HER2 dans le cancer colorectal

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
25 mars

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HER2 , également connu sous le nom d'ERBB2, est un gène qui stimule la croissance des cellules cancéreuses lorsqu'il est hyperactif. Bien que l'amplification de HER2 soit surtout connue dans les cancers du sein et de l'estomac, elle est également présente dans le cancer colorectal et, jusqu'à récemment, ne bénéficiait d'aucun traitement spécifique. La situation a considérablement évolué. Deux thérapies ciblées anti-HER2 sont désormais approuvées pour le cancer colorectal métastatique HER2-positif, et le domaine progresse rapidement. La détection d'une altération de HER2 dans un cancer colorectal est désormais un résultat exploitable : elle ouvre la voie à des traitements spécifiques. Elle explique également pourquoi une tumeur peut avoir cessé de répondre à un traitement anti-EGFR. Comprendre la signification du test HER2 dans le cancer colorectal est donc de plus en plus important pour les patients qui doivent s'orienter parmi leurs options thérapeutiques.

Qu'est-ce que HER2 et quel est son rôle ?

HER2 est un gène qui code pour une protéine, le récepteur HER2, située à la surface des cellules et qui reçoit les signaux incitant la cellule à croître et à se diviser. Dans une cellule saine, la protéine HER2 est présente en quantité normale et contribue à réguler la croissance cellulaire. Lorsque le gène HER2 est amplifié (c’est-à-dire qu’il y a des copies supplémentaires du gène), la cellule produit une quantité excessive de protéine HER2. La surface cellulaire est alors saturée de récepteurs qui envoient continuellement des signaux de croissance, même lorsque la cellule devrait cesser de se diviser. Il en résulte une prolifération cellulaire incontrôlée qui favorise la croissance tumorale.

Dans la plupart des cancers colorectaux, l'amplification et la surexpression de HER2 sont dues à une altération somatique, c'est-à-dire une modification qui survient dans les cellules cancéreuses au cours de la vie d'une personne et non une mutation héréditaire. Plus rarement, HER2 peut également présenter des mutations ponctuelles activatrices (modifications d'un seul locus du gène) qui activent de façon permanente le récepteur HER2. L'amplification et les mutations activatrices font de HER2 une cible thérapeutique potentielle.

L’altération du gène HER2 est-elle fréquente dans le cancer colorectal ?

L'amplification ou la surexpression de HER2 est présente dans environ 3 à 5 % des cancers colorectaux. Cependant, cette fréquence est considérablement plus élevée dans certains sous-groupes. Chez les patients atteints d' un cancer colorectal RAS et BRAF de type sauvage — le groupe le plus susceptible de bénéficier d'un traitement anti-EGFR —, l'amplification de HER2 est retrouvée dans environ 6 à 8 % des cas.

Les cancers colorectaux avec amplification de HER2 présentent un profil caractéristique qui les distingue des autres sous-types de cancer colorectal :

  • Tumeur située du côté gauche. L'amplification du gène HER2 est significativement plus fréquente dans les cancers colorectaux du côlon gauche (côlon descendant, sigmoïde et rectum) que dans ceux du côlon droit. Ceci contraste avec les mutations BRAF V600E, qui sont plus fréquentes du côté droit.
  • Statut de type sauvage pour RAS et BRAF. L'amplification de HER2 et les mutations de KRAS, NRAS ou BRAF sont généralement mutuellement exclusives ; elles surviennent très rarement dans la même tumeur. Cela signifie que l'amplification de HER2 est presque exclusivement observée dans les tumeurs présentant des gènes RAS et BRAF de type sauvage.
  • Résistance anti-EGFR. L'amplification de HER2 est l'une des raisons pour lesquelles certaines tumeurs RAS/BRAF de type sauvage ne répondent pas comme prévu aux thérapies anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab). La voie HER2 peut stimuler la croissance tumorale indépendamment d'EGFR, court-circuitant ainsi l'effet du médicament. Le test HER2 est donc pertinent à la fois comme cible thérapeutique et pour expliquer la résistance au traitement.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Afin d'identifier les critères d'éligibilité à un traitement ciblé anti-HER2

Deux protocoles de traitement ciblant HER2 sont désormais approuvés par la FDA pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique HER2-positif. L'amplification ou la surexpression de HER2 doit être identifiée avant d'envisager ces traitements. Les recommandations actuelles préconisent un test HER2 pour tous les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, dans le cadre du bilan moléculaire standard.

