par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
29 mars
Si votre rapport d'anatomopathologie ou vos dossiers de traitement mentionnent déficit de recombinaison homologue, HRDCela fait référence au résultat d'un test mesurant si les cellules de votre tumeur peuvent réparer un type particulier de dommages à l'ADN. cancer de l'ovaireLe test HRD est devenu un élément important de la planification du traitement, car les tumeurs incapables de ce type de réparation répondent généralement mieux à certains médicaments, notamment les inhibiteurs de PARP et la chimiothérapie à base de platine. Le test HRD est étroitement lié au test BRCA, mais il concerne un plus grand nombre de patients susceptibles de bénéficier de ces traitements. Cet article explique la relation entre les deux tests et la signification pratique d'un résultat HRD.
Ce que le test recherche
Pour comprendre la réparation des dommages à l'ADN (HRD), il est utile de comprendre d'abord le processus de réparation auquel elle fait référence. À l'intérieur de chaque cellule, l'ADN est constamment endommagé et réparé. L'un des types de dommages les plus graves est la cassure double brin, c'est-à-dire une rupture complète des deux brins de la double hélice d'ADN. Le principal mécanisme de réparation de ce type de dommage par les cellules est appelé réparation des dommages à l'ADN. recombinaison homologue, qui utilise une copie intacte de la région endommagée comme modèle pour guider une réparation précise.
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont essentielles à la recombinaison homologue. Lorsque l'un ou l'autre de ces gènes est mutéDans ce cas, le processus de réparation échoue. Cependant, BRCA1 et BRCA2 ne sont pas les seuls gènes impliqués : d’autres gènes de la même voie (notamment PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 et d’autres) jouent également un rôle important. Une mutation dans l’un de ces gènes peut perturber la recombinaison homologue et entraîner le même type d’échec de réparation.
Quelle que soit la cause sous-jacente, lorsque la recombinaison homologue échoue de façon répétée au cours de la vie d'une tumeur, elle laisse une empreinte caractéristique dans l'ADN tumoral : une sorte de cicatrice moléculaire. Le test HRD recherche cette cicatrice. Plutôt que de rechercher des mutations génétiques spécifiques, il analyse l'ensemble des lésions de l'ADN dans le génome tumoral. Il s'agit de déterminer si cette tumeur présente les caractéristiques d'une cellule incapable de réparer son ADN par recombinaison homologue.
C’est là la principale différence entre les tests BRCA et les tests HRD. Les tests BRCA recherchent une cause spécifique de défaillance de la réparation. Les tests HRD, quant à eux, mesurent la conséquence – les dommages génomiques cumulés résultant d’années de réparation défaillante – qui peuvent être présents quelle que soit la cause sous-jacente : une mutation BRCA, une mutation d’un autre gène de réparation ou un autre mécanisme perturbant la même voie de réparation.
Pourquoi ce test est-il effectué ?
Le test HRD dans le cancer de l'ovaire est réalisé pour identifier les patientes susceptibles de bénéficier des inhibiteurs de PARP — une classe de thérapies ciblées orales qui fonctionnent en exploitant le défaut de réparation de l'ADN que représente le HRD.
Les inhibiteurs de PARP bloquent une enzyme appelée PARP, que les cellules utilisent comme mécanisme de secours pour réparer les lésions de l'ADN lorsque la recombinaison homologue est indisponible. Dans une cellule normale, le blocage de PARP est gérable : la cellule peut alors recourir à la recombinaison homologue. Mais dans une cellule tumorale déjà déficiente en recombinaison homologue, le blocage de PARP supprime la dernière option de réparation fonctionnelle, entraînant une accumulation de lésions de l'ADN létales. Ce mécanisme, où deux défauts individuellement viables se combinent pour provoquer la mort cellulaire, est appelé létalité synthétique.
On sait déjà que tous les patients présentant une mutation BRCA dans leur tumeur souffrent d'une altération de la recombinaison homologue, et les tumeurs mutées BRCA sont clairement éligibles aux inhibiteurs de PARP. Le test HRD étend l'évaluation de l'éligibilité aux patients dont les tumeurs présentent le même profil de dommages génomiques – la même cicatrice moléculaire – mais qui ne portent pas de mutation BRCA. Ces patients sont parfois décrits comme ayant des tumeurs BRCA de type sauvage mais HRD-positives, et les données des essais cliniques montrent que nombre d'entre eux bénéficient également d'un avantage significatif d'un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP après une chimiothérapie à base de platine.
