Paragangliome et phéochromocytome héréditaires (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA)


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Le syndrome de paragangliome et de phéochromocytome héréditaire est une maladie génétique qui augmente le risque de développement de tumeurs à partir d'un groupe spécialisé de cellules nerveuses. Il est causé par une mutation de l'un des gènes codant pour l'enzyme succinate déshydrogénase (SDH). Ces gènes sont SDHB , SDHD , SDHC , SDHA et SDHAF2 , désignés collectivement sous le nom de gènes SDHx.

Ces deux tumeurs principales sont étroitement liées. Le phéochromocytome se développe dans la glande surrénale, au-dessus du rein. Le paragangliome est une tumeur du même type qui peut se développer ailleurs le long d'une chaîne de petites structures nerveuses s'étendant de la base du crâne jusqu'au bassin, en passant par le thorax et l'abdomen. On les désigne souvent collectivement par l'acronyme PPGL.

Trois aspects de cette maladie sont déterminants. Le gène impliqué est ici plus important que dans presque tous les autres syndromes de cancer héréditaire : il détermine la localisation des tumeurs, leur risque de propagation et, dans un cas, même l’origine de la mutation chez le parent concerné. La plupart de ces tumeurs ne sont pas cancéreuses , mais une minorité se propage, et cette minorité est liée à un seul gène. De plus, nombre de ces tumeurs libèrent des hormones , provoquant ainsi des symptômes et des risques sans lien avec la propagation.

Cet article s'adresse aux personnes porteuses d'une mutation du gène SDHx , qu'une tumeur ait été détectée ou non.

Quel est le rôle des gènes SDH ?

La succinate déshydrogénase est une enzyme mitochondriale, organite où les cellules produisent l'énergie. Elle remplit une double fonction : elle intervient dans le cycle chimique d'extraction de l'énergie des aliments et fait partie de la chaîne métabolique qui produit cette énergie.

L'enzyme est constituée de quatre sous-unités, chacune codée par un gène distinct, et d'un facteur d'assemblage. Si l'une d'entre elles est défaillante, l'enzyme entière se désintègre. Son précurseur chimique, le succinate, s'accumule alors à l'intérieur de la cellule et, à forte concentration, perturbe le mécanisme de détection de l'oxygène. La cellule se comporte comme si elle était privée d'oxygène, même en l'absence de celui-ci, et elle se développe en formant de nouveaux vaisseaux sanguins.

Il s'agit de la même voie finale qui dysfonctionne dans le syndrome de von Hippel-Lindau, par un chemin différent, ce qui explique pourquoi les deux affections partagent le phéochromocytome comme caractéristique.

Les gènes SDHx sont des gènes suppresseurs de tumeurs . Un individu porteur naît avec une copie fonctionnelle et une copie non fonctionnelle ; si la copie fonctionnelle est perdue dans une cellule sensible, cette cellule perd complètement l’enzyme. Comme l’enzyme entière devient inactive lorsqu’une sous-unité est manquante, une mutation dans n’importe lequel de ces gènes produit le même résultat détectable dans la tumeur, ce qui explique la coloration SDHB décrite ci-dessous.

Tumeurs associées à des modifications du gène SDH.

Paragangliome de la tête et du cou

Ces tumeurs se développent le long des nerfs du cou et à la base du crâne, le plus souvent au niveau de l'artère carotide, et constituent la tumeur caractéristique des syndromes SDHD et SDHC . Elles croissent lentement, métastasent rarement et ne sécrètent généralement pas d'hormones. Les symptômes sont liés à leur croissance locale : une grosseur indolore au cou, un enrouement, des difficultés à avaler, une perte auditive, des acouphènes ou des vertiges. Elles sont fréquemment multiples, notamment chez les porteurs du syndrome SDHD , chez qui la majorité des cas présentent plus d'une tumeur.

Paragangliome de l'abdomen, du thorax et du pelvis

Ces tumeurs se développent le long de la chaîne nerveuse longeant la colonne vertébrale et sont caractéristiques du SDHB . Contrairement aux tumeurs de la tête et du cou, elles libèrent généralement des hormones et présentent un risque de métastase plus élevé.

