Altérations du gène MET dans le cancer du poumon

par Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 mars

MET (également appelé c-MET ou HGFR – récepteur du facteur de croissance des hépatocytes) est une protéine présente à la surface des cellules qui reçoit des signaux d'une molécule appelée facteur de croissance des hépatocytes (HGF). Lorsque le HGF se lie à MET, il active des voies de signalisation qui favorisent la croissance, la survie et la migration cellulaires – des processus étroitement régulés dans les tissus normaux, mais qui peuvent devenir dangereusement incontrôlés dans le cancer. Dans le cancer du poumon non à petites cellules, MET Un gène peut être modifié de plusieurs manières distinctes, chacune ayant des implications différentes pour le traitement. La modification la plus importante sur le plan thérapeutique est une modification spécifique appelée saut de l'exon 14 du gène MET, présent dans environ 3 à 4 % des cancers du poumon non à petites cellules, ce qui rend les patients éligibles à un traitement ciblé par inhibiteur de MET. Amplification du gène MET — copies supplémentaires du MET Le gène MET présente également un intérêt clinique, à la fois comme facteur déterminant dans un petit sous-ensemble de cancers du poumon et comme l'un des mécanismes les plus fréquents par lesquels les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR développent une résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Il est essentiel de déterminer le type d'altération de MET présent, car les implications thérapeutiques varient considérablement selon la modification spécifique identifiée.

Ce que le test recherche

Le MET Dans le cancer du poumon, un gène peut être altéré par trois mécanismes distincts, et il est important de comprendre que ceux-ci ne sont pas interchangeables : ils ont des causes différentes, une signification clinique différente et des implications thérapeutiques différentes.

mutations par saut de l'exon 14 du gène MET

Il s'agit de l'altération du gène MET la plus importante sur le plan thérapeutique dans le cancer du poumon. L'exon 14 du gène MET MET Le gène code pour une région de la protéine qui contient un site régulateur — le domaine juxtamembranaire — responsable du marquage de la protéine MET pour sa dégradation après son activation. mutations Lorsque des modifications surviennent au niveau des sites d'épissage flanquant l'exon 14 (aux limites où le message génétique est modifié lors de sa maturation), l'exon 14 est omis lors de la production d'ARN messager. La protéine MET résultante est dépourvue du signal de dégradation juxtamembranaire ; au lieu d'être dégradée après activation, elle reste présente et active beaucoup plus longtemps que la normale, stimulant ainsi continuellement les signaux de croissance. L'omission de l'exon 14 de MET n'est pas une simple mutation ponctuelle ; elle peut résulter de multiples modifications de l'ADN sous-jacentes au niveau des sites d'épissage, ayant toutes le même effet.

L’exclusion de l’exon 14 du gène MET est retrouvée dans environ 3 à 4 % des adénocarcinomes pulmonaires et dans une proportion plus élevée (jusqu’à 20 à 30 %) d’un sous-type spécifique appelé carcinome sarcomatoïde pulmonaire, une des formes les plus rares et les plus agressives du cancer du poumon non à petites cellules. Elle tend à survenir chez les patients âgés et, contrairement aux mutations de l’EGFR et aux réarrangements de l’ALK, n’est pas particulièrement fréquente chez les non-fumeurs.

Amplification du gène MET

L'amplification du gène MET désigne une augmentation du nombre de copies du gène MET. MET L'amplification du gène MET dans les cellules cancéreuses — passant de deux copies normales à de nombreuses copies supplémentaires — entraîne une surproduction de la protéine MET et une augmentation de la signalisation MET. Cette amplification survient dans deux contextes cliniques distincts du cancer du poumon :

  • Amplification MET primaire (de novo). Présente dans la tumeur primitive avant tout traitement. Une amplification primaire de haut niveau du gène MET (nombreuses copies supplémentaires du gène) en l'absence d'autres mutations activatrices est considérée comme une altération exploitable pouvant prédire la réponse aux inhibiteurs de MET. Cependant, les données sont moins probantes que pour l'exclusion de l'exon 14 du gène MET. La signification d'une amplification de faible niveau reste incertaine.
  • Amplification MET acquise. L'un des mécanismes les plus fréquents de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR), dont l'osimertinib, est l'amplification du gène MET. Lors de la progression d'un cancer initialement contrôlé par un inhibiteur de l'EGFR, cette amplification est observée dans environ 15 à 25 % des cas, selon l'ITK-EGFR utilisé. Dans ce contexte, l'amplification du gène MET contourne l'inhibition de l'EGFR en activant la voie de signalisation en aval par une voie alternative.

