HER2 , également connu sous le nom d'ERBB2, est un gène qui, lorsqu'il est surexprimé, stimule la croissance des cellules cancéreuses. HER2 est surtout connu dans le cancer du sein, mais il constitue également l'un des biomarqueurs les plus importants du cancer de l'estomac (cancer gastrique) et de la jonction œsogastrique (zone de jonction entre l'œsophage et l'estomac). Un « biomarqueur » est une caractéristique mesurable du cancer, telle qu'une modification d'un gène ou d'une protéine à la surface des cellules, qui fournit aux médecins des informations inaccessibles par la seule observation des cellules au microscope. Lorsqu'un cancer gastrique ou de la jonction œsogastrique est HER2-positif, la tumeur peut répondre à un groupe de médicaments ciblant spécifiquement la protéine HER2.
Cet article vous aidera à comprendre la signification d'un résultat HER2 dans un compte rendu d'anatomopathologie pour un cancer gastrique ou de la jonction œsogastrique, les raisons de ce test, son déroulement et comment le résultat peut orienter les décisions thérapeutiques. Le test HER2 fait désormais partie intégrante du bilan diagnostique de ces cancers à un stade avancé. La présence d'une altération HER2 ne modifie pas le type de cancer et n'est pas une mutation héréditaire. Il s'agit d'une altération survenue au sein même de la tumeur, dont l'importance principale réside dans l'accès à des options de traitement spécifiques.
Qu'est-ce que HER2 et quel est son rôle ?
HER2 est un gène qui code pour une protéine, le récepteur HER2, située à la surface des cellules et qui permet de recevoir les signaux incitant la cellule à croître et à se diviser. Dans une cellule saine, la protéine HER2 est présente en quantité normale et contribue à réguler la croissance de manière contrôlée. Lorsque le gène HER2 est amplifié, c'est-à-dire que des copies supplémentaires du gène sont présentes, la cellule produit une quantité excessive de protéine HER2. Cette surproduction sature la surface cellulaire de récepteurs qui envoient continuellement des signaux de croissance, même lorsque la cellule devrait cesser de se diviser. Il en résulte une croissance incontrôlée qui alimente la tumeur.
Dans les cancers gastriques et de la jonction œsogastrique, l'hyperactivation de HER2 résulte presque toujours d'une mutation somatique, c'est-à-dire d'une modification qui survient dans les cellules cancéreuses au cours de la vie et non d'une mutation héréditaire. Le mécanisme habituel est l'amplification du gène HER2, qui entraîne une surexpression de la protéine HER2 à la surface des cellules cancéreuses. Cette protéine hyperactive pouvant être spécifiquement bloquée par des thérapies ciblées, son identification constitue une étape cruciale dans la planification du traitement des formes avancées de la maladie.
L’altération du gène HER2 est-elle fréquente dans les cancers gastriques et de la jonction œsogastrique ?
On observe une surexpression ou une amplification de HER2 dans environ 10 à 15 % des cancers gastriques et de la jonction œsogastrique. La fréquence de cette surexpression varie selon les tumeurs, et certains profils sont importants à comprendre car ils influencent la probabilité d'un résultat HER2 positif.
- Emplacement - La positivité au gène HER2 est un peu plus fréquente dans les cancers de la jonction gastro-œsophagienne et de la partie supérieure de l'estomac que dans les cancers de la partie inférieure de l'estomac.
- Type microscopique — Les cancers gastriques sont souvent classés en deux types : intestinal et diffus, selon l’aspect et la croissance des cellules observées au microscope. L’expression de HER2 est plus fréquente dans le type intestinal que dans le type diffus.
- Hétérogénéité tumorale — Les cancers gastriques sont connus pour leur hétérogénéité : la protéine HER2 peut être présente dans certaines zones de la tumeur et absente dans d’autres. Ce phénomène est plus marqué que dans le cancer du sein et constitue la principale raison pour laquelle les critères de dépistage du cancer gastrique ont été élaborés différemment, comme décrit ci-dessous.
Pourquoi ce test est-il réalisé ?
Le test HER2 dans le cancer gastrique et de la jonction œsogastrique est principalement réalisé pour déterminer la probabilité de réponse de la tumeur à un traitement ciblé anti-HER2. Un résultat positif identifie les patients susceptibles de bénéficier de médicaments bloquant la protéine HER2. Les recommandations actuelles préconisent le test HER2 pour tous les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé (localement avancé, récidivant ou métastatique), dans le cadre du bilan standard. Les médicaments ciblant HER2 n'étant efficaces que lorsque la protéine HER2 est surexprimée, ce test permet de déterminer si ces traitements constituent une option thérapeutique.