Phéochromocytome

Il s'agit du même type de tumeur, mais elle se développe dans la glande surrénale. Elle libère presque toujours des hormones, provoquant des épisodes d'hypertension artérielle, de violents maux de tête, de transpiration excessive, de palpitations, d'anxiété et de tremblements, souvent par crises. Ces pics hormonaux pouvant être dangereux lors d'une intervention chirurgicale ou d'une grossesse, un phéochromocytome non diagnostiqué représente un risque réel en soi, indépendamment de tout risque de propagation.

Cancer du rein

Le carcinome à cellules rénales par déficit en succinate déshydrogénase est un cancer du rein rare qui survient presque exclusivement chez les personnes porteuses d'une mutation du gène SDHx , le plus souvent SDHB . Il touche environ 5 à 14 % des porteurs et se manifeste généralement plus tôt que les cancers du rein sporadiques. Sa présence dans un compte rendu d'anatomopathologie justifie à elle seule la réalisation d'un test génétique.

Tumeur stromale gastro-intestinale

La tumeur stromale gastro-intestinale déficiente en SDH est une forme particulière de GIST qui se développe dans l'estomac, survient chez des personnes plus jeunes, est souvent multiple et présente un comportement différent de celui des GIST classiques. Elle ne répond pas à l'imatinib de la même manière que les GIST classiques. La plupart des cas sont liés à une mutation du gène SDHA , et la présence d'une GIST déficiente en SDH justifie la réalisation d'un test génétique, indépendamment des antécédents familiaux.

Tumeurs hypophysaires

Rares, les tumeurs hypophysaires surviennent néanmoins avec une fréquence légèrement accrue et sont reconnues comme faisant partie du spectre.

Comment le risque à vie est-il estimé et pourquoi les chiffres varient-ils ?

Le risque associé à cette maladie ne se résume pas à un seul chiffre. Il varie tellement d'un gène à l'autre qu'un chiffre donné pour les « porteurs de la mutation SDH » ne correspond à personne en particulier.

Comme pour tout syndrome héréditaire, les premières estimations provenaient de familles identifiées grâce à la présence de tumeurs chez plusieurs membres, et ces chiffres étaient élevés. À mesure que les tests se sont élargis et que des apparentés asymptomatiques ont été testés, les estimations ont considérablement diminué. Les études excluant la première personne diagnostiquée dans chaque famille offrent une image plus réaliste pour un cas dépisté par le biais de tests familiaux.

D'après ces chiffres, vers l'âge de 60 à 70 ans :

  • SDHB - Grossièrement 25% à 50% développer une tumeur. Les tumeurs se situent généralement dans l'abdomen, libèrent souvent des hormones et sont porteuses d'un Risque de propagation de 25 % à 30 %Ce gène présente une expression beaucoup plus élevée que tout autre gène de ce groupe. Il est à l'origine de la plupart des problèmes liés à cette affection.
  • SDHD - Grossièrement 43% à 79% développer une tumeur, la plus pénétrante du groupe. Cependant, les tumeurs se situent généralement dans la région de la tête et du cou, sont fréquemment multiples et présentent un risque de propagation inférieur à 5%Risque élevé de tumeur, faible risque de tumeur dangereuse.
  • SDHC - Pénétration plus faible, généralement tumeurs de la tête et du cou, faible risque de propagation.
  • SDHA - La pénétrance semble très faible, les estimations allant de moins de 2 % à environ 10 %. Ce gène est désormais fréquemment retrouvé dans de larges panels chez des personnes sans antécédents pertinents, et cette découverte suscite souvent plus d'inquiétude que ne le justifient les données.

Deux points importants s'imposent. Premièrement, un risque élevé de développer une tumeur et un risque élevé de tumeur maligne sont deux choses différentes , et les deux gènes les plus fréquents présentent des profils opposés : les porteurs du gène SDHD ont plus de risques de développer une tumeur, mais beaucoup moins de risques de métastases, tandis que les porteurs du gène SDHB sont dans la situation inverse. Deuxièmement, les taux de pénétrance augmentent avec l'intensité de l'imagerie, car les examens permettent de détecter de petites tumeurs qui seraient passées inaperçues auparavant. Une partie de l'augmentation apparente du risque au fil des ans reflète l'amélioration des scanners plutôt qu'une augmentation de la fréquence des maladies.

Qui devrait être testé?

