies supplémentaires, parfois des dizaines, ce qui entraîne une surproduction de la protéine HER2 à leur surface. Cet excès de protéine HER2 maintient les signaux de croissance constamment activés, provoquant une division cellulaire incontrôlée.

Le test HER2 détermine si le cancer d'une patiente présente une amplification ou une surexpression de cette protéine. Un résultat positif indique un cancer dépendant de la voie HER2 pour sa croissance et donc potentiellement sensible aux médicaments qui la bloquent. Un résultat négatif signifie que le cancer n'est pas HER2-dépendant et que les traitements ciblant HER2 sont peu susceptibles d'être efficaces.

Il existe également une catégorie appelée HER2-faibleCe phénomène a pris une importance clinique ces dernières années. Les cancers HER2-faibles ne répondent pas aux critères traditionnels de positivité HER2, mais expriment suffisamment de protéine HER2 à la surface cellulaire pour être ciblés par une nouvelle classe de médicaments appelés conjugués anticorps-médicament. Cette distinction est désormais systématiquement rapportée par les pathologistes.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

  • Déterminer l’éligibilité à un traitement ciblé anti-HER2. Plusieurs médicaments conçus spécifiquement pour bloquer la protéine HER2 — notamment le trastuzumab (Herceptin), le pertuzumab (Perjeta), le trastuzumab emtansine (T-DM1/Kadcyla), le trastuzumab deruxtecan (Enhertu), le lapatinib (Tykerb), le tucatinib (Tukysa) et le neratinib (Nerlynx) — sont efficaces spécifiquement dans les cancers HER2-positifs. Sans connaître le statut HER2, ces traitements ne peuvent être choisis de manière appropriée.
  • Pour classifier le cancer. Le statut HER2, combiné à récepteur des œstrogènes (ER) et récepteur de la progestérone (PR) Les résultats permettent de classer le cancer dans un sous-type moléculaire qui détermine l'ensemble du plan de traitement.
  • Pour évaluer le pronostic. Les cancers HER2-positifs ont tendance à se développer plus rapidement et à se propager plus facilement que les cancers HER2-négatifs. Cependant, grâce aux traitements modernes ciblant HER2, le pronostic du cancer du sein HER2-positif s'est considérablement amélioré : ce qui était autrefois considéré comme l'un des sous-types les plus agressifs est aujourd'hui parmi les plus faciles à traiter.
  • Pour orienter le traitement des maladies métastatiques. Dans les cas de cancer du sein qui se sont propagés à d'autres parties du corps, le statut HER2 détermine la séquence des thérapies ciblées et influence la durée du traitement.

Comment se déroule le test

Le test HER2 utilise deux méthodes complémentaires, et la plupart des patientes subiront les deux tests, soit simultanément, soit successivement.

Immunohistochimie (IHC)

Immunohistochimie (IHC) est le premier test généralement effectué. Il utilise anticorps Pour détecter la protéine HER2 directement sur une fine tranche de tissu tumoral montée sur une lame de verre. Les anticorps se fixent aux protéines HER2 à la surface des cellules, et une réaction colorée les rend visibles au microscope. pathologiste puis évalue l'intensité et l'intégralité du motif de coloration autour de la membrane cellulaire et attribue un score de 0, 1+, 2+ ou 3+.

Hybridation in situ en fluorescence (FISH)

Hybridation in situ en fluorescence (FISH) est un test moléculaire qui compte le nombre de HER2 copies de gènes dans une cellule cancéreuse noyauLes sondes fluorescentes se lient à HER2 Le gène HER2 est localisé sur le chromosome 17, ce qui permet au pathologiste de les compter et de calculer un ratio. Un ratio élevé (ou un nombre absolu élevé de copies du gène HER2) indique une amplification génique. La FISH est considérée comme la méthode de référence pour confirmer l'amplification de HER2 et est utilisée lorsque les résultats de l'IHC sont équivoques (2+).

Lorsque chaque test est utilisé

Dans la plupart des laboratoires, l'IHC est réalisée en premier lieu car elle est plus rapide et moins coûteuse. Si le résultat de l'IHC est clairement positif (3+) ou clairement négatif (0 ou 1+), aucun autre test n'est requis. Si l'IHC donne un score de 2+ (équivoque), la FISH est automatiquement réalisée afin de déterminer la présence d'une amplification génique. Certains laboratoires effectuent systématiquement la FISH dans tous les cas, conformément à leur protocole.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

