Mutations du gène RAS dans le cancer de la thyroïde

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
le 3 avril 2026

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Si votre rapport d'anatomopathologie ou vos résultats de tests moléculaires mentionnent une mutation RAS (le plus souvent NRAS , HRAS ou KRAS ), cela correspond à une altération de l'un de ces trois gènes étroitement liés qui contribuent à réguler la croissance et la division des cellules thyroïdiennes. Les mutations RAS figurent parmi les anomalies moléculaires les plus fréquentes dans le cancer de la thyroïde et dans les nodules thyroïdiens qui s'avèrent bénins. Contrairement à certains autres biomarqueurs thyroïdiens, une mutation RAS ne vous désigne pas comme candidat à un traitement ciblé spécifique. Elle fournit plutôt des informations permettant de confirmer un diagnostic, d'estimer le comportement probable d'une tumeur et, combinée à d'autres anomalies moléculaires, d'identifier le petit sous-groupe de patients dont le cancer présente le risque le plus élevé d'évolution agressive. Cet article explique la signification d'un résultat RAS dans le contexte de votre diagnostic thyroïdien.

Ce que le test recherche

La famille RAS comprend trois gènes — NRAS , HRAS et KRAS — chacun codant pour une protéine étroitement apparentée. Les protéines RAS agissent comme des interrupteurs moléculaires à l'intérieur des cellules, transmettant les signaux de croissance de la surface cellulaire vers l'intérieur de la cellule. À l'état normal, les protéines RAS s'activent brièvement à la réception d'un signal de croissance, puis se désactivent. Lorsqu'un gène RAS mute , la protéine résultante reste constamment active, stimulant continuellement la croissance et la division cellulaires, même en l'absence de signal.

Dans le cancer de la thyroïde, les mutations du gène NRAS sont les plus fréquentes, suivies de celles du gène HRAS . Les mutations du gène KRAS sont relativement rares dans les tumeurs thyroïdiennes. Les positions les plus fréquemment touchées dans le cancer de la thyroïde sont le codon 61 des gènes NRAS et HRAS , et le codon 12/13 du gène KRAS , bien que la mutation spécifique n'ait actuellement aucune incidence sur la prise en charge clinique.

Les mutations RAS activent la même voie de signalisation MAPK que les mutations BRAF V600E. Cependant, elles le font de manière moins puissante et moins spécifique, et les tumeurs qu'elles engendrent présentent généralement des caractéristiques différentes : un mode de croissance plus folliculaire, une moindre probabilité de métastase ganglionnaire et une plus grande propension à se disséminer par voie sanguine vers des sites distants tels que les poumons et les os.

Une caractéristique importante des mutations RAS dans les maladies thyroïdiennes est leur non-spécificité par rapport au cancer. On les retrouve non seulement dans les tumeurs malignes, mais aussi dans les adénomes folliculaires bénins , dans les néoplasies folliculaires non invasives de la thyroïde avec caractéristiques nucléaires papillaires (NIFTP) – une lésion borderline non considérée comme cancéreuse – et parfois dans d'autres nodules bénins. Ainsi, la mise en évidence d'une mutation RAS dans une biopsie de nodule thyroïdien ne confirme pas, à elle seule, la malignité. Cependant, elle augmente significativement la probabilité que le nodule soit néoplasique et puisse nécessiter une exérèse chirurgicale.

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Le test RAS dans le cancer de la thyroïde et les nodules thyroïdiens remplit trois objectifs connexes : soutenir la prise de décision chirurgicale dans les biopsies de nodules thyroïdiens indéterminées, contribuer à la classification moléculaire des cancers de la thyroïde diagnostiqués et, en combinaison avec le test de mutation du promoteur TERT, identifier les tumeurs présentant un risque significativement élevé de comportement agressif.

Biopsies de nodules thyroïdiens indéterminés

Lorsqu'une biopsie par aspiration à l'aiguille fine d'un nodule thyroïdien donne un résultat indéterminé — c'est-à-dire que les cellules semblent suspectes mais ne peuvent pas être classées avec certitude comme bénignes ou malignes — des panels de tests moléculaires comprenant l'analyse des mutations RAS sont utilisés pour estimer la probabilité de cancer et orienter la décision quant à la nécessité d'une intervention chirurgicale.