Le test HRD est également pertinent car les tumeurs HRD-positives, qu'elles soient mutées BRCA ou non, sont généralement plus sensibles à la chimiothérapie à base de platine. Les médicaments à base de platine agissent en provoquant des lésions de l'ADN par pontage homologue, lésions que la recombinaison homologue est particulièrement apte à réparer. Les tumeurs incapables de réaliser cette réparation sont plus susceptibles d'être détruites par ces médicaments, ce qui explique pourquoi les cancers de l'ovaire porteurs de mutations BRCA et HRD-positifs ont historiquement mieux répondu à la chimiothérapie de première ligne standard que les tumeurs HRD-négatives.
Qui devrait être testé
Le test HRD est recommandé pour les patients atteints de cancer de l'ovaire — en particulier les carcinomes séreux de haut grade — pour lesquels un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP est envisagé après une chimiothérapie de première ligne à base de platine est recommandé. Dans la plupart des algorithmes cliniques, le test HRD est réalisé en même temps ou après le test BRCA, et les résultats sont pris en compte conjointement pour déterminer l'éligibilité au traitement par inhibiteur de PARP.
En pratique, les patientes dont les tumeurs présentent une mutation BRCA sont déjà connues pour être HRD-positives (par définition, puisque les mutations BRCA perturbent la recombinaison homologue). Par conséquent, le test HRD supplémentaire n'apporte que plus d'intérêt aux patientes dont les tumeurs sont BRCA-négatives. Le test HRD permet d'identifier le sous-groupe de patientes BRCA-négatives — estimé à environ 20 à 30 % supplémentaires de toutes les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade, en plus de celles porteuses de mutations BRCA — dont les tumeurs restent HRD-positives et pourraient bénéficier des inhibiteurs de PARP.
L'accès au test HRD varie selon le pays, le centre de traitement et l'inhibiteur de PARP envisagé. Certaines autorisations d'utilisation d'inhibiteurs de PARP exigent un résultat HRD positif pour les patientes BRCA-négatives ; d'autres sont approuvées quel que soit le statut HRD. Votre oncologue vous indiquera si un test HRD est indiqué dans votre cas et s'il est disponible dans le cadre de votre parcours de soins.
Comment se déroule le test
Le test HRD est réalisé sur du tissu tumoral — généralement le spécimen chirurgical prélevé lors de l'opération initiale de stadification et de réduction de la masse tumorale, ou un tissu biopsie obtenu avant l'intervention chirurgicale. Une partie de l'échantillon tumoral est utilisée pour extraire l'ADN, qui est ensuite analysé à l'aide de séquençage de nouvelle générationCette technologie analyse de larges portions du génome de la tumeur afin de détecter des schémas de dommages à l'ADN.
Contrairement au test BRCA, qui recherche des mutations spécifiques à des endroits précis de deux gènes, le test HRD analyse les profils d'altérations sur l'ensemble du génome. Le laboratoire recherche trois principaux types de modifications génomiques à grande échelle qui s'accumulent lorsque la recombinaison homologue échoue de manière répétée :
- Perte d'hétérozygotie (LOH). Régions du génome où une copie d'un segment chromosomique a été perdue. Une perte d'hétérozygotie (LOH) généralisée est caractéristique d'un échec de la réparation par recombinaison homologue.
- Déséquilibre allélique télomérique (TAI). Déséquilibres entre les copies de chromosomes qui s'étendent jusqu'aux extrémités (télomères) des chromosomes — un autre schéma associé à une réparation défectueuse.
- Transitions d'état à grande échelle (LST). Frontières entre les régions de gain et de perte chromosomiques qui s'étendent sur de grandes distances — une troisième cicatrice génomique associée à la HRD.
Ces trois mesures sont combinées en un seul nombre appelé un score d'instabilité génomique (GIS) ou, selon la plateforme de test, un score de cicatrice génomique. Un score plus élevé indique des dommages génomiques plus importants, du type associé à un échec de recombinaison homologue.
Les tests HRD commerciaux les plus utilisés sont le test Myriad myChoice CDx et le test FoundationOne CDx de Foundation Medicine. Cependant, d'autres plateformes sont disponibles et utilisées dans différents centres. Du fait des différences de méthodes et de systèmes de notation entre les tests, les résultats HRD ne sont pas toujours directement comparables d'une plateforme à l'autre.
Comment les résultats sont-ils communiqués ?
Les résultats de l'HRD sont rapportés de deux manières principales, selon la plateforme utilisée et le contexte clinique.