Surexpression de la protéine MET

Certains cancers du poumon produisent des quantités anormalement élevées de protéine MET sans altération du gène MET — une observation détectée par immunohistochimie. La surexpression de MET est fréquente dans le cancer du poumon en général et, à l'heure actuelle, ne présente pas de pertinence clinique établie en tant que biomarqueur prédictif de la réponse aux thérapies ciblées anti-MET. Elle est mentionnée ici car elle peut apparaître dans les comptes rendus d'anatomopathologie, mais il ne faut pas la confondre avec l'exclusion de l'exon 14 de MET ou une amplification génique de haut niveau.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

  • Identifier le saut de l'exon 14 du gène MET et déterminer l'éligibilité à un traitement par inhibiteur de MET. Le capmatinib (Tabrecta) et le tépotinib (Tepmetko) sont tous deux approuvés pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une altération par saut de l'exon 14 du gène MET, y compris en première ligne. Ces médicaments permettent d'obtenir des taux de réponse cliniquement significatifs dans cette population, notamment chez les patients naïfs de traitement, et le dépistage est le seul moyen d'identifier les patients éligibles.
  • Détecter l'amplification acquise de MET au moment de la progression sous traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR. Chez les patients atteints d'un cancer du poumon porteur d'une mutation de l'EGFR et progressant sous traitement par un inhibiteur de l'EGFR, l'identification d'une amplification de MET comme mécanisme de résistance ouvre la voie à l'association d'un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR et d'un inhibiteur de MET afin de surmonter cette résistance. Ce domaine fait l'objet de recherches cliniques actives, et plusieurs essais ont démontré un bénéfice significatif de telles associations.
  • Caractériser le paysage moléculaire complet de la tumeur. Le profilage moléculaire complet identifie simultanément toutes les altérations exploitables — notamment MET, EGFR, ALK, KRAS et autres — garantissant qu'aucune cible thérapeutique ne soit manquée et que le tableau biologique complet soit disponible pour la planification du traitement.
  • Pour fournir un contexte pronostique. Les cancers du poumon présentant une mutation par saut de l'exon 14 du gène MET ont historiquement eu un pronostic moins favorable que certains autres sous-types porteurs de mutations activatrices, notamment parce qu'ils surviennent généralement chez des patients plus âgés et que des thérapies ciblées efficaces n'étaient pas disponibles jusqu'à récemment. Grâce aux inhibiteurs de MET approuvés, les résultats s'améliorent.

Qui devrait être testé

Les recommandations actuelles préconisent le test MET — en particulier pour le saut de l'exon 14 du gène MET — pour :

  • Tous les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique subir un profilage moléculaire complet au moment du diagnostic.
  • Patients atteints de carcinome sarcomatoïde pulmonaire, en particulier, on observe une prévalence nettement plus élevée de saut de l'exon 14 du gène MET dans ce sous-type.
  • Patients atteints d'un cancer du poumon porteur d'une mutation de l'EGFR et progressant sous traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR, où les tests d'amplification MET constituent une partie essentielle de l'analyse du mécanisme de résistance.

Le test d'amplification du gène MET au moment du diagnostic — en tant que facteur primaire — est également de plus en plus souvent réalisé dans le cadre de panels NGS complets, bien que les implications thérapeutiques de l'amplification primaire du gène MET sans saut de l'exon 14 soient moins bien définies et doivent être interprétées dans le contexte clinique.