Dans ce contexte, un résultat positif pour une mutation RAS est significatif, mais doit être interprété avec prudence. Les mutations RAS pouvant être présentes dans les tumeurs folliculaires bénignes et malignes, un résultat positif ne confirme pas le cancer ; il augmente la probabilité d’une lésion néoplasique (nécessitant une exérèse chirurgicale et un examen approfondi) et influence le type d’intervention chirurgicale recommandée. Les panels de tests moléculaires utilisés dans ce contexte, tels que ThyroSeq et Afirma, combinent les résultats des mutations RAS avec d’autres marqueurs moléculaires afin de générer une estimation globale du risque, plus informative que chaque altération prise isolément.

Classification moléculaire des cancers de la thyroïde diagnostiqués

Chez les patients ayant reçu un diagnostic confirmé de cancer de la thyroïde après une intervention chirurgicale, les résultats de l'analyse des mutations RAS contribuent à la détermination du sous-type moléculaire du cancer. Les mutations RAS sont caractéristiques des tumeurs à structure folliculaire – notamment le carcinome folliculaire de la thyroïde , la variante folliculaire du carcinome papillaire de la thyroïde et le carcinome thyroïdien peu différencié – et non du carcinome papillaire de la thyroïde classique, où la mutation BRAF V600E est l'altération dominante. Le profil moléculaire d'un cancer de la thyroïde, incluant son statut RAS, permet de confirmer le type tumoral et d'anticiper son évolution clinique.

Stratification du risque pronostique en association avec TERT

L'intérêt clinique le plus important du test de mutation RAS dans le cancer de la thyroïde confirmé réside dans son association avec le test de mutation du promoteur TERT. Les mutations du promoteur TERT sont des altérations d'un gène qui contrôle la conservation des chromosomes lors des divisions cellulaires successives. La présence simultanée d'une mutation RAS et d'une mutation du promoteur TERT dans une même tumeur est fortement corrélée à un comportement agressif, notamment à un risque significativement plus élevé de récidive, de métastases à distance et de décès lié au cancer, comparativement aux tumeurs présentant une seule de ces mutations ou aucune.

Ce profil de co-mutation est particulièrement important dans les carcinomes thyroïdiens bien différenciés et peu différenciés, car il permet d'identifier un sous-groupe à haut risque au sein d'une population qui pourrait autrement paraître hétérogène. L'identification de cette combinaison peut influencer l'intensité du traitement adjuvant, la fréquence du suivi et les décisions relatives au traitement systémique dans les formes avancées de la maladie.

Qui devrait être testé

Le test de mutation RAS est approprié dans les contextes cliniques suivants :

  • Patients présentant des biopsies de nodules thyroïdiens indéterminées. Lorsque les résultats d'une cytoponction à l'aiguille fine sont indéterminés — correspondant à la catégorie III (atypie de signification indéterminée) ou IV (néoplasie folliculaire/suspicion de néoplasie folliculaire) de Bethesda —, des analyses moléculaires, notamment l'analyse RAS, peuvent aider à estimer le risque de cancer et à orienter la planification chirurgicale. Dans de nombreux centres thyroïdiens, ces analyses sont désormais proposées systématiquement pour les nodules appartenant à ces catégories.
  • Patients atteints de cancers de la thyroïde à structure folliculaire confirmés. Le test RAS fait partie du profilage moléculaire complet réalisé pour le carcinome folliculaire de la thyroïde, la variante folliculaire du carcinome papillaire de la thyroïde, le carcinome thyroïdien peu différencié et le carcinome oncocitaire (à cellules de Hürthle). Combiné à la recherche de mutations du promoteur TERT, ce test contribue significativement à la stratification du risque pronostique.
  • Patients atteints d'un cancer de la thyroïde avancé ou réfractaire à l'iode radioactif. Chez les patients dont le cancer s'est propagé ou a cessé de répondre à l'iode radioactif, un profilage moléculaire complet — incluant RAS et TERT — aide à caractériser la biologie de la tumeur et à identifier des altérations exploitables qui peuvent soutenir une thérapie ciblée ou l'admissibilité à des essais cliniques.