HRD positif / HRD négatif
La plupart des rapports proposent une classification binaire : HRD-positif ou HRD-négatif. Cette classification repose sur le fait que le score d’instabilité génomique (GIS) atteigne ou dépasse un seuil prédéfini. Pour le test Myriad myChoice CDx — la plateforme la plus étudiée —, le seuil utilisé dans les essais cliniques est un GIS de 42 ou plus, considéré comme HRD-positif. Les scores inférieurs à ce seuil sont considérés comme HRD-négatifs.
Une tumeur est également classée HRD-positive si elle porte une mutation BRCA, indépendamment du score GIS. Cela signifie que la classification HRD finale tient compte à la fois du score de cicatrice génomique et du résultat BRCA.
Score d'instabilité génomique (GIS)
De nombreux rapports incluent le score GIS numérique en plus de la classification binaire positive/négative. Sur la plateforme Myriad, le score GIS peut varier de 0 à 100. Un score de 42 ou plus est considéré comme positif pour la HRD dans le contexte des autorisations actuelles d'inhibiteurs de PARP. Toutefois, le score lui-même fournit des informations supplémentaires : un score de 80, par exemple, représente un degré de dommage génomique plus élevé qu'un score de 45, même si les deux sont classés comme positifs pour la HRD.
Statut BRCA dans le rapport HRD
De nombreuses plateformes de tests HRD analysent simultanément les gènes BRCA1 et BRCA2 et indiquent le statut BRCA en plus du score GIS. Ainsi, un seul test tumoral peut fournir les résultats BRCA et HRD. Le rapport classe généralement la tumeur dans l'une des catégories suivantes :
- Porteur d'une mutation BRCA et d'un gène HRD positif. Une mutation BRCA est présente et le score GIS est égal ou supérieur au seuil. Ce groupe présente les preuves les plus solides d'un bénéfice des inhibiteurs de PARP.
- BRCA de type sauvage et HRD positif. Aucune mutation BRCA n'est détectée, mais le score GIS est égal ou supérieur au seuil, indiquant que la tumeur présente des séquelles génomiques d'un défaut de recombinaison homologue par un autre mécanisme. Ce groupe présente des preuves significatives d'un bénéfice des inhibiteurs de PARP, bien que l'ampleur de ce bénéfice soit légèrement inférieure à celle observée chez les patients porteurs d'une mutation BRCA.
- BRCA de type sauvage et HRD négatif. Absence de mutation BRCA et score GIS inférieur au seuil. Ce groupe est moins susceptible de bénéficier des inhibiteurs de PARP, bien que les recherches en cours permettent de préciser ce constat.
Que signifie ce résultat ?
HRD positif
Un résultat HRD positif signifie que votre tumeur présente des signes génomiques d'un défaut de recombinaison homologue, soit en raison d'une mutation BRCA, soit d'une mutation d'un autre gène de la voie de réparation, soit d'un autre mécanisme produisant le même type de lésions de l'ADN. Ce résultat a deux implications principales.
Ce diagnostic permet d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP après une chimiothérapie de première ligne à base de platine. Les données cliniques sont particulièrement probantes chez les patients porteurs de mutations BRCA, mais ceux présentant des tumeurs HRD-positives de type sauvage BRCA en bénéficient également. Dans l'étude PAOLA-1, les patients atteints de tumeurs HRD-positives – avec ou sans mutation BRCA – ayant reçu l'olaparib associé au bevacizumab en traitement d'entretien ont présenté une survie médiane sans progression d'environ 37 mois, contre environ 17 mois dans le groupe HRD-positif traité par bevacizumab seul. L'étude PRIMA a également démontré que le niraparib en traitement d'entretien améliorait la survie sans progression chez les patients HRD-positifs, y compris ceux sans mutation BRCA.
Deuxièmement, un résultat HRD positif vous assure que votre tumeur est susceptible d'être sensible à la chimiothérapie à base de platine — ce qui signifie que le carboplatine et le paclitaxel, le traitement standard de première ligne, devraient être efficaces.
Un résultat positif au test HRD ne garantit pas l'accès à un inhibiteur de PARP ; l'éligibilité dépend d'autres facteurs cliniques, notamment votre réponse à la chimiothérapie, votre état de santé général et les autorisations réglementaires locales. Votre oncologue vous expliquera les implications de ce résultat pour votre plan de traitement.