Comment se déroule le test

Étant donné que le saut de l'exon 14 de MET est causé par des mutations du site d'épissage qui affectent le traitement de l'ARN, l'approche de test la plus sensible dépend de la plateforme utilisée.

Séquençage de nouvelle génération (NGS)

Base de connaissances complète séquençage de nouvelle génération (NGS) L'approche de test privilégiée est le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ARN. Ce séquençage est particulièrement adapté à la détection de l'exclusion de l'exon 14 du gène MET, car il séquence directement l'ARN messager et peut confirmer l'absence de l'exon 14 dans le transcrit, preuve définitive de l'altération. Le NGS basé sur l'ADN peut également détecter les mutations de sites d'épissage sous-jacentes responsables de l'exclusion de l'exon 14. Cependant, il peut ne pas détecter certains cas où la variante causale se situe en dehors des régions séquencées ou n'est pas correctement prise en compte par la conception du panel. Les laboratoires utilisant uniquement le NGS basé sur l'ADN peuvent présenter une sensibilité moindre pour l'exclusion de l'exon 14 du gène MET que ceux utilisant des approches basées sur l'ARN ou des approches combinées.

L'amplification du gène MET est évaluée sur des panels NGS basés sur l'ADN en mesurant le nombre de copies du gène. MET Le gène est exprimé par rapport à un gène de référence. Le degré d'amplification (faible, intermédiaire ou élevé) est généralement indiqué en même temps que le résultat du saut de l'exon 14.

Hybridation in situ en fluorescence (FISH)

POISSON est la méthode standard pour évaluer le nombre de copies et l'amplification du gène MET. Elle permet de visualiser directement le nombre de MET Il compte le nombre de copies de gènes par cellule et calcule le rapport des signaux MET aux signaux du centromère du chromosome 7 (puisque MET Ce gène est situé sur le chromosome 7. Une amplification importante (rapport MET/CEP7 ≥ 2 ou nombre moyen de copies de MET ≥ 6 par cellule) est généralement considérée comme potentiellement significative sur le plan clinique. La technique FISH ne permet pas de détecter l'exclusion de l'exon 14 ; elle évalue uniquement le nombre de copies du gène.

Biopsie liquide

Les tests d'ADN tumoral circulant acellulaire peuvent détecter les mutations par saut de l'exon 14 du gène MET et, dans une moindre mesure, l'amplification du gène MET. Biopsie liquide Cette technique est particulièrement utile pour le suivi des patients sous traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR et la détection d'une amplification de MET émergente au moment de la progression de la maladie, lorsque la réalisation d'une nouvelle biopsie tissulaire n'est pas toujours possible. La sensibilité de la biopsie liquide pour la détection d'un saut d'exon 14 est modérée, et un résultat négatif n'exclut pas cette altération ; un examen tissulaire doit être réalisé en cas de biopsie liquide négative. Il est cliniquement important d'exclure cette altération.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats MET figurant dans un rapport NGS complet peuvent inclure plusieurs composantes, qui sont rapportées séparément :

  • MET exon 14 sautant : Signalé comme détecté ou non détecté, avec indication de la variante de site d'épissage sous-jacente spécifique identifiée (par exemple, « Mutation du site d'épissage MET c.3028+1G>T entraînant le saut de l'exon 14 ») ou, sur les panels basés sur l'ARN, la confirmation que l'exon 14 est absent du transcrit.
  • Numéro de copie/amplification MET : Rapporté sous forme de nombre de copies estimé ou de taux d'amplification, souvent catégorisé comme amplification de faible niveau (2 à 4 copies au-dessus de la valeur de base), intermédiaire ou de haut niveau.
  • Surexpression de la protéine MET (IHC) : Si une analyse immunohistochimique a été réalisée, l'intensité et l'étendue de la coloration seront notées — mais comme décrit ci-dessus, ce résultat à lui seul ne détermine pas actuellement l'éligibilité au traitement.

Le fréquence allélique variante (VAF) Toute mutation détectée sera également signalée, donnant une idée de la proportion de cellules tumorales porteuses de l'altération.

