Mutations du gène KIT dans le mélanome


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Le mélanome est un type de cancer qui se développe à partir des mélanocytes, les cellules responsables de la pigmentation de la peau. On trouve également des mélanocytes dans d'autres parties du corps, notamment la muqueuse buccale, nasale et les régions génitale et anale, et un mélanome peut se développer dans n'importe laquelle de ces zones. Le test KIT est un test de biomarqueurs réalisé sur certains mélanomes afin de rechercher une altération (mutation) du gène KIT . Un « biomarqueur » est une caractéristique mesurable du cancer, telle qu'une modification génétique, qui fournit aux médecins des informations qu'ils ne peuvent obtenir par la seule observation des cellules au microscope. Lorsqu'un mélanome présente une mutation spécifique du gène KIT , il peut répondre à un groupe de médicaments ciblés appelés inhibiteurs de KIT.

Cet article vous aidera à comprendre la signification d'un résultat KIT dans un compte rendu d'anatomopathologie d'un mélanome, l'utilité de ce test, son déroulement et comment le résultat peut orienter les décisions thérapeutiques. Les mutations du gène KIT sont rares dans le mélanome en général, mais elles sont concentrées dans certains sous-types ; ce test est donc particulièrement utile pour certains patients. La présence d'une mutation KIT ne modifie pas le type de cancer dont vous souffrez et il ne s'agit pas d'une mutation héréditaire. C'est une mutation survenue au sein même de la tumeur, et son principal intérêt réside dans le fait qu'elle peut ouvrir la voie à une option de traitement spécifique.

Qu'est-ce que KIT ?

KIT est un gène qui donne aux cellules les instructions nécessaires à la production d'une protéine, également appelée KIT (ou CD117), située à la surface cellulaire et qui contribue à réguler la croissance et la division cellulaires. On peut se représenter la protéine KIT comme une antenne qui reçoit les signaux de croissance et de division provenant de l'extérieur de la cellule et les transmet à l'intérieur de celle-ci. Normalement, cette antenne n'émet son signal que lorsqu'elle reçoit le message approprié, puis se désactive.

Une mutation du gène KIT peut modifier la conformation de la protéine KIT, la maintenant constamment activée et déclenchant un signal de croissance et de division incessant, même en dehors des périodes normales. Ce mécanisme est à l'origine de la croissance anarchique caractéristique du cancer. Ce même gène joue un rôle important dans d'autres tumeurs, notamment les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui affectent l'estomac et l'intestin et pour lesquelles l'efficacité des inhibiteurs de KIT a été démontrée en premier. Dans le mélanome, seule une minorité de tumeurs présente une mutation du gène KIT , mais lorsqu'elle est présente, elle peut constituer la clé d'une option thérapeutique ciblée.

Pourquoi effectue-t-on le test KIT dans le cas du mélanome ?

Le test KIT est réalisé dans le mélanome car une mutation du gène KIT peut prédire la probabilité de réponse du cancer à une classe de thérapies ciblées appelées inhibiteurs de KIT. Ces médicaments sont conçus pour bloquer la protéine KIT hyperactive et inhiber le signal de croissance et de division cellulaire constant induit par la mutation. Comme ces traitements ne sont efficaces qu'en présence d'une mutation KIT sensible , le test permet de déterminer leur pertinence.

Les mutations du gène KIT sont présentes dans moins de 5 % des mélanomes, ce qui rend le test KIT inutile pour tous les mélanomes. En revanche, cette mutation est plus fréquente dans certains sous-types de mélanomes non liés à une exposition solaire classique. Il s'agit notamment du mélanome acral, qui se développe sur la paume des mains, la plante des pieds ou sous les ongles ; du mélanome muqueux, qui se développe sur les muqueuses internes humides, comme la bouche, le nez et les régions génitale et anale ; et du mélanome qui apparaît sur une peau présentant des lésions solaires chroniques et prolongées. C'est pourquoi le test KIT est généralement réalisé lorsqu'un mélanome appartient à l'un de ces sous-types, en particulier lorsque la maladie s'est propagée et qu'un traitement ciblé est envisagé. Il est généralement inutile pour les types courants de mélanomes qui se développent sur une peau exposée au soleil de façon intermittente, car les mutations du gène KIT y sont très rares.

Comment le test KIT est-il réalisé dans le cas du mélanome ?