Pour expliquer la résistance au traitement anti-EGFR

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal RAS/BRAF de type sauvage ne répondant pas à un traitement anti-EGFR, ou dont la tumeur progresse après une réponse initiale, l'amplification de HER2 est l'un des mécanismes pouvant expliquer cette résistance. Dans ce contexte, l'identification de cette amplification est cliniquement utile car elle oriente vers une stratégie thérapeutique – un traitement ciblé anti-HER2 – susceptible de rester efficace même en cas d'échec des anti-EGFR.

Pour fournir un contexte pronostique

L'amplification du gène HER2 pourrait être associée à un pronostic légèrement moins favorable dans certaines études, bien que ce résultat ne soit pas systématique dans tous les ensembles de données. Les implications thérapeutiques d'un résultat HER2 positif sont actuellement plus importantes que sa valeur pronostique.

Comment se déroule le test

Le test HER2 dans le cancer colorectal est réalisé sur un échantillon de tissu tumoral issu d'une biopsie ou d'une pièce opératoire. Cette approche diffère légèrement de celle utilisée pour le cancer du sein, car les cellules cancéreuses colorectales présentent des profils de coloration différents, et les critères de positivité ont été adaptés spécifiquement au cancer colorectal.

Immunohistochimie (IHC)

L'immunohistochimie (IHC) est généralement la première étape. Ce test utilise des anticorps pour colorer les coupes de tissu afin de détecter la protéine HER2. Un pathologiste évalue ensuite le marquage et son intensité au microscope. Les résultats sont rapportés sur une échelle de 0 à 3+.

  • 0 (négatif). Absence de marquage ou marquage minimal dans moins de 10 % des cellules tumorales. La tumeur est HER2-négative.
  • 1+ (négatif). Coloration membranaire incomplète, faible ou à peine perceptible, dans au moins 10 % des cellules tumorales. La tumeur est HER2-négative.
  • 2+ (équivoque). Coloration membranaire modérée à complète dans au moins 10 % des cellules tumorales, ou coloration membranaire complète et intense dans moins de 10 % des cellules. Le résultat est incertain et nécessite des analyses complémentaires par FISH ou NGS pour confirmer l'amplification du gène HER2.
  • 3+ (positif). Marquage membranaire intense et complet dans au moins 10 % des cellules tumorales. La tumeur est HER2-positive.

Il convient de noter que les critères IHC de positivité HER2 dans le cancer colorectal utilisent un seuil plus élevé que dans le cancer du sein : une coloration forte doit être présente dans au moins 10 % des cellules (au lieu d’une seule cellule, comme dans le cancer du sein), ce qui reflète la biologie différente et le degré plus élevé d’hétérogénéité tumorale observés dans le cancer colorectal.

Hybridation in situ par fluorescence (FISH) et hybridation in situ (ISH)

La technique FISH (ou une technique apparentée appelée ISH ) permet de compter directement le nombre de copies du gène HER2 dans les cellules tumorales. Si le gène est amplifié (c’est-à-dire s’il y a un nombre de copies significativement supérieur à la normale), le résultat est FISH positif, confirmant ainsi l’amplification de HER2. La technique FISH est généralement réalisée lorsque le résultat IHC est de 2+ (équivoque) afin de déterminer s’il y a réellement amplification.

Séquençage de nouvelle génération (NGS)

Les panels de séquençage de nouvelle génération (SNG) permettent de détecter simultanément l'amplification du gène HER2 et les mutations ponctuelles de HER2, ainsi que les gènes KRAS, NRAS, BRAF, le statut MMR et de nombreux autres gènes impliqués dans le cancer. L'analyse moléculaire complète étant devenue une pratique courante dans le cancer colorectal métastatique, le SNG est de plus en plus utilisé pour détecter les altérations de HER2 et l'ensemble des autres biomarqueurs pertinents en un seul test.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats concernant le gène HER2 dans le cancer colorectal sont consignés dans la section « Tests moléculaires » ou « Biomarqueurs » de votre rapport d’anatomopathologie. Voici quelques exemples de descriptions courantes :