HRD négatif
Un résultat HRD négatif signifie que le profil génomique de la tumeur ne présente pas le schéma de dommages associé à un défaut de recombinaison homologue et qu'aucune mutation BRCA n'a été détectée. Ce groupe de tumeurs est moins susceptible de bénéficier d'un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP, et dans certains pays, les inhibiteurs de PARP ne sont pas approuvés pour les patients HRD négatifs.
Il est important de comprendre ce que signifie un résultat HRD négatif. Cela ne signifie pas que la tumeur est incurable : la grande majorité des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, y compris celles présentant des tumeurs HRD négatives, répondent à la chimiothérapie à base de platine. Cela ne signifie pas non plus que toutes les options de thérapie ciblée sont exclues. Enfin, ce résultat n’est pas définitif : les tumeurs peuvent acquérir de nouvelles mutations au fil du temps, et les tests effectués lors d’une récidive peuvent donner des résultats différents.
La recherche sur les traitements du cancer de l'ovaire HRD-négatif est active. Des essais cliniques explorant des stratégies thérapeutiques alternatives pour ce groupe de patientes sont en cours, et votre oncologue sera informé des options qui pourraient convenir à votre situation.
Limites des tests de développement des ressources humaines
Le test HRD est une mesure imparfaite. La cicatrice génomique qu'il détecte reflète l'historique des défaillances de réparation au sein de la tumeur ; or, cette cicatrice peut persister même après la correction partielle du déficit de réparation sous-jacent, par exemple par une mutation secondaire restaurant la fonction de BRCA. Certaines tumeurs classées HRD-positives peuvent donc avoir partiellement récupéré leur capacité de réparation et répondre moins bien que prévu aux inhibiteurs de PARP. Inversement, certaines tumeurs classées HRD-négatives peuvent encore présenter un certain degré de dysfonctionnement de la réparation non détecté par les tests actuels.
Les différentes plateformes de test utilisent des méthodes et des seuils différents, et les résultats ne sont pas toujours équivalents d'une plateforme à l'autre. Si vous avez effectué un test HRD sur deux plateformes différentes et obtenu des résultats différents, il est important d'en discuter explicitement avec votre oncologue.
Prochaines étapes
Si votre tumeur présente une déficience de recombinaison homologue (HRD-positive) – que ce soit en raison d'une mutation BRCA ou d'un score d'instabilité génomique élevé – votre oncologue discutera avec vous d'un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP après la fin de votre chimiothérapie de première ligne à base de platine, à condition que celle-ci ait induit une réponse. L'inhibiteur de PARP spécifique recommandé, et son éventuelle association à un autre agent comme le bevacizumab, dépendront de votre situation clinique et des autorisations locales.
Si votre tumeur est HRD-négative, votre oncologue discutera avec vous des options de traitement d'entretien adaptées à ce groupe de patients. Le bévacizumab, une thérapie ciblée qui bloque la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins dont les tumeurs ont besoin, est approuvé comme traitement d'entretien après une chimiothérapie de première ligne, quel que soit le statut HRD, dans certains cas, et pourrait vous convenir.
Si votre résultat HRD a été obtenu à partir d'un tissu tumoral et qu'une mutation BRCA a été identifiée, il convient de déterminer si cette mutation est germinale (héréditaire) ou somatique (acquise par la tumeur) par un test génétique germinal sur sang ou salive, si cela n'a pas déjà été fait. Une consultation avec un conseiller en génétique suivra généralement. Cette étape est expliquée plus en détail dans l'article sur les gènes BRCA dont le lien est fourni ci-dessous.
Si le test HRD n'a pas encore été effectué et que vous vous apprêtez à prendre une décision concernant un traitement d'entretien, il est judicieux de demander à votre oncologue si le test est toujours possible et si le résultat pourrait influencer vos options.
Questions à poser à votre médecin
- Un test HRD a-t-il été effectué sur ma tumeur ? Si non, est-il encore possible de le faire ?
- Quelle plateforme a été utilisée pour mon test HRD, et quel était mon score d'instabilité génomique, et pas seulement la classification positive ou négative ?
- Suis-je éligible à un traitement d'entretien par inhibiteur de PARP compte tenu de mes résultats combinés concernant le HRD et le BRCA ?
- Quel inhibiteur de PARP recommandez-vous, et doit-il être associé au bevacizumab ?
- Si mon résultat est HRD négatif, quelles options de traitement d'entretien sont disponibles pour moi ?
- Si une mutation BRCA a été détectée lors de mon test HRD, a-t-on confirmé si cette mutation est germinale ou somatique ?
- Existe-t-il des essais cliniques dont je devrais avoir connaissance compte tenu de mon résultat HRD ?
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