Un test génétique est proposé lorsque :

  • Un paragangliome ou un phéochromocytome peut être diagnostiqué à tout âge. Environ 30 à 40 % de ces tumeurs sont héréditaires, soit l'une des proportions les plus élevées pour un type de tumeur donné. C'est pourquoi un dépistage est recommandé pour toutes les personnes diagnostiquées, quels que soient leurs antécédents familiaux ou leur âge.
  • Il existe plus d'une tumeur de ce type., ou une tumeur apparaît pendant l'enfance, ou une tumeur s'est propagée.
  • On diagnostique une tumeur stromale gastro-intestinale déficiente en SDH ou un carcinome à cellules rénales déficient en SDH.
  • Un parent est porteur d'un virus connu SDHx changer.

Les tests portent généralement sur tous les gènes SDHx , ainsi que sur d'autres gènes impliqués dans ces tumeurs, notamment VHL , RET , NF1 , MAX , TMEM127 et FH . Plusieurs affections héréditaires distinctes sont à l'origine du phéochromocytome, et un panel de tests permet de les différencier.

Comment se déroule le test

Le test germinal utilise un échantillon de sang ou de salive pour examiner l'ADN avec lequel une personne est née, grâce au séquençage de nouvelle génération et à une méthode permettant de détecter les grandes délétions.

Une étape préliminaire utile est possible après l'exérèse d'une tumeur. L'enzyme succinate déshydrogénase étant totalement inactive en cas de délétion d'une seule sous-unité, le marquage immunohistochimique de la protéine SDHB est absent dans les tumeurs dues à une mutation d' un gène SDHx . L'absence de marquage SDHB oriente donc fortement les recherches vers ce groupe d'affections et indique la piste à explorer, tandis que le maintien du marquage rend une cause SDHx peu probable. Ce test est réalisé sur la tumeur et ne remplace pas l'analyse génétique constitutionnelle, qui permet de déterminer le caractère héréditaire de la mutation.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

  • Variante pathogène ou probablement pathogène — Une modification connue, ou fortement suspectée, d'inactiver le gène. Ceci confirme le syndrome, et le rapport doit préciser le gène en cause.
  • Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais son effet est inconnu. pas un résultat positif. Il est pris en charge comme s'il était négatif, avec un suivi guidé par les antécédents personnels et familiaux, et ne constitue jamais un motif de chirurgie préventive ni de mise en place d'un suivi radiologique à vie. Les variantes de signification incertaine sont particulièrement fréquentes dans SDHB et SDHA, car les deux sont fréquemment inclus dans de vastes panels et de nombreuses modifications les concernant n'ont pas été caractérisées. Notre article sur variantes de signification incertaine explique ce résultat en détail.
  • Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence inoffensive, généralement non signalée.
  • Aucune variante identifiée — Aucun changement n'a été constaté dans les gènes testés.

Que signifie ce résultat ?

La présence d' une variante pathogène ou probablement pathogène confirme le syndrome. Le gène détermine la localisation probable des tumeurs, la fréquence de la surveillance nécessaire et le risque de propagation.

Un résultat négatif signifie deux choses différentes :

  • Vrai négatif — Une mutation spécifique est déjà connue dans votre famille, et vous avez été testé négatif pour cette mutation. Vous ne l'avez pas héritée, vous n'avez pas besoin de surveillance, et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous.
  • Négatif non informatif — Aucun changement n'a été identifié chez les membres de la famille. Étant donné qu'une proportion importante de ces tumeurs sont héréditaires et que tous les gènes responsables ne sont pas connus, un résultat négatif chez une personne atteinte d'un paragangliome à un jeune âge ou présentant plusieurs tumeurs ne permet pas d'exclure la possibilité d'une maladie, et une surveillance peut être proposée.

Modifications SDH germinales versus somatiques

Une altération de l'ADN germinal est présente dans le génome d'une personne dès sa naissance, existe dans chaque cellule et peut être transmise à ses enfants. C'est cela le syndrome.

Une modification somatique survient au sein d'une tumeur au cours de la vie, n'existe que dans les cellules tumorales et ne peut être héréditaire.

Des altérations somatiques du gène SDHx existent, mais sont rares. En pratique, la situation est inverse à celle de la plupart des gènes présentés dans cette section. Lorsqu'un paragangliome ou un phéochromocytome présente une perte de marquage SDHB, cette altération est généralement héréditaire et non limitée à la tumeur. C'est pourquoi ce marquage conduit directement à un test génétique constitutionnel plutôt qu'à être considéré comme une simple observation tumorale.