  • HER2-négatif (IHC 0 ou 1+). La tumeur ne présente pas de surexpression significative de la protéine HER2. Un traitement ciblé anti-HER2 n'est donc pas indiqué.
  • HER2 équivoque (IHC 2+). Le résultat est incertain. Des analyses complémentaires par FISH ou NGS sont nécessaires pour déterminer la présence d'une amplification du gène HER2. Votre compte rendu pourrait indiquer que des analyses complémentaires ont été ou seront prescrites.
  • HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+ avec amplification FISH/ISH confirmée). La tumeur surexprime la protéine HER2 et/ou présente une amplification du gène HER2. Ce résultat peut rendre le patient éligible à une thérapie ciblée anti-HER2.
  • Amplification de HER2 par NGS. Si le test est réalisé par séquençage de nouvelle génération, le rapport peut décrire l'amplification de HER2 comme un gain du nombre de copies du gène, avec ou sans données de surexpression protéique concomitantes. L'interprétation clinique dépend du degré d'amplification et du contexte global du test.
  • Mutation HER2 détectée. Plus rarement, le séquençage de nouvelle génération (NGS) peut identifier une mutation ponctuelle activatrice du gène HER2 plutôt qu'une amplification. Les implications thérapeutiques des mutations HER2 sont encore à l'étude, et votre oncologue vous expliquera ce que la mutation spécifique signifie dans votre cas.

Que signifie ce résultat ?

HER2 négatif

Un résultat HER2 négatif signifie que, selon ce test, un traitement ciblé anti-HER2 n'est pas indiqué. Il s'agit du résultat le plus fréquent, car l'amplification de HER2 n'est présente que dans une faible proportion de cancers colorectaux. La négativité HER2 n'affecte pas l'éligibilité à d'autres traitements ; votre équipe soignante évaluera les options thérapeutiques en fonction de vos résultats RAS, BRAF, MMR et autres biomarqueurs.

HER2 équivoque (IHC 2+)

Un résultat équivoque signifie que la coloration IHC se situe dans une plage intermédiaire, ne permettant pas de déterminer avec certitude la présence d'une surexpression significative de HER2. Des tests complémentaires, généralement FISH ou ISH, seront effectués pour vérifier si le gène HER2 est amplifié. Si le test FISH confirme l'amplification, la tumeur est reclassée HER2-positive. Dans le cas contraire, elle est reclassée HER2-négative. Si votre résultat est actuellement de 2+, votre équipe soignante vous expliquera si des tests complémentaires ont été prescrits et la suite des investigations.

HER2-positif

Un résultat HER2 positif — confirmé par une coloration IHC 3+ ou par une amplification confirmée par FISH dans un cas IHC 2+ — est un élément exploitable dans le cancer colorectal métastatique. Cela signifie que votre tumeur est en partie alimentée par une surexpression du récepteur HER2, et que les thérapies ciblées anti-HER2 peuvent être efficaces. Deux protocoles approuvés sont actuellement disponibles, et la décision thérapeutique dépendra de vos antécédents de traitement, du statut mutationnel de RAS et d'autres facteurs cliniques (voir la section Traitement ci-dessous).

Si votre tumeur est HER2-positive, il est très probable qu'elle soit également de type sauvage pour RAS et BRAF, car ces altérations coexistent rarement avec une amplification de HER2. Cela signifie qu'un traitement anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) aurait pu être envisagé pour votre cancer, mais l'amplification de HER2 est un mécanisme de résistance connu aux médicaments anti-EGFR, et une thérapie ciblée anti-HER2 est probablement une meilleure option pour ce sous-groupe moléculaire.

Implications thérapeutiques du cancer colorectal HER2-positif

Pendant de nombreuses années, le cancer colorectal HER2-positif a été traité de la même manière que le cancer HER2-négatif, faute de traitements ciblés anti-HER2 approuvés. Ces deux dernières années ont changé la donne. Deux protocoles thérapeutiques distincts ciblant le HER2 sont désormais approuvés par la FDA pour le traitement du cancer colorectal métastatique HER2-positif ayant déjà fait l'objet d'un traitement, et des essais cliniques de première ligne sont en cours.

Tucatinib plus trastuzumab (MOUNTAINEER)

Le tucatinib (Tukysa) est une thérapie ciblée qui inhibe sélectivement le domaine de signalisation interne de la protéine HER2 (il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinase, ou ITK). Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal – une protéine de synthèse – qui se lie directement à la surface externe du récepteur HER2, bloquant ainsi son activité. Ensemble, ils ciblent HER2 simultanément selon deux axes différents.

En janvier 2023, la FDA a accordé une autorisation accélérée au tucatinib associé au trastuzumab pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique, RAS de type sauvage et HER2-positif, ayant progressé après un traitement antérieur par chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Il s'agissait du tout premier traitement anti-HER2 spécifiquement approuvé par la FDA pour le cancer colorectal. Cette autorisation s'appuyait sur l'essai MOUNTAINEER, au cours duquel 84 patients ont reçu cette association. Le taux de réponse global était de 38 %, et la durée médiane de la réponse était de 12.4 mois, 81 % des patients répondeurs conservant leur réponse pendant au moins 6 mois. Dans une maladie où les traitements de troisième ligne standards ont une efficacité limitée, ces résultats représentaient une avancée significative.