Le test HER2 est généralement réalisé dès le diagnostic d'un cancer avancé, souvent lors de la biopsie initiale. Le résultat fait partie des biomarqueurs, avec PD-L1 et d'autres, qui, ensemble, orientent le choix du traitement de première ligne. Le test HER2 n'est généralement pas nécessaire pour les cancers de stade très précoce, retirés chirurgicalement sans signe de métastase, car les thérapies ciblées anti-HER2 sont utilisées aux stades avancés.
Comment se déroule le test
Le test HER2 dans les cancers de l'estomac et de la jonction œsogastrique est réalisé sur un échantillon de tissu tumoral issu d'une biopsie ou d'une pièce opératoire. Deux tests sont utilisés, souvent successivement, et les critères de positivité ont été spécifiquement adaptés au cancer de l'estomac car ces tumeurs présentent une coloration différente de celle du cancer du sein et sont généralement plus hétérogènes.
Immunohistochimie (IHC)
L'immunohistochimie (IHC) est généralement la première étape. Ce test utilise des anticorps pour colorer le tissu à la recherche de la protéine HER2, et un pathologiste évalue le profil et l'intensité de la coloration au microscope. Les résultats sont rapportés sur une échelle de 0 à 3+.
- 0 (négatif) — Absence de marquage, ou marquage membranaire dans moins de 10 % des cellules tumorales (sur pièce de résection) ou dans moins de cinq cellules groupées (sur biopsie). La tumeur est HER2-négative.
- 1+ (négatif) — Coloration membranaire très légère, à peine perceptible. La tumeur est HER2-négative.
- 2+ (équivoque) — Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité faible à modérée. Le résultat est incertain et nécessite des analyses complémentaires par hybridation in situ pour confirmer l'amplification du gène HER2.
- 3+ (positif) — Coloration intense et complète de la membrane basolatérale ou latérale. La tumeur est HER2-positive.
Deux caractéristiques du score HER2 gastrique diffèrent de celles du cancer du sein. Premièrement, la coloration est souvent basolatérale ou latérale, et non pas enveloppante, ce qui donne un motif en U incomplet, néanmoins considéré comme positif. Deuxièmement, les seuils diffèrent entre une petite biopsie et une pièce opératoire plus importante : sur une biopsie, même un petit groupe de cellules fortement colorées (au moins cinq) peut suffire à rendre le résultat positif, car la tumeur peut être hétérogène et la biopsie n’en prélève qu’une petite partie. Sur une pièce de résection, la coloration doit être présente dans au moins 10 % des cellules tumorales.
Hybridation in situ (ISH ou FISH)
L'hybridation in situ (ISH), notamment sa forme fluorescente appelée FISH , quantifie directement le nombre de copies du gène HER2 dans les cellules tumorales. Si ce nombre est significativement supérieur à la normale, le gène est amplifié et le résultat est positif. L'ISH est généralement réalisée lorsque le résultat de l'IHC est de 2+ (équivoque) afin de déterminer la présence d'une véritable amplification. Un résultat d'IHC de 3+ est considéré comme positif sans qu'il soit nécessaire de recourir à l'ISH, et un résultat de 0 ou 1+ est considéré comme négatif.
Séquençage de nouvelle génération (NGS)
Le séquençage de nouvelle génération (SNG) permet d'évaluer simultanément de nombreux gènes et de détecter l'amplification de HER2 ainsi que d'autres biomarqueurs pertinents en un seul test. L'analyse moléculaire complète étant de plus en plus courante dans les cancers gastriques et de la jonction œsogastrique avancés, le SNG est de plus en plus utilisé pour détecter l'amplification de HER2 conjointement à des marqueurs tels que le statut MMR. L'IHC reste la méthode de référence pour la détection spécifique de HER2.
Comment les résultats sont-ils communiqués ?
Les résultats concernant HER2 dans les cancers gastriques et de la jonction œsogastrique figurent dans la section « biomarqueurs » ou « tests moléculaires » du compte rendu d’anatomopathologie. Voici quelques exemples de descriptions courantes :
- HER2-négatif (IHC 0 ou 1+) — La tumeur ne présente pas de surexpression significative de la protéine HER2. Un traitement ciblé anti-HER2 n'est donc pas indiqué.
- HER2 équivoque (IHC 2+) — Le résultat est incertain et une hybridation in situ est nécessaire pour déterminer si le gène HER2 est amplifié. Le rapport peut mentionner que ce test complémentaire a été ou sera prescrit.
- HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+ avec amplification ISH confirmée) — La tumeur surexprime la protéine HER2 et/ou présente une amplification du gène HER2. Ce résultat peut rendre le patient éligible à une thérapie ciblée anti-HER2.
- Amplification de HER2 par NGS — Si le test est réalisé par séquençage de nouvelle génération, le rapport peut décrire l'amplification de HER2 comme une augmentation du nombre de copies du gène. L'interprétation dépend du degré d'amplification et du contexte global du test.
Que signifie ce résultat ?
HER2 négatif
Un résultat HER2 négatif signifie que ce test ne donne pas d'indication à un traitement ciblé anti-HER2. C'est le résultat le plus fréquent, car la plupart des cancers de l'estomac et de la jonction œsogastrique sont HER2 négatifs. Un résultat HER2 négatif n'affecte pas l'éligibilité à d'autres traitements ; l'équipe soignante examinera les options en fonction d'autres résultats, notamment le statut PD-L1, le statut MMR (réparation des mésappariements de l'ADN) et, pour les cancers de l'estomac, le statut Claudine 18.2, chacun de ces paramètres étant décrit dans un article distinct.
HER2 équivoque (IHC 2+)
Un résultat équivoque signifie que la coloration IHC se situe dans une plage intermédiaire qui ne permet pas, à elle seule, de confirmer la présence d'une surexpression significative de HER2. Une hybridation in situ est alors réalisée pour vérifier si le gène HER2 est amplifié. Si l'amplification est confirmée, la tumeur est reclassée comme HER2-positive ; dans le cas contraire, elle est reclassée comme HER2-négative. Si le compte rendu indique actuellement 2+, l'équipe soignante expliquera si des tests de confirmation ont été prescrits et quelles sont les prochaines étapes.
HER2-positif
Un résultat HER2 positif, confirmé par une coloration IHC 3+ ou par une amplification confirmée par ISH dans un cas IHC 2+, est un élément exploitable dans les cancers gastriques et de la jonction œsogastrique avancés. Cela signifie que la tumeur est en partie alimentée par une surexpression du récepteur HER2, et qu'une thérapie ciblée anti-HER2 peut être efficace. Étant donné l'hétérogénéité possible des cancers gastriques, un résultat HER2 positif reflète les zones tumorales analysées, ce qui explique pourquoi les tests sont réalisés avec soin et parfois répétés en cas de nouvelle biopsie.
Implications thérapeutiques du cancer gastrique et de la jonction œsogastrique HER2-positif
Le résultat HER2 aide l'équipe soignante à déterminer si des thérapies ciblées anti-HER2 doivent être intégrées au plan de traitement. Le rapport d'anatomopathologie ne prescrit pas de traitement ; un résultat HER2 positif identifie une option que l'équipe d'oncologie médicale discute avec le patient, en tenant compte du statut PD-L1, du stade du cancer, des traitements antérieurs et de son état de santé général.
Trastuzumab associé à une chimiothérapie (première ligne)
Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal, une protéine de synthèse qui se lie au récepteur HER2 à la surface des cellules et bloque son activité. Dans le traitement des cancers gastriques et de la jonction œsogastrique HER2-positifs de stade avancé, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie de première ligne est devenu une approche standard depuis que l'essai ToGA a démontré que cette association améliorait la survie par rapport à la chimiothérapie seule. Il s'agissait du premier traitement ciblé approuvé pour ces cancers et il demeure un pilier de la prise en charge des cancers HER2-positifs.
Ajout d'une immunothérapie (pembrolizumab)
Plus récemment, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire pembrolizumab (Keytruda) a été ajouté au trastuzumab et à la chimiothérapie comme traitement de première ligne du cancer gastrique et de la jonction œsogastrique HER2-positif, d'après l'essai KEYNOTE-811. C'est pourquoi les résultats HER2 et PD-L1 sont souvent considérés conjointement : la combinaison d'un résultat HER2-positif et du statut PD-L1 aide l'équipe soignante à décider d'ajouter ou non une immunothérapie au traitement anti-HER2. Votre oncologue vous expliquera comment vos résultats spécifiques s'articulent.
Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)
Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd ; Enhertu) est un conjugué anticorps-médicament. Il associe le trastuzumab, un anticorps ciblant HER2, à une chimiothérapie. L’anticorps agit comme un vecteur qui repère les cellules exprimant le récepteur HER2. Une fois que le médicament se lie à HER2 et est internalisé par la cellule cancéreuse, il libère la chimiothérapie, détruisant ainsi la cellule de l’intérieur. Le T-DXd est approuvé pour le traitement des cancers gastriques et de la jonction œsogastrique HER2-positifs ayant progressé après un traitement antérieur ciblant HER2, sur la base des essais DESTINY-Gastric, et constitue une option thérapeutique en deuxième ou troisième ligne. Le T-DXd présente un risque spécifique de pneumopathie interstitielle (inflammation du tissu pulmonaire), qui nécessite une surveillance étroite et sera abordée par l’équipe d’oncologie si ce médicament est envisagé.