Héritage d'un seul parent

Les gènes SDHD et SDHAF2 se comportent d'une manière presque inédite dans le domaine du cancer héréditaire, ce qui engendre une véritable confusion au sein des familles.

Ces gènes sont soumis à l'empreinte génomique, ce qui signifie que la copie héritée de la mère est normalement inactive dans les tissus où se forment ces tumeurs. Une personne qui hérite de la mutation de son père ne possède que la copie paternelle active et la perd si celle-ci est endommagée ; elle est donc à risque. Une personne qui hérite de la même mutation de sa mère a très peu de chances de développer des tumeurs, car la copie à risque était déjà silencieuse.

Il en résulte trois conséquences :

  • Une femme portant un SDHD Il est peu probable que Change développe elle-même des tumeurs si elle les a héritées de sa mère.. Toutefois, chacun ses enfants ont encore 50 % de chances d'en hériter.et ses fils et filles qui le recevront le transmettront avec le risque encouru.
  • Cette maladie peut sembler sauter des générations entières, ce qui a historiquement conduit les familles à conclure, à tort, qu'elle avait disparu.
  • Les recommandations de surveillance pour un porteur dépendent du parent dont provient la mutation ; déterminer cela fait donc partie de l'évaluation génétique.

Les autres gènes SDHx , y compris SDHB , ne se comportent pas de cette manière et sont hérités selon le modèle autosomique dominant ordinaire de l'un ou l'autre parent.

Surveillance et gestion

La surveillance de cette affection est à vie et associe des analyses de sang ou d'urine à une imagerie corporelle complète. Son objectif diffère de celui de la plupart des dépistages du cancer : il s'agit de rechercher des tumeurs généralement bénignes mais potentiellement nocives par libération d'hormones ou croissance locale, et, dans le cas du SDHB, les rares cas de métastases.

En quoi consiste la surveillance ?

  • Analyses de sang ou d'urine pour détecter les hormones libérées par ces tumeurs — Chez l'adulte, on mesure annuellement le taux de métanéphrines. Ce test permet de détecter les tumeurs sécrétant des hormones, mais les paragangliomes de la tête et du cou, souvent stériles, ne sont pas détectés.
  • IRM du corps entier, de la base du crâne au bassin — Tous les deux ou trois ans, un examen IRM est réalisé afin de détecter les tumeurs que les analyses sanguines ne peuvent pas repérer. Cet examen est privilégié au scanner car les patients sont examinés régulièrement tout au long de leur vie.
  • Quand commencer — Environ 6 à 10 ans pour SDHB chez les porteurs sains, chez qui les tumeurs apparaissent le plus tôt et présentent le risque le plus élevé, et autour de l'âge de 10 à 15 ans pour SDHA, SDHC et SDHDLes analyses biochimiques sont généralement effectuées tous les deux ans pendant l'enfance et annuellement à l'âge adulte.

La surveillance médicale représente un véritable fardeau dès l'enfance, et les examens révèlent fréquemment de petites anomalies nécessitant un suivi, mais qui s'avèrent souvent bénignes. En revanche, les tumeurs détectées avant l'apparition des symptômes sont considérablement plus faciles à traiter, et pour les porteurs du gène SDHB, le dépistage précoce constitue la principale protection contre une tumeur déjà disséminée.

Traitement

La chirurgie est le traitement principal. Dans le cas d'un phéochromocytome, elle consiste à retirer la glande surrénale. Le chirurgien s'efforce d'en préserver une partie autant que possible, car ces tumeurs peuvent affecter les deux glandes et l'ablation des deux implique un traitement hormonal substitutif à vie. Avant toute intervention sur une tumeur sécrétant des hormones, un traitement médicamenteux est administré pendant une à deux semaines afin de bloquer l'action des hormones et de prévenir une dangereuse augmentation de la pression artérielle pendant l'opération. Cette préparation est essentielle et explique pourquoi ces interventions sont pratiquées dans des centres spécialisés.

Les paragangliomes de la tête et du cou sont situés à proximité des nerfs contrôlant la voix, la déglutition et les mouvements des épaules ; leur ablation comporte donc un risque réel de lésions permanentes. Comme ils évoluent lentement et se propagent rarement, la surveillance est souvent préférable, notamment chez les personnes âgées ou lorsque la tumeur est située dans une zone difficile d'accès. La radiothérapie ciblée est une alternative pour les tumeurs en croissance mais difficiles à retirer.