Un critère d'éligibilité important pour le traitement par tucatinib associé au trastuzumab est que la tumeur soit de type sauvage pour le gène RAS (c'est-à-dire sans mutation des gènes KRAS ou NRAS). Ce n'est pas un hasard : comme expliqué précédemment, l'amplification de HER2 et les mutations RAS coexistent très rarement dans une même tumeur. Par conséquent, la plupart des cancers colorectaux HER2-positifs répondent automatiquement à ce critère. Si votre tumeur est HER2-positive, votre oncologue confirmera votre statut RAS dans le cadre de l'élaboration de votre plan de traitement.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd ; nom commercial Enhertu) est un conjugué anticorps-médicament. Il associe le trastuzumab – le même anticorps ciblant HER2 décrit précédemment – ​​à un agent chimiothérapeutique appelé deruxtecan. Le trastuzumab sert de vecteur, ciblant les cellules exprimant le récepteur HER2 à leur surface. Une fois lié à HER2 et internalisé dans la cellule cancéreuse, le deruxtecan libère l'agent chimiothérapeutique directement à l'intérieur, détruisant ainsi la cellule de l'intérieur. Cette conception confère au T-DXd une action plus ciblée que la chimiothérapie conventionnelle, tout en conservant une puissante activité antitumorale.

En août 2024, la FDA a accordé une autorisation accélérée au T-DXd pour les patients adultes atteints d'une tumeur solide HER2-positive (IHC 3+) non résécable ou métastatique ayant déjà reçu un traitement systémique et ne disposant d'aucune autre option thérapeutique satisfaisante. Cette autorisation, indépendante du type de tumeur (c'est-à-dire qu'elle couvre plusieurs types de cancer, dont le cancer colorectal), s'appuie en partie sur les données de l'essai DESTINY-CRC02. Dans la cohorte de patients atteints de cancer colorectal de cet essai, le taux de réponse global était d'environ 38 à 47 %, avec des réponses nettement plus importantes chez les patients dont les tumeurs présentaient une coloration IHC 3+ (taux de réponse d'environ 61 %) comparativement aux tumeurs IHC 2+/FISH-positives. Contrairement à l'association tucatinib-trastuzumab, le T-DXd ne comporte pas de restriction liée au gène RAS de type sauvage, ce qui signifie qu'il peut être envisagé, dans certains cas, même chez les patients atteints de cancers colorectaux HER2-positifs porteurs d'une mutation RAS.

Le T-DXd présente un risque spécifique lié à la pneumopathie interstitielle diffuse (PID), une inflammation du tissu pulmonaire, observée lors des essais cliniques menés avec ce médicament dans plusieurs types de cancers. Cet effet indésirable potentiellement grave nécessite une surveillance étroite ; votre oncologue discutera avec vous des risques et du plan de surveillance si le T-DXd est envisagé.

Comment votre oncologue choisit parmi ces options

Le choix entre le tucatinib associé au trastuzumab et le T-DXd — ainsi que leur séquence d'administration avec d'autres traitements — dépendra de plusieurs facteurs, notamment votre statut mutationnel RAS, vos antécédents de traitement, si vous avez déjà reçu un traitement anti-HER2, votre état de santé général et les caractéristiques spécifiques de votre cancer. Ces deux médicaments sont actuellement approuvés chez les patientes ayant déjà reçu un traitement (après une chimiothérapie), et l'utilisation d'une thérapie ciblée anti-HER2 plus tôt dans le protocole de traitement est actuellement évaluée dans le cadre d'essais cliniques. Votre oncologue discutera avec vous de l'option la plus appropriée à votre situation.

L'avenir des traitements ciblés HER2 dans le cancer colorectal

La recherche sur les thérapies ciblées anti-HER2 dans le cancer colorectal est très active. L'essai de phase III MOUNTAINEER-03 évalue l'association tucatinib-trastuzumab avec la chimiothérapie mFOLFOX6 en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique HER2-positif. Cette approche pourrait permettre, à terme, d'intégrer les thérapies ciblées anti-HER2 au traitement de première ligne, et non plus après plusieurs lignes antérieures. D'autres associations sont également à l'étude. Les patients atteints d'un cancer colorectal HER2-positif peuvent avoir accès à des essais cliniques pertinents ; il est donc important d'en parler avec leur oncologue.