Le test KIT dans le mélanome recherche une mutation du gène KIT , ce qui peut prédire la réponse à un traitement par inhibiteur de KIT. Ce test est réalisé sur un échantillon de mélanome déjà prélevé, ne nécessitant généralement pas d'intervention supplémentaire. Le même tissu prélevé lors de la biopsie ou de l'opération, conservé sous forme de bloc de paraffine, est utilisé. Deux types de tests peuvent être effectués.

  • Séquençage génétique (PCR ou séquençage de nouvelle génération) — Il s'agit du principal test de dépistage du gène KIT dans le mélanome. Il analyse le code génétique de la cellule. KIT gène directement pour trouver une mutation et, surtout, pour identifier précisément quelle mutation est présente. Séquençage de nouvelle génération lit plusieurs gènes à la fois et est souvent utilisé pour vérifier KIT, FRÈREet d'autres gènes pertinents du même échantillon. Connaître la mutation spécifique est important car seules certaines mutations peuvent se produire. KIT Les mutations répondent bien aux inhibiteurs de KIT.
  • Immunohistochimie pour la protéine KIT (CD117) — Cette méthode utilise un anticorps pour colorer le Protéine KIT (CD117) L'examen histologique d'une fine coupe de tumeur déposée sur une lame de verre révèle la présence de la protéine, mais n'identifie pas de mutation. De plus, la quantité de protéine ne permet pas de prédire avec certitude l'efficacité d'un médicament. C'est pourquoi, en cas de coloration protéique positive, un séquençage génique est généralement réalisé afin de déterminer la présence d'une mutation traitable.

Comment les résultats du test KIT sont-ils rapportés dans le mélanome ?

Les résultats de l'analyse KIT dans le mélanome indiquent si une mutation a été détectée dans le gène KIT , ce qui peut prédire la réponse à un traitement par inhibiteur de KIT. Votre rapport décrira le résultat de l'une des manières suivantes.

  • Mutation KIT détectée (positive) — Une mutation a été découverte dans le KIT Le rapport mentionnera généralement la mutation spécifique, telle que L576P ou K642E. La mutation exacte est importante car certaines KIT Certaines mutations répondent bien aux inhibiteurs de KIT, tandis que d'autres y répondent mal, voire pas du tout. Le rapport peut également préciser la partie du gène (l'exon) où se situe la mutation.
  • Aucune mutation du gène KIT détectée (type sauvage ou négatif) — Aucune mutation n'a été trouvée dans les parties de KIT Le gène testé pourrait être qualifié de « type sauvage » dans le rapport, ce qui signifie simplement la forme normale, non mutée, du gène. Ce résultat indique que les inhibiteurs de KIT ont peu de chances d'être efficaces et que l'équipe soignante se concentrera sur d'autres options.
  • Amplification KIT — Certains rapports décrivent des copies supplémentaires de KIT Il s'agit d'une amplification du gène lui-même, et non d'une mutation. L'amplification est un phénomène distinct de la mutation et, prise isolément, elle est un indicateur moins fiable de la réponse aux inhibiteurs de KIT qu'une mutation activatrice spécifique.
  • CD117 (protéine KIT) positif par immunohistochimie — Lorsque le résultat provient d'une coloration à base d'anticorps, le rapport indique si les cellules tumorales expriment la protéine KIT. La coloration protéique ne permettant pas d'identifier une mutation traitable, ce résultat est généralement interprété conjointement avec le séquençage génique et non isolément.

Que signifie un résultat KIT pour le traitement du mélanome ?

Le résultat du test KIT dans le mélanome indique à l'équipe soignante si le cancer présente une mutation du gène KIT susceptible de répondre à des thérapies ciblées appelées inhibiteurs de KIT. Cette information est particulièrement pertinente lorsque le mélanome s'est propagé aux ganglions lymphatiques voisins ou à des organes distants ( métastases ), car c'est dans ce contexte que ces médicaments sont utilisés. Le rapport d'anatomopathologie ne prescrit pas de traitement ; le résultat du test KIT est l'un des éléments que l'équipe prend en compte, parmi d'autres, pour discuter des options thérapeutiques avec le patient.

En présence d'une mutation du gène KIT sensible au traitement, un inhibiteur de KIT peut être envisagé. Ces médicaments, administrés par voie orale, agissent en bloquant la protéine KIT hyperactive. L'inhibiteur de KIT le plus fréquemment utilisé dans le mélanome est l'imatinib ; d'autres médicaments apparentés, comme le nilotinib, peuvent également être envisagés. Il est important de noter que toutes les mutations du gène KIT ne répondent pas de la même manière au traitement ; certaines mutations (par exemple, celles situées dans l'exon 11 ou l'exon 13) ont tendance à mieux répondre que d'autres. C'est pourquoi le rapport identifie la mutation spécifique plutôt que de simplement indiquer que le gène KIT est muté.