score IHC

  • IHC 0. Absence de marquage, ou marquage faible et incomplet dans moins de 10 % des cellules tumorales. La protéine HER2 est pratiquement absente. Ce résultat est HER2-négatif.
  • IHC 1+. Coloration incomplète, faible ou à peine perceptible, dans plus de 10 % des cellules tumorales. Une faible quantité de protéine HER2 est présente sur une partie de la surface cellulaire. Ce résultat est HER2-négatif selon les critères traditionnels, mais est désormais classé comme HER2-faible — une distinction importante pour les nouvelles thérapies par conjugués anticorps-médicament.
  • IHC 2+. Coloration complète, faible à modérée, de la totalité de la membrane cellulaire dans plus de 10 % des cellules tumorales, ou coloration complète forte dans 10 % ou moins des cellules tumorales. Ce résultat est équivoque — le résultat n'est ni clairement positif ni clairement négatif — et nécessite un test FISH pour être tranché.
  • IHC 3+. Coloration forte, complète et intense de la totalité de la membrane cellulaire dans plus de 10 % des cellules tumorales. Ce résultat est HER2-positifL'hybridation in situ (FISH) n'est généralement pas nécessaire, sauf si le motif de coloration est inhabituel.

Rapports FISH

Les résultats de la FISH sont exprimés sous forme de ratio de HER2 Les signaux du gène HER2 sur le chromosome 17 (CEP17), ainsi que le nombre moyen de copies du gène HER2 par cellule, sont analysés. Les recommandations actuelles de l'American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists définissent cinq groupes FISH, qui sont ensuite interprétés conjointement avec le score IHC. En général :

  • Rapport HER2/CEP17 ≥ 2.0 avec des signaux HER2 moyens ≥ 4.0 par cellule : Gène amplifié — HER2-positif.
  • Rapport HER2/CEP17 ≥ 2.0 avec des signaux HER2 moyens < 4.0 par cellule : Nécessite une corrélation avec le score IHC pour déterminer le statut final.
  • Rapport HER2/CEP17 < 2.0 avec des signaux HER2 moyens ≥ 6.0 par cellule : Nécessite une corrélation avec le score IHC.
  • Rapport HER2/CEP17 < 2.0 avec des signaux HER2 moyens ≥ 4.0 et < 6.0 par cellule : Nécessite une corrélation avec le score IHC.
  • Rapport HER2/CEP17 < 2.0 avec des signaux HER2 moyens < 4.0 par cellule : Non amplifié — HER2-négatif (ou HER2-faible, selon l'IHC).

Votre rapport d'anatomopathologie indiquera l'interprétation combinée finale — HER2-positif, HER2-négatif ou HER2-faible — après avoir pris en compte les résultats IHC et FISH.

Signification de chaque résultat

  • HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+ avec amplification FISH). Environ 15 à 20 % des cancers du sein sont HER2-positifs. Ces cancers surexpriment HER2 et dépendent de la voie de signalisation HER2 pour leur croissance. Ce résultat rend la patiente éligible à une thérapie ciblée anti-HER2. Aux stades précoces, le trastuzumab et le pertuzumab sont administrés en association avec une chimiothérapie afin de réduire considérablement le risque de récidive. En cas de maladie métastatique, une séquence de médicaments ciblant HER2 permet un contrôle prolongé de la maladie. Bien qu'il s'agisse d'un sous-type biologiquement agressif, le cancer du sein HER2-positif a bénéficié de certaines des avancées thérapeutiques les plus spectaculaires de tous les types de cancer au cours des deux dernières décennies.
  • HER2-faible (IHC 1+ ou IHC 2+ avec FISH négatif). Les cancers HER2-faibles étaient historiquement classés comme « HER2-négatifs ». Cependant, cette catégorie a été redéfinie avec l’approbation du trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Ce conjugué anticorps-médicament peut atteindre et détruire les cellules présentant même de faibles quantités de HER2 à leur surface. Des essais cliniques ont démontré un bénéfice significatif du trastuzumab deruxtecan chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-faible ayant progressé après d’autres traitements. Les cancers HER2-faibles ne sont pas traités par les thérapies ciblées anti-HER2 classiques (trastuzumab, pertuzumab) de la même manière que les cancers HER2-positifs, mais ils ne sont plus considérés comme totalement indépendants de HER2.
  • HER2-négatif / HER2-zéro (IHC 0). Ce cancer ne présente aucune expression significative de HER2 et ne devrait pas répondre aux thérapies ciblées anti-HER2, y compris les conjugués anticorps-médicament actuellement approuvés pour les cancers HER2-faibles. Le traitement est guidé par le statut ER/PR et d'autres caractéristiques tumorales. Des recherches sont en cours pour déterminer si même les tumeurs IHC 0 pourraient bénéficier à terme des médicaments anti-HER2 de nouvelle génération.
  • Équivoque (IHC 2+, en attente de FISH). Ce résultat signifie que le test IHC initial n'a pas permis de classer définitivement le cancer comme positif ou négatif. Un test FISH sera effectué ultérieurement. Un résultat IHC équivoque ne signifie pas que le cancer est HER2-positif ; la majorité des cas 2+ ne présentent pas d'amplification au test FISH. Le statut HER2 définitif sera communiqué dès que les résultats du test FISH seront disponibles, généralement sous quelques jours à une semaine.