Signification de chaque résultat

  • Saut de l'exon 14 du gène MET détecté. Il s'agit du résultat MET le plus exploitable. Le cancer présente une altération du site d'épissage qui supprime l'exon régulateur 14 de la protéine MET, la rendant ainsi constitutivement active. Le capmatinib (Tabrecta) et le tépotinib (Tepmetko) sont tous deux approuvés pour cette altération dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé. Ils peuvent être utilisés en première ligne, ce qui représente une avancée significative, car de nombreuses autres thérapies ciblées nécessitent un traitement préalable avant d'être approuvées. Les taux de réponse chez les patients naïfs de traitement ont été d'environ 65 à 70 % dans les essais cliniques, et des réponses durables d'un an ou plus sont observées chez une proportion significative de patients. Votre oncologue discutera avec vous du médicament le plus adapté à votre situation et des effets secondaires à prévoir.
  • Amplification primaire de MET de haut niveau (pas de saut de l'exon 14). L’amplification de haut niveau du gène MET sans mutation concomitante par saut de l’exon 14 est considérée comme une cible potentielle, bien que les données probantes soient moins complètes que pour le saut de l’exon 14. Certaines données d’essais cliniques soutiennent l’utilisation d’inhibiteurs de MET dans ce contexte, et plusieurs essais en cours étudient spécifiquement le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec amplification de haut niveau de MET. Votre oncologue pourra vous proposer un traitement par inhibiteur de MET ou la participation à un essai clinique, en fonction de la présence d’autres anomalies exploitables et des traitements antérieurs reçus.
  • Amplification MET de faible niveau. Une augmentation de faible intensité du nombre de copies du gène MET est fréquente dans le cancer du poumon et n'est généralement pas considérée comme cliniquement exploitable en soi. Elle ne permet pas, à l'heure actuelle, de prédire la réponse au traitement par inhibiteur de MET. Une amplification de faible intensité peut être découverte fortuitement lors d'analyses NGS complètes et ne doit pas être confondue avec une amplification de forte intensité, ayant une valeur thérapeutique.
  • Amplification acquise du gène MET lors de la progression sous inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR. Si vous souffrez d'un cancer du poumon porteur d'une mutation de l'EGFR et que votre cancer progresse malgré un traitement par inhibiteur de l'EGFR, la détection d'une amplification du gène MET lors de tests répétés révèle un mécanisme de résistance de contournement. Cette découverte conforte la stratégie consistant à associer un inhibiteur de MET à la poursuite du traitement par inhibiteur de l'EGFR afin de rétablir le contrôle de la maladie. Plusieurs essais cliniques ont démontré des taux de réponse significatifs avec les associations d'inhibiteurs de l'EGFR et de MET, notamment l'amivantamab (qui cible à la fois l'EGFR et le MET) associé au lazertinib dans l'essai MARIPOSA. Ce domaine de la pratique clinique est en constante évolution. Votre oncologue discutera avec vous de l'opportunité d'une approche combinée ou d'un essai clinique.
  • Aucune altération du MET détectée. Aucune anomalie d'épissage alternatif de l'exon 14 du gène MET ni d'amplification significative n'a été identifiée. Par conséquent, un traitement ciblant MET n'est pas indiqué. Le profil moléculaire complet orientera les décisions thérapeutiques.

Altérations du gène MET et autres biomarqueurs du cancer du poumon

Les mutations par saut de l'exon 14 du gène MET surviennent généralement indépendamment d'autres altérations majeures impliquées dans la progression tumorale ; elles sont rarement observées en association avec des mutations d'EGFR, des réarrangements d'ALK ou des mutations de KRAS chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement. Cette exclusion mutuelle conforte l'hypothèse selon laquelle le saut de l'exon 14 du gène MET constitue un facteur primaire de la croissance tumorale, et non une altération secondaire.

L’amplification acquise du gène MET, en revanche, survient spécifiquement dans le contexte d’un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKI) et coexiste avec la mutation initiale de l’EGFR ; il s’agit d’une modification secondaire qui apparaît sous la pression sélective du traitement. La distinction entre altération primaire et acquise du gène MET n’est donc pas seulement biologique, mais influence directement la stratégie thérapeutique.

L'expression de PD-L1 est également testée chez tous les patients atteints de CBNPC et fait l'objet d'un rapport distinct. Dans les cancers du poumon présentant un saut de l'exon 14 du gène MET, le traitement ciblé par inhibiteur de MET est généralement privilégié par rapport à l'immunothérapie en première intention. Cependant, l'interaction entre le statut MET et la réponse à l'immunothérapie fait l'objet de recherches approfondies.

Altérations du gène MET : germinales vs somatiques

Les altérations du gène MET observées dans le cancer du poumon — notamment le saut et l'amplification de l'exon 14 — sont somatiques ; elles surviennent au sein des cellules cancéreuses au cours de la vie du patient et ne sont pas héréditaires. Les mutations germinales du gène MET sont associées à une maladie héréditaire rare appelée carcinome papillaire héréditaire à cellules rénales, mais cette affection est totalement distincte des altérations somatiques du gène MET observées dans le cancer du poumon. Les patients présentant une altération somatique du gène MET dans leur tumeur pulmonaire n'ont pas à craindre de la transmettre à leurs enfants, et les membres de leur famille ne sont pas soumis à un dépistage du gène MET dans ce cas.

Prochaines étapes

  • Si un saut de l'exon 14 du gène MET est détecté : Votre oncologue discutera avec vous du traitement par inhibiteur de MET (capmatinib ou tépotinib) en première intention pour les cancers avancés. Ces deux médicaments se prennent par voie orale, sous forme de comprimés quotidiens. Votre oncologue vous expliquera les effets secondaires attendus, les modalités de surveillance et les signes à surveiller. Une imagerie cérébrale pourra être recommandée, car des métastases cérébrales surviennent chez une proportion significative de patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation par saut de l'exon 14 du gène MET.
  • Si une amplification primaire de MET de haut niveau est détectée : Votre oncologue évaluera si un traitement par inhibiteur de MET ou la participation à un essai clinique est approprié en fonction de votre profil moléculaire complet et de vos antécédents de traitement.
  • Si une amplification acquise de MET est identifiée lors de la progression sous traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR, Une stratégie combinant les deux inhibiteurs d'EGFR et de MET sera abordée. Il conviendra d'explorer les possibilités d'essais cliniques, car il s'agit d'un domaine de recherche actif, avec de nombreuses études en cours de recrutement.
  • Si aucune altération du gène MET n'est détectée, Les résultats de l'analyse moléculaire complète orienteront le traitement. Si aucune altération ciblable n'est identifiée, le traitement sera basé sur l'expression de PD-L1 et pourra inclure une immunothérapie, une chimiothérapie ou une combinaison des deux.

Questions à poser à votre médecin

  • Ma tumeur a-t-elle été testée pour le saut de l'exon 14 du gène MET, et quelle méthode a été utilisée ?
  • Ma tumeur présente-t-elle une amplification du gène MET, et si oui, est-elle de haut ou de bas niveau ?
  • Si je présente un saut de l'exon 14 du gène MET, quel médicament — capmatinib ou tepotinib — m'est recommandé, et pourquoi ?
  • Ai-je des métastases cérébrales, et comment cela influence-t-il mon plan de traitement ?
  • Si mon cancer a progressé sous traitement par un inhibiteur de l'EGFR, l'amplification de MET a-t-elle été testée comme mécanisme de résistance possible ?
  • Existe-t-il des essais cliniques étudiant des traitements ciblant MET auxquels je pourrais être éligible ?
  • Quels autres biomarqueurs ont été testés, et d'autres altérations exploitables ont-elles été découvertes ?
  • Si mon cancer progresse sous traitement par un inhibiteur de MET, des tests supplémentaires seront-ils effectués pour identifier le mécanisme de résistance ?

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