Les mutations RAS ne sont généralement pas recherchées isolément. Dans la plupart des centres, elles sont identifiées dans le cadre d'un panel de séquençage de nouvelle génération plus large qui évalue également simultanément les gènes BRAF, RET, NTRK, TERT et d'autres gènes pertinents.

Comment se déroule le test

Le test de mutation RAS dans le cancer de la thyroïde est réalisé à partir de tissu tumoral — soit à partir du spécimen chirurgical après l'ablation de la thyroïde ou du nodule, soit à partir d'un échantillon de biopsie obtenu avant l'intervention chirurgicale.

La méthode principale est le séquençage de nouvelle génération (SNG), qui analyse simultanément le code génétique de la tumeur sur de nombreux gènes. Le SNG permet de détecter, en un seul test, les mutations RAS ainsi que les fusions BRAF, RET et NTRK, les mutations du promoteur TERT et d'autres altérations cliniquement pertinentes. Cette approche globale est essentielle car la signification clinique d'une mutation RAS dépend souvent des autres altérations présentes ou absentes dans la même tumeur.

Pour l'évaluation préopératoire des nodules thyroïdiens, des tests moléculaires disponibles dans le commerce, tels que ThyroSeq et Afirma Genomic Sequencing Classifier, sont réalisés sur un prélèvement obtenu par cytoponction à l'aiguille fine. Ces tests sont spécifiquement conçus pour les nodules indéterminés et associent les résultats de la recherche de mutations RAS à d'autres marqueurs afin d'établir une estimation globale du risque.

Les mutations RAS sont des altérations somatiques : elles surviennent dans les cellules tumorales au cours de la vie et ne sont pas héréditaires. Un test génétique constitutionnel sanguin n’est pas indiqué lorsqu’une mutation RAS est identifiée dans une tumeur thyroïdienne. La présence d’une mutation RAS dans un cancer de la thyroïde n’a pas de conséquences pour les membres de la famille.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats des mutations RAS sont généralement rapportés de l'une des manières suivantes :

  • Mutation RAS détectée (ou Mutation NRAS/HRAS/KRAS détectéeLe rapport précisera lequel des trois gènes RAS est porteur de la mutation et la nature exacte de cette mutation — par exemple : « Mutation NRAS p.Q61R détectée » ou « Mutation HRAS p.Q61K détectée ». La fréquence de l’allèle variant pourra également être indiquée, reflétant la proportion de cellules tumorales porteuses de la mutation.
  • Aucune mutation RAS détectée. Aucune mutation n'a été trouvée dans le NRAS, SIRH, KRAS Les gènes situés dans les régions analysées seront présentés ci-dessous. En cas de résultat négatif au sein du panel global, les résultats concernant les autres gènes testés seront fournis.

Lorsqu'un test est effectué dans le cadre d'un panel moléculaire pour un nodule thyroïdien indéterminé, le résultat peut être présenté avec une classification globale du risque ou une estimation de probabilité générée par le panel, plutôt que comme un résultat RAS autonome.

Lorsque le séquençage de nouvelle génération (NGS) est utilisé sur un cancer confirmé, le résultat RAS apparaîtra aux côtés des résultats d'autres gènes, notamment le statut de mutation du promoteur TERT, qui est la co-découverte la plus importante à rechercher en même temps qu'une mutation RAS.

Que signifie ce résultat ?

Mutation RAS détectée dans une biopsie de nodule thyroïdien indéterminé

La présence d'une mutation RAS identifiée lors d'une biopsie de nodule thyroïdien indéterminé indique que le nodule présente une altération moléculaire associée aux néoplasmes thyroïdiens à structure folliculaire, bénins et malins. Ce résultat ne permet pas, à lui seul, de confirmer un cancer.

En pratique, une mutation RAS dans ce contexte augmente la probabilité estimée que le nodule soit une véritable néoplasie – nécessitant une exérèse et un examen approfondi – mais cette probabilité varie considérablement selon la mutation spécifique et les résultats de l'ensemble des analyses. Dans la plupart des cas, un nodule indéterminé RAS-positif conduit à une exérèse chirurgicale (généralement une lobectomie) afin d'obtenir un tableau histologique complet. Le diagnostic final – adénome folliculaire, NIFTP, carcinome folliculaire ou carcinome papillaire de type folliculaire – ne peut être établi qu'après examen microscopique de la capsule nodulaire et des tissus environnants.