Statut HER2 et sous-types de cancer du sein

Le test HER2 est l'un des trois piliers — avec ER et PR — utilisés pour classer les cancers du sein en sous-types moléculaires :

  • HER2-positif / récepteur hormonal positif (ER+ ou PR+, HER2+). Le cancer est à la fois induit par la signalisation hormonale et par HER2. Le traitement comprend une thérapie ciblée anti-HER2 et une hormonothérapie (bloquant les hormones), souvent associée à une chimiothérapie.
  • HER2-positif / récepteur hormonal négatif (ER−, PR−, HER2+). Ce cancer est principalement dû à l'expression de HER2. Le traitement repose sur l'association de médicaments anti-HER2 et de chimiothérapie. L'hormonothérapie n'est pas utilisée.
  • Triple négatif (ER−, PR−, HER2−). Ce cancer n'exprime pas les récepteurs ER, PR ni HER2. Il est traité en première intention par chimiothérapie ; une immunothérapie est ajoutée chez les patients éligibles. Les thérapies ciblées anti-HER2 ne sont utilisées que si le cancer est reclassé comme HER2-faible.
  • Luminal (ER+ et/ou PR+, HER2−). Ce cancer est hormonodépendant et HER2-négatif. Il est traité par hormonothérapie ; une chimiothérapie est ajoutée en fonction du grade, du stade et des résultats des tests génomiques.

Réévaluation du gène HER2 en cas de maladie récurrente ou métastatique

Le statut HER2 peut changer entre une tumeur primaire et une récidive ou métastaseUn cancer HER2-négatif au moment du diagnostic peut devenir HER2-positif lors d'une biopsie ultérieure, et inversement. C'est pourquoi les recommandations préconisent de répéter le test HER2, idéalement à partir d'un nouveau prélèvement. biopsie d'un site métastatique — lorsque le cancer se propage ou récidive. Cela permet de s'assurer que les décisions thérapeutiques tiennent compte de la biologie du cancer à son stade actuel.

Prochaines étapes

  • Si HER2-positif : Votre oncologue discutera avec vous de l'ajout d'un traitement ciblé anti-HER2 à votre plan de traitement. Pour un cancer de stade précoce, cela signifie généralement l'administration de trastuzumab et de pertuzumab en association avec une chimiothérapie avant ou après l'intervention chirurgicale (ou les deux), suivie d'un an de trastuzumab. Si des cellules cancéreuses résiduelles persistent après l'opération, le traitement pourra être modifié pour inclure le trastuzumab emtansine (T-DM1). En cas de cancer métastatique, la séquence des traitements ciblés anti-HER2 sera adaptée à votre situation.
  • Si HER2-faible : Votre oncologue prendra note de ce statut. Aux stades précoces, un statut HER2 faible ne modifie pas actuellement la prise en charge thérapeutique par rapport au traitement standard pour les cancers HER2 négatifs. En cas de cancer métastatique ayant progressé malgré d'autres traitements, le trastuzumab deruxtecan peut être envisagé ; demandez à votre oncologue si cette option est pertinente dans votre cas.
  • Si HER2-négatif (IHC 0) : Le traitement sera adapté au statut ER/PR et à d'autres facteurs. Les thérapies ciblées anti-HER2 ne sont pas prévues pour le moment.
  • En cas d'équivoque (2+ en attente de FISH) : Aucune décision thérapeutique ne doit être retardée dans l'attente des résultats de l'analyse FISH. Votre équipe vous communiquera le statut HER2 final dès qu'il sera disponible.

Questions à poser à votre médecin

  • Quel est mon score HER2 IHC, et si le résultat était de 2+, qu'a montré le test FISH ?
  • Mon cancer est-il HER2-positif, HER2-faible ou HER2-négatif ?
  • Si je suis HER2-positive, quels médicaments ciblant HER2 feront partie de mon plan de traitement ?
  • Si mon cancer du sein est HER2-faible, existe-t-il des traitements ciblant les cancers HER2-faibles dont je devrais avoir connaissance ?
  • Mon statut HER2 sera-t-il testé à nouveau si le cancer récidive ou se propage ?
  • Quel est le sous-type moléculaire global de mon cancer, et qu'est-ce que cela signifie pour mon pronostic ?
  • Existe-t-il des essais cliniques étudiant de nouveaux traitements ciblant HER2 auxquels je pourrais participer ?

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