HER2 comme mécanisme de résistance au traitement anti-EGFR

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal RAS/BRAF de type sauvage, candidats ou ayant déjà reçu un traitement anti-EGFR, l'amplification de HER2 est particulièrement pertinente. Lorsqu'une tumeur présente une amplification de HER2, le blocage du récepteur EGFR par le cétuximab ou le panitumumab est souvent peu efficace, car le cancer reçoit déjà des signaux de croissance via la voie HER2 surexprimée – une voie distincte que les médicaments anti-EGFR ne bloquent pas. Ainsi, les tumeurs HER2-positives peuvent sembler, en théorie, de bonnes candidates pour un traitement anti-EGFR (car elles sont RAS et BRAF de type sauvage), mais en pratique, ne pas répondre comme prévu.

C’est pourquoi le test HER2, associé aux tests RAS et BRAF et à la latéralité de la tumeur, offre une vision plus complète de l’éligibilité aux anti-EGFR que le seul test RAS/BRAF. Certains oncologues prennent désormais en compte le statut HER2 lors de la planification initiale d’un traitement anti-EGFR pour un cancer colorectal métastatique, notamment lorsque le profilage moléculaire complet est disponible d’emblée.

Le statut HER2 a-t-il des implications héréditaires ?

Dans le cancer colorectal, l'amplification et les mutations du gène HER2 sont presque toujours somatiques : elles apparaissent dans les cellules cancéreuses au cours de la vie et ne sont pas héréditaires. Un résultat HER2 positif dans un cas de cancer colorectal n'indique pas un risque accru de cancer pour les membres de votre famille et ne justifie pas, à lui seul, un conseil génétique ou un test génétique familial. Le risque de cancer colorectal héréditaire est évalué par le biais des tests MMR/MSI (pour le syndrome de Lynch) et d'autres examens cliniques, et non par le statut HER2.

Prochaines étapes

Si vous avez récemment reçu vos résultats HER2, les prochaines étapes dépendent de votre situation :

  • Si votre résultat est HER2-négatif (IHC 0 ou 1+), Le traitement ciblé HER2 n'est pas indiqué. Votre plan de traitement sera établi en fonction des résultats de vos autres analyses de biomarqueurs et du stade de votre cancer.
  • Si votre résultat est HER2 équivoque (IHC 2+), Des tests complémentaires, généralement FISH ou ISH, seront nécessaires pour déterminer si le gène HER2 est amplifié. Votre équipe soignante organisera ces tests et vous expliquera les prochaines étapes une fois la confirmation effectuée.
  • Si votre résultat est HER2-positif, Votre oncologue discutera avec vous de votre éligibilité au tucatinib associé au trastuzumab, au protocole T-DXd, ou aux deux, en fonction de vos antécédents de traitement, de votre statut RAS et de votre état de santé général. Si vous êtes en début de traitement, votre oncologue pourra également vous parler des essais cliniques pertinents évaluant les thérapies ciblées anti-HER2 en première ligne.

Il est également important de noter que le statut HER2 peut parfois évoluer au fil du temps ou différer entre la tumeur primitive et les sites métastatiques — un phénomène appelé hétérogénéité tumorale. Si votre cancer a progressé ou a fait l’objet d’une nouvelle biopsie, un nouveau test du statut HER2 peut parfois être justifié, notamment si le résultat initial était limite ou si vous avez déjà reçu un traitement anti-HER2. Votre oncologue vous indiquera si ce nouveau test est pertinent dans votre cas.

Questions à poser à votre médecin

  • Mon cancer colorectal a-t-il été testé pour l'amplification ou la surexpression de HER2, et quel en a été le résultat ?
  • Si mon résultat était IHC 2+ (équivoque), un test FISH ou NGS a-t-il été prescrit pour confirmer ou exclure une amplification HER2 ?
  • Si ma tumeur est HER2-positive, suis-je éligible au tucatinib associé au trastuzumab, ou au trastuzumab associé au deruxtecan ?
  • Mon statut mutationnel RAS a-t-il une incidence sur le type de thérapie ciblée HER2 qui pourrait m'être proposée ?
  • L'amplification du gène HER2 pourrait-elle expliquer pourquoi ma tumeur n'a pas bien répondu au traitement anti-EGFR ?
  • Existe-t-il des essais cliniques étudiant les thérapies ciblées anti-HER2 dont je devrais avoir connaissance ?
  • Mon résultat HER2 a-t-il des implications pour les membres de ma famille ?

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