Comment les différentes options s'articulent
Chez la plupart des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif avancé, le trastuzumab associé à une chimiothérapie (avec ajout de pembrolizumab dans certains cas) est utilisé en première intention. Le T-DXd est envisagé ultérieurement en cas de progression de la maladie. La séquence exacte dépend du statut PD-L1, des traitements antérieurs, de l'état de santé général et des caractéristiques spécifiques du cancer. Le statut HER2 pouvant évoluer au fil du temps ou différer entre la tumeur primitive et les métastases, un nouveau test est parfois envisagé lors d'une nouvelle biopsie.
Le statut HER2 a-t-il des implications héréditaires ?
Dans les cancers de l'estomac et de la jonction œsogastrique, l'amplification du gène HER2 est presque toujours somatique, c'est-à-dire qu'elle survient au sein des cellules cancéreuses au cours de la vie et n'est pas héréditaire. Un résultat HER2 positif n'indique donc pas de risque de cancer héréditaire pour les membres de la famille et ne justifie pas, à lui seul, une consultation de génétique ou un dépistage familial. Le risque héréditaire de cancer de l'estomac est évalué par d'autres moyens, tels que les tests liés au statut du système de réparation des mésappariements (MMR) et à certains syndromes héréditaires, plutôt que par le statut HER2. Un résultat HER2 positif figurant dans le compte rendu d'anatomopathologie vise à orienter le traitement du cancer déjà présent.
Prochaines étapes
Une fois le test HER2 terminé, le résultat est intégré aux informations utilisées par l'équipe soignante pour planifier les soins. Les étapes suivantes dépendent du résultat :
- Si le résultat est HER2-négatif (IHC 0 ou 1+), Le traitement ciblant HER2 n'est pas indiqué, et le plan de traitement se poursuit en fonction d'autres biomarqueurs (tels que PD-L1, le statut MMR et la claudine 18.2 dans l'estomac) et du stade du cancer.
- Si le résultat est équivoque pour HER2 (IHC 2+), L'hybridation in situ est réalisée pour déterminer si le gène HER2 est amplifié, et l'équipe soignante explique les prochaines étapes une fois cette confirmation effectuée.
- Si le résultat est HER2-positif, L'équipe d'oncologie discute du traitement ciblé HER2, généralement le trastuzumab associé à une chimiothérapie en première ligne (avec ajout de pembrolizumab dans les cas appropriés), et du T-DXd en deuxième ligne, en tenant compte du statut PD-L1, des traitements antérieurs et de l'état de santé général.
La prise en charge de ces cancers repose généralement sur une équipe multidisciplinaire pouvant comprendre un oncologue médical, un chirurgien, un radiothérapeute, un gastro-entérologue et un anatomopathologiste. L'oncologue médical est généralement responsable des décisions relatives au traitement systémique. Si un traitement ciblé anti-HER2 est instauré, les patients sont suivis afin d'évaluer la réponse au traitement et les effets secondaires. Des examens d'imagerie réguliers et des consultations de suivi permettent de suivre l'évolution de la maladie.
Questions à poser à votre médecin
- Mon cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne a-t-il été testé pour le gène HER2, et quel en a été le résultat ?
- Si mon résultat était IHC 2+ (équivoque), une hybridation in situ a-t-elle été prescrite pour confirmer ou exclure une amplification de HER2 ?
- Si ma tumeur est HER2-positive, suis-je candidate à un traitement par trastuzumab associé à une chimiothérapie ?
- Faut-il ajouter une immunothérapie par pembrolizumab à mon traitement, et comment mon résultat PD-L1 influence-t-il cette décision ?
- Si mon cancer progresse, le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) pourrait-il être une option pour moi ?
- Quels sont les effets secondaires à surveiller lors d'un traitement ciblant HER2, notamment les risques pulmonaires associés au T-DXd ?
- Mon résultat HER2 pourrait-il différer entre la tumeur d'origine et d'autres sites, et devrais-je subir un nouveau test ?
- Comment mes autres résultats de biomarqueurs, tels que PD-L1, le statut MMR et la claudine 18.2, s'articulent-ils avec mon résultat HER2 ?
- Si ma tumeur est HER2-négative, quelles options de traitement s'offrent à moi ?
- Mon résultat HER2 a-t-il des implications pour les membres de ma famille ?
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