Certains patients trouvent déconcertant de recevoir un résultat moléculaire qui n'apporte pas de réponse définitive. Il est important de comprendre que cette incertitude est inhérente à la biologie des tumeurs thyroïdiennes à structure folliculaire : les cellules se ressemblent dans leurs formes bénignes et malignes, et aucun marqueur moléculaire ne peut donc établir une distinction complète tant que la tumeur entière n'est pas disponible pour analyse. Dans ce contexte, l'intérêt du résultat RAS est d'affiner la décision chirurgicale, et non de poser un diagnostic de cancer.

Mutation RAS détectée dans un cancer de la thyroïde confirmé

Chez un patient présentant un cancer de la thyroïde confirmé, la recherche d'une mutation du gène RAS renseigne sur le sous-type moléculaire du cancer. Elle contribue à l'évaluation du pronostic, notamment lorsqu'elle est associée aux résultats de l'analyse des mutations du promoteur du gène TERT.

La présence d'une mutation RAS dans un cancer thyroïdien bien différencié (carcinome folliculaire ou carcinome papillaire de type folliculaire) est associée à un comportement clinique légèrement différent de celui des cancers porteurs de la mutation BRAF V600E. Les cancers thyroïdiens bien différenciés porteurs d'une mutation RAS ont tendance à moins métastaser aux ganglions lymphatiques et plus fréquemment par voie sanguine vers des sites distants, notamment les poumons et les os, ce qui influence le type d'imagerie de surveillance utilisé lors du suivi. Ils ont également tendance à conserver une meilleure capacité d'absorption de l'iode radioactif que les tumeurs mutées BRAF, ce qui est cliniquement important car l'iode radioactif constitue un traitement de première intention des métastases à distance.

Une mutation RAS isolée, dans un cancer bien différencié qui a été entièrement réséqué, ne modifie généralement pas l'approche thérapeutique par rapport à un cancer RAS-négatif du même type et du même stade.

Mutation RAS associée à une mutation du promoteur TERT

La présence simultanée d'une mutation RAS et d'une mutation du promoteur TERT dans une même tumeur modifie considérablement le tableau clinique. Cette association constitue un marqueur puissant d'agressivité dans le cancer de la thyroïde, bien plus marqué que chaque mutation prise isolément.

Des études menées chez des patients atteints de carcinomes thyroïdiens différenciés et peu différenciés ont systématiquement démontré que la combinaison RAS-+TERT est associée à des taux plus élevés de métastases à distance, à une moins bonne réponse au traitement et à une survie globale réduite par rapport aux tumeurs présentant une seule de ces altérations. La mutation du promoteur TERT semble amplifier l'effet promoteur de croissance de RAS, et leur action conjointe oriente la biologie tumorale vers une forme plus agressive de la maladie.

Lorsque les deux mutations sont détectées, cette information influence l'intensité du suivi et le seuil d'initiation d'un traitement systémique en cas de maladie avancée. Elle peut également avoir une incidence sur l'éligibilité aux essais cliniques évaluant des traitements spécifiques à ce sous-groupe moléculaire. Votre oncologue ou endocrinologue discutera avec vous de la signification de ce résultat combiné pour votre situation et le stade de votre maladie.

Aucune mutation RAS détectée

Un résultat RAS négatif pour un nodule thyroïdien indéterminé réduit, sans toutefois l'éliminer, la probabilité d'une néoplasie à structure folliculaire. Dans ce contexte, c'est le résultat global du panel moléculaire, et non le seul résultat RAS, qui oriente la planification chirurgicale.

Dans un cancer de la thyroïde confirmé, un résultat RAS négatif indique que les mutations RAS ne sont pas la cause moléculaire de la maladie. D'autres altérations — BRAF, fusions RET, fusions NTRK ou autres — peuvent être identifiées sur le même panel, et leurs implications sont discutées séparément. L'absence de mutation RAS n'apporte aucun avantage pronostique particulier en soi.