En cas de métastases tumorales, les options de traitement comprennent une radiothérapie ciblée, des thérapies ciblées et la chimiothérapie. Des essais cliniques sont en cours ; votre équipe soignante pourra vous indiquer si vous êtes éligible.

Tester les membres de la famille

Hormis SDHD et SDHAF2 , ces gènes se transmettent selon un mode autosomique dominant. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'un porteur a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation. Pour SDHD et SDHAF2 , le mode de transmission est identique, mais l'activation du risque tumoral dépend du parent porteur de la mutation, comme décrit précédemment.

Une fois qu'un changement spécifique est identifié, les membres de la famille sont testés pour ce changement précis grâce à un dépistage en cascade.

Les enfants sont testés durant leur enfance plutôt qu'à l'âge adulte car la surveillance commence tôt. Pour les familles concernées par le SDHB , les examens d'imagerie et les analyses sanguines débutent entre 6 et 10 ans ; les tests sont donc généralement proposés en maternelle ou en début de scolarité. Un enfant dont le test est négatif est exempté de tout examen. Pour les autres gènes, les tests sont généralement proposés quelques années plus tard, ce qui correspond au début plus tardif de la surveillance.

Les personnes porteuses du gène et souhaitant fonder une famille se demandent parfois s'il est possible d'éviter cette modification génétique chez leurs enfants. Le diagnostic génétique préimplantatoire, qui consiste à tester les embryons issus d'une fécondation in vitro avant leur transfert, et le diagnostic prénatal sont disponibles dans de nombreux centres. Un service de génétique et un spécialiste de la fertilité peuvent vous accompagner dans l'étude de ces options.

Prochaines étapes

Chez une personne récemment diagnostiquée d'un paragangliome ou d'un phéochromocytome , un test génétique est rapidement mis en place, car le résultat détermine la surveillance du reste de l'organisme et la nécessité éventuelle de tests chez les membres de la famille. Lorsque la tumeur produit des hormones, une préparation médicale préopératoire est effectuée en premier lieu.

Pour un porteur identifié par des tests familiaux , le travail consiste à établir un programme de surveillance adapté au gène et à l'âge auquel il se manifeste, et à organiser des tests en cascade pour les membres de la famille.

L'endocrinologie coordonne généralement la prise en charge avec la chirurgie, la radiologie et la génétique. Ces tumeurs étant relativement rares, l'expérience est primordiale, notamment pour la préparation hormonale préopératoire et les interventions chirurgicales de la tête et du cou ; il est donc préférable d'orienter le patient vers un centre spécialisé dans leur prise en charge.

Vivre avec ce diagnostic implique des décennies d'examens, souvent dès l'enfance, et fréquemment en présence de tumeurs surveillées plutôt qu'opérées. Des centres spécialisés proposent un soutien psychologique, et des associations de patients pour le paragangliome et le phéochromocytome permettent aux familles confrontées à cette même longue épreuve de se soutenir mutuellement.

Questions à poser à votre médecin

  • Laquelle SDHx Un gène est impliqué, et qu'est-ce que cela signifie quant à l'endroit où les tumeurs sont susceptibles d'apparaître ?
  • Compte tenu de mon gène, quel est mon risque estimé de développer une tumeur, et un risque de propagation de cette tumeur ?
  • Si ma monnaie est en SDHDL’ai-je hérité de mon père ou de ma mère, et comment cela affecte-t-il mon risque ?
  • Ma tumeur présentait-elle une perte de coloration SDHB ?
  • De quel type de surveillance ai-je besoin, et à quel âge doit-elle commencer ?
  • Compte tenu du nombre d'examens que je devrai passer, utiliserai-je l'IRM plutôt que le scanner ?
  • Est-ce que certaines de mes tumeurs produisent des hormones, et mes taux ont-ils été vérifiés ?
  • Si je dois subir une intervention chirurgicale, aurai-je des médicaments au préalable pour bloquer les effets hormonaux ?
  • Dans mon cas, la surveillance d'une tumeur est-elle une option raisonnable plutôt que son ablation ?
  • Devrais-je consulter dans un centre qui prend en charge régulièrement ce type de tumeurs ?
  • Lesquels de mes proches devraient être testés, et à quel âge mes enfants devraient-ils l'être ?
  • Quelles sont les options de reproduction disponibles si je veux éviter de transmettre cette maladie ?
  • Existe-t-il un soutien psychologique ou une association de patients pour ma famille ?

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