En l'absence de mutation du gène KIT , les inhibiteurs de KIT sont généralement inefficaces, et l'équipe se concentrera alors sur d'autres options systémiques. Pour la plupart des mélanomes, les deux principales voies de traitement sont l'immunothérapie, qui stimule le système immunitaire pour qu'il attaque le cancer, et, pour les tumeurs présentant une mutation du gène BRAF , les thérapies ciblées anti-BRAF. Les mélanomes porteurs d'une mutation du gène KIT restent également candidats à l'immunothérapie, et l'équipe d'oncologie médicale détermine la séquence de ces options en fonction du tableau clinique complet. Le statut BRAF du mélanome, ainsi que l'expression de PD-L1 et la charge mutationnelle tumorale, sont décrits dans des articles distincts.

Une mutation du gène KIT est-elle héréditaire ?

La mutation du gène KIT présente dans le mélanome n'est pas héréditaire et ne se transmet pas à la descendance. Il s'agit d'une mutation somatique, c'est-à-dire qu'elle s'est développée au sein des cellules du mélanome au cours de la vie d'une personne, et non qu'elle est présente dans les gènes avec lesquels elle naît. Comme cette mutation est présente uniquement dans la tumeur et non dans les autres cellules de l'organisme, elle n'apparaît pas lors d'un test de dépistage des prédispositions au cancer et n'a aucune incidence sur les membres de la famille. La présence d'une mutation du gène KIT dans un rapport d'anatomopathologie d'un mélanome sert uniquement à orienter le traitement du cancer déjà installé.

Que se passe-t-il après les tests KIT ?

Une fois le test KIT réalisé sur le mélanome, le résultat est intégré aux informations utilisées par l'équipe soignante pour élaborer le plan de traitement. Ce résultat est analysé en fonction du sous-type de mélanome, du stade du cancer, de son extension, du statut BRAF et de l'état de santé général du patient. En cas de mélanome métastatique porteur d'une mutation KIT sensible , un inhibiteur de KIT tel que l'imatinib peut être envisagé. En l'absence de mutation, l'attention se porte sur l'immunothérapie et, le cas échéant, sur un traitement ciblé anti-BRAF.

La prise en charge du mélanome repose généralement sur une équipe multidisciplinaire pouvant inclure un oncologue médical, un chirurgien, un radiothérapeute, un dermatologue et un pathologiste. L'oncologue médical est généralement responsable des décisions concernant le traitement systémique, notamment le choix entre thérapie ciblée et immunothérapie. Si un inhibiteur de KIT est instauré, les patients sont surveillés afin de détecter d'éventuels effets secondaires et signes de réponse au traitement. Avec le temps, certains mélanomes initialement sensibles à un inhibiteur de KIT peuvent développer une résistance, ce qui signifie que le médicament devient moins efficace ; dans ce cas, l'équipe réévalue la situation et envisage d'autres options thérapeutiques. Les mélanomes porteurs de la mutation KIT appartenant souvent aux sous-types acraux ou muqueux, qui peuvent être diagnostiqués à un stade plus avancé, un suivi rapproché, comprenant imagerie et examen clinique, est essentiel.

Questions à poser à votre médecin

  • Mon mélanome a-t-il été testé pour une mutation du gène KIT, et quel en a été le résultat ?
  • De quel sous-type de mélanome suis-je atteint, et cela augmente-t-il la probabilité d'une mutation du gène KIT ?
  • Si une mutation du gène KIT a été identifiée, de quelle mutation s'agit-il précisément, et est-ce un type de mutation qui tend à répondre au traitement ?
  • Mon résultat était-il basé sur le séquençage génétique, la coloration des protéines, ou les deux ?
  • Mon résultat au test KIT signifie-t-il qu'un inhibiteur de KIT tel que l'imatinib est une option pour moi ?
  • Comment mon résultat KIT s'articule-t-il avec mon résultat BRAF et le stade de mon mélanome ?
  • Si je suis porteur d'une mutation du gène KIT, envisageriez-vous un inhibiteur de KIT, une immunothérapie, ou les deux, et dans quel ordre ?
  • Quels sont les effets secondaires possibles d'un traitement par inhibiteur de KIT ?
  • Si aucune mutation du gène KIT n'a été détectée, quelles options de traitement s'offrent à moi ?
  • Comment saurons-nous si le traitement fonctionne, et que se passera-t-il si le cancer devient résistant ?

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