Mutations RAS et thérapie ciblée

Contrairement aux mutations BRAF V600E, pour lesquelles des inhibiteurs ciblés (dabrafenib et tramétinib) sont approuvés dans le cancer de la thyroïde, il n'existe actuellement aucun traitement ciblant RAS spécifiquement approuvé pour ce type de cancer. Les protéines RAS ont toujours été difficiles à cibler directement par des médicaments. Cependant, ce domaine de recherche est très actif, notamment pour KRAS, dont les inhibiteurs ont récemment été approuvés dans d'autres types de cancers, comme les cancers du poumon et colorectal.

Les patients atteints d'un cancer de la thyroïde avancé ou réfractaire à l'iode radioactif, porteurs d'une mutation RAS et nécessitant un traitement systémique, sont généralement traités par des inhibiteurs multikinases tels que le lenvatinib ou le sorafenib. Ces médicaments agissent en bloquant simultanément plusieurs protéines favorisant la croissance, notamment des cibles en aval de RAS, plutôt qu'en bloquant directement RAS. Votre oncologue discutera avec vous des options de traitement systémique les mieux adaptées à votre situation.

Des essais cliniques évaluant des approches ciblant RAS dans le cancer de la thyroïde sont en cours. Si votre cancer a progressé malgré les traitements standards, il est judicieux de vous renseigner sur votre éligibilité à un essai clinique.

Prochaines étapes

Si une mutation du gène RAS a été identifiée lors d'une biopsie de nodule thyroïdien indéterminé , votre médecin recommandera probablement l'ablation chirurgicale du nodule — généralement une lobectomie thyroïdienne — afin d'obtenir un tableau histologique complet. Le diagnostic final et les décisions thérapeutiques ultérieures dépendront des résultats de l'analyse histologique post-opératoire.

Si une mutation RAS est identifiée dans un cancer de la thyroïde confirmé , votre endocrinologue ou oncologue en tiendra compte, ainsi que du profil moléculaire complet – notamment du statut mutationnel du promoteur TERT –, du type et du stade de votre tumeur, et d'autres caractéristiques, pour planifier le traitement et le suivi. Chez la plupart des patients atteints d'un cancer de la thyroïde bien différencié, localisé et complètement réséqué, porteur d'une mutation RAS, la prise en charge standard repose sur l'iode radioactif (le cas échéant) et la surveillance par dosage de la thyroglobuline. La présence simultanée de mutations RAS et TERT peut justifier une prise en charge plus intensive.

Si un profilage moléculaire complet n'a pas encore été effectué sur votre cancer de la thyroïde — en particulier si vous souffrez d'un carcinome thyroïdien peu différencié ou d'un cancer thyroïdien différencié qui s'est propagé ou a cessé de répondre à l'iode radioactif — il est judicieux de demander à votre oncologue ou endocrinologue si des tests sont disponibles et appropriés.

Questions à poser à votre médecin

  • Quel gène RAS s'est révélé muté — NRAS, HRAS ou KRAS — et cette mutation spécifique a-t-elle une incidence sur la prise en charge ?
  • Des tests de mutation du promoteur TERT ont-ils également été effectués, et si oui, quels en ont été les résultats ?
  • Si une mutation RAS et une mutation du promoteur TERT sont toutes deux présentes, comment cette combinaison modifie-t-elle mon plan de traitement ou l'intensité du suivi ?
  • Si le résultat RAS provient d'une biopsie de nodule indéterminée, quel est le risque global estimé de cancer et une intervention chirurgicale est-elle recommandée ?
  • D'autres altérations moléculaires ont-elles été identifiées sur le même panel — telles que BRAF, RET ou NTRK — qui auraient des implications supplémentaires pour le traitement ?
  • Mon résultat RAS a-t-il une incidence sur la façon dont mon cancer sera surveillé après le traitement — par exemple, sur le type d'imagerie utilisé pour le suivi ?
  • Existe-t-il des essais cliniques dont je devrais avoir connaissance et qui concernent le cancer de la thyroïde porteur d'une mutation